Глава 15. Подобные биологические лекарственные препараты

Глава 15. Подобные биологические лекарственные препараты

 

1. Введение

 

1.1. Регуляторная основа

 
В случае разработки нового биологического лекарственного препарата и заявления его на регистрацию в качестве “подобного” оригинальному (референтному) лекарственному препарату, применяются настоящие Правила и правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемые Комиссией. В целях получения данных, обосновывающих подобие по качеству, безопасности и эффективности нового биологического препарата и выбранного оригинального (референтного) лекарственного препарата, необходимо провести исследования сопоставимости.
 

1.2. Область применения

 
Целью настоящей главы является описание концепции “аналогичных” (“подобных”) биологических лекарственных препаратов (далее – “биоаналогичные (биоподобные) препараты”) и описание основных принципов, которые необходимо применять в целях разработки, исследований и регистрации.
В целях получения более подробных сведений разработчикам биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, рекомендуется обращаться в уполномоченные органы государств-членов для получения консультации по вопросам разработки.
 

2. Общие положения

 
Настоящую главу следует рассматривать в совокупности с другими главами настоящих Правил.
 

3. Основные принципы

 

3.1. Применение подхода (концепции) биоаналогичности (биоподобия) или исследование сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) (biosimilarity exercise)

 
Биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат – биологический лекарственный препарат, содержащий версию активной фармацевтической субстанции зарегистрированного оригинального (референтного) лекарственного препарата. С помощью всесторонних исследований сопоставимости необходимо подтвердить отсутствие клинически значимых отличий от оригинального (референтного) лекарственного препарата по показателям качества, биологической активности, безопасности и эффективности.
Подход (концепция) биоаналогичности (биоподобия) применим к любому биологическому лекарственному препарату. Однако на практике успех разработки биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата будет зависеть от возможности произвести лекарственный препарат подобный оригинальному (референтному) лекарственному препарату и достоверно подтвердить подобие (сходство) свойств рассматриваемых лекарственных препаратов. Это предполагает всестороннее установление и сравнение физико-химических и биологических характеристик и требует знания по интерпретации любых различий между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) лекарственными препаратами.
Стандартный подход, применяемый к воспроизведенным лекарственным препаратам (подтверждение биоэквивалентности оригинальному (референтному) лекарственному препарату с помощью исследований биодоступности), применимый к большинству лекарственных препаратов, полученных путем химического синтеза, не достаточен для подтверждения подобия (сходства) биологических, в том числе биотехнологических, препаратов вследствие их сложности. В связи с этим необходимо следовать подходу биоаналогичности (биоподобия), основанному на всесторонних исследованиях сопоставимости.
Научные принципы исследований сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) основываются на принципах, применяемых к оценке влияния изменений производственного процесса биологического лекарственного препарата (в соответствии с главой 9.1) на его качество, безопасность, эффективность.
Применимость подхода биоаналогичности к конкретному биологическому лекарственному препарату зависит от доступности современных аналитических методов, использованных производственных процессов, а также наличия клинических моделей для оценки сопоставимости.
Подход биоаналогичности в первую очередь применим в отношении высоко очищенных препаратов, свойства которых могут быть полнее охарактеризованы (например, многие биотехнологические лекарственные препараты). Подход биоаналогичности сложнее применить к другим видам биологических препаратов, свойства которых в силу их происхождения сложнее охарактеризовать, к примеру, биологические субстанции, получаемые с помощью экстракции из биологических источников, и (или) в отношении которых накоплен ограниченный клинический и регуляторный опыт.
Активная фармацевтическая субстанция биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата должна быть подобна в молекулярном и биологическом отношении активной фармацевтической субстанции оригинального (референтного) лекарственного препарата. Например, одним из видов молекулярного подобия является требование к совпадению аминокислотных последовательностей белков фармацевтических субстанций. При производстве биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата как правило используется тот же тип клеточной линии. Если при производстве биоаналогичного (биоподобного) препарата используется иной тип клеточной линии, это должно быть обосновано.
Режим дозирования и путь введения биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов должны быть одинаковыми.
Несовпадение с дозировкой, лекарственной формой, составом, вспомогательными веществами или формой выпуска оригинального (референтного) лекарственного препарата требует обоснования. Такое обоснование требует представления дополнительных данных. Никакие различия не должны снижать эффективность и безопасность.
Целенаправленные изменения для повышения эффективности препарата несовместимы с подходом биоаналогичности (например, оптимизация профиля гликозилирования препарата). Необходимо изучить различия, которые могут способствовать повышению безопасности (например, меньшее содержание примесей или более низкая иммуногенность), такие различия могут не противоречить биоаналогичности.
Биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат в отношении данных по качеству должен соответствовать всем требованиям, содержащимся в модуле 3 части I приложения N 1 к правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемым Комиссией, и удовлетворять техническим требованиям Фармакопеи Союза и всем дополнительным требованиям, например, предусмотренным настоящими Правилами.
Необходимо подтвердить сопоставимую безопасность и эффективность биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов или обосновать ее иным образом в соответствии с требованиями к данным, предусмотренным правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемым Комиссией. Общие технические и класс-специфичные для биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов положения рассматриваются в отдельных главах настоящих Правил. При отсутствии класс-специфичных рекомендаций заявителям следует обращаться в уполномоченные органы за научной консультацией.
Если биоаналогичность (биоподобие) была подтверждена в отношении одного показания к применению, то при надлежащем научном обосновании возможна экстраполяция на другие показания к применению оригинального (референтного) лекарственного препарата.
После регистрации регуляторное требование о необходимости повторного подтверждения биоаналогичности оригинальному (референтному) лекарственному препарату отсутствует, например, в связи с изменением процесса производства.
В целях осуществления фармаконадзора и в соответствии с правилами надлежащей практики фармаконадзора Союза, утверждаемыми Комиссией, следует принять все необходимые меры по однозначной идентификации любого биологического лекарственного препарата, являющегося предметом отчета о подозреваемой нежелательной реакции, с указанием его полного торгового наименования и номера серии.
 

3.2. Выбор оригинального (референтного) лекарственного препарата

 
Оригинальный (референтный) лекарственный препарат должен быть зарегистрирован на территории Союза на основании полного регистрационного досье.
В целях получения согласованных данных и выводов на протяжении всей программы исследований сопоставимости по качеству, безопасности и эффективности в ходе разработки биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата в качестве препарата сравнения следует использовать 1 и тот же оригинальный (референтный) лекарственный препарат, регистрационное досье которого находится у уполномоченного органа государств-членов. В случае если заявителем подано заявление на регистрацию биоподобного лекарственного препарата в референтное государство, в котором не зарегистрирован оригинальный биологический препарат, уполномоченный орган референтного государства имеет право запросить в рамках межгосударственного взаимодействия регистрационное досье оригинального лекарственного препарата у уполномоченного органа государства-члена, в котором зарегистрирован оригинальный биологический препарат с целью проведения оценки в процессе экспертизы лекарственного препарата. Уполномоченные органы и экспертные организации референтного государства и государства-члена, представившего регистрационное досье оригинального лекарственного препарата, обеспечивают конфиденциальность информации, содержащейся в регистрационном досье оригинального лекарственного препарата, в процессе регистрации и экспертизы лекарственных препаратов.
С целью облегчения глобальной разработки биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов и во избежание повторения клинических исследований производитель вправе сравнить разрабатываемый им биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат в определенных клинических исследованиях и in vivo доклинических исследованиях (при необходимости) с серией оригинального лекарственного препарата, зарегистрированного вне территории Союза (например, государства региона Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения). Кроме того, ответственностью производителя является установление соответствия оригинального (референтного) лекарственного препарата, зарегистрированного вне территории Союза и использованного в виде препарата сравнения, оригинальному (референтному) лекарственному препарату, зарегистрированному на территории Союза.
В целях подтверждения сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) по качеству необходимо провести параллельный анализ биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата (в рамках промышленных серий, полученных с конкретной производственной площадки, включенной в регистрационное досье) и зарегистрированного на территории Союза оригинального (референтного) лекарственного препарата. Однако для создания целевого профиля качества биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата допускается одновременное использование в качестве препарата сравнения оригинального (референтного) лекарственного препарата, зарегистрированного как на территории Союза, так и вне территории Союза.
Кроме того, если часть клинических и in vivo доклинических исследований, вошедших в программу разработки, проведены с незарегистрированным на территории Союза препаратом сравнения, заявитель должен представить достаточные данные или сведения, чтобы научно обосновать применимость этих сравнительных данных и связать их с оригинальным (референтным) лекарственным препаратом, зарегистрированным на территории Союза. С научной точки зрения к необходимым связующим данным в обязательном порядке относятся результаты аналитических исследований (например, структурные и функциональные данные), в которых сравнивались все три лекарственных препарата (биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат-кандидат, зарегистрированный в Союзе оригинальный (референтный) лекарственный препарат и незарегистрированный на территории Союза препарат сравнения), они также могут включать результаты связующих клинических ФК- и (или) ФД-исследований всех 3 лекарственных препаратов. Общая приемлемость подобного подхода и вид требуемых связующих данных определяется в индивидуальном для каждого лекарственного препарата порядке и требует заблаговременного обсуждения с уполномоченными органами. Однако конечное признание приемлемости научного обоснования и связующих данных будет произведено лишь в ходе экспертизы регистрационного досье.
В случае отсутствия регистрации оригинального лекарственного препарата на территории Союза уполномоченный орган государства – члена Союза обращается в Экспертный комитет по лекарственным средствам при Комиссии для получения рекомендации по выбору лекарственного препарата сравнения.
 

3.3. Принципы установления биоаналогичности (биоподобия) в рамках оценки сопоставимости

 
Основной принцип программы разработки биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата заключается в установлении аналогичности между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) лекарственными препаратами наилучшим способом, обеспечивая применимость ранее установленной безопасности и эффективности оригинального (референтного) лекарственного препарата также и к биоаналогичному (биоподобному) лекарственному препарату.
Биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат должен быть высоко аналогичен оригинальному (референтному) лекарственному препарату по физико-химическим и биологическим характеристикам. Любые выявленные различия необходимо должным образом обосновать с позиций их потенциального влияния на безопасность и эффективность.
На протяжении всей программы разработки рекомендуется применять поэтапный подход, начинающийся со всестороннего установления физико-химических и биологических характеристик. Объем и характер доклинических исследований in vivo и клинических исследований устанавливают в зависимости от качества доказательств, полученных на предыдущем этапе (этапах), включая надежность данных физико-химических, биологических и in vivo доклинических исследований.
Цель клинических исследований заключается в анализе небольших различий, выявленных на предыдущих этапах, и подтверждении сопоставимости клинических свойств биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов. Клинические данные не допускается использовать для обоснования существенных различий между показателями качества.
Если исследования сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) указывают на значимые различия между биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом-кандидатом и оригинальным (референтным) лекарственным препаратом, ставя под сомнение подтверждение биоаналогичности, следует начать самостоятельную разработку для составления полного регистрационного досье.
Конечной целью исследований сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) является исключение каких-либо клинически значимых различий между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) лекарственным препаратом. Вследствие чего в целях выявления таких различий дизайн, проведение, конечные точки исследования и (или) выбранная целевая популяция должны обеспечить достаточную чувствительность.
В определенных случаях подтверждающие клинические исследования могут не требоваться. Для этого аналогичная (сопоставимая) эффективность и безопасность должны быть однозначно выведены из аналогичности (сопоставимости) физико-химических характеристик, биологической активности (активности) и ФК- и (или) ФД-профилей биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов. Кроме того, необходимо, чтобы профиль примесей и свойства вспомогательных веществ биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата не вызывали опасений.
Подобные упрощенные подходы следует согласовывать с уполномоченными органами государств-членов.