7. Инспектирование. Процедуры контроля соблюдения правил надлежащей лабораторной практики

1. Руководство инспектированием

70. Государства-члены в рамках настоящих Правил:

• а)  обеспечивают непосредственную ответственность органов (организаций), контролирующих выполнение настоящих Правил, за подбор квалифицированных кадров (инспекторов), имеющих необходимый технический (научный) опыт;
• б)  публикуют документы, разработанные в развитие настоящих Правил в пределах своей территории;
• в)  публикуют документы о проведении инспекций, инструкции, периодичность инспекций и (или) графики проведения инспекций;
• г)  обмениваются информацией в отношении систем контроля соответствия испытательных лабораторий (площадок) требованиям законодательств государств-членов с целью соблюдения настоящих Правил согласно приложению № 8 к настоящим Правилам;
• д)  ведут учет инспекций испытательных лабораторий (и их статуса соответствия настоящим Правилам) и аудитов исследований и публикуют информацию об этом в открытых источниках, согласно приложению № 9 к настоящим Правилам.

2. Конфиденциальность

71. Государства-члены в рамках настоящих Правил:

• а)  обеспечивают соблюдение конфиденциальности не только инспекторами, но и другими лицами, имеющими доступ к конфиденциальной информации в результате осуществления деятельности по инспектированию соблюдения настоящих Правил;
• б)  обеспечивают представление полных отчетов об инспекциях испытательных лабораторий и аудитах исследований, за исключением доступа к коммерчески важной и конфиденциальной информации, который предоставляется только уполномоченным органам государств- членов.

3. Персонал и обучение инспекторов

72. Уполномоченные органы государств-членов в рамках настоящих Правил:

• а)  обеспечивают необходимое количество инспекторов для выполнения фармацевтического инспектирования испытательных лабораторий в рамках соблюдения требований настоящих Правил;
• б)  обеспечивают необходимую квалификацию и обучение инспекторов;
• в)  гарантируют отсутствие финансового или другого интереса у инспекционного персонала, включая экспертов, работающих по контракту, при проведении инспекции испытательных лабораторий или аудита исследований, а также у компаний, спонсирующих такие исследования;
• г)  обеспечивают инспекторов необходимыми средствами идентификации (например, удостоверением).

73. Требуемое количество инспекторов зависит от:

• количества задействованных испытательных лабораторий в системе контроля соответствия испытательных лабораторий (площадок) требованиям законодательства государства-члена с целью соблюдения настоящих Правил;
• периодичности оценки статуса соответствия испытательных лабораторий настоящим Правилам;
• количества и сложности исследований, проводимых испытательными лабораториями;
• количества специальных инспекций или аудитов, проводимых по запросам уполномоченных органов.

74. Инспекторами могут быть:

• лица из числа постоянного штата уполномоченного органа или фармацевтического инспектората;
• лица из числа постоянного штата органа, работающего независимо от уполномоченного органа;
• лица, нанятые уполномоченным органом по контракту или другим образом для проведения инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований.

В последних 2 случаях уполномоченный орган несет исключительную ответственность за определение соответствия испытательных лабораторий требованиям настоящих Правил, качество (приемлемость) аудита исследования и за любые действия, основанные на результатах инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований.

75. Инспекторы должны иметь необходимые квалификацию и практический опыт в ряде научных дисциплин, имеющих отношение к исследованиям химических соединений (включая лекарственные средства). В рамках взаимодействия уполномоченные органы государств-членов:

• договариваются о соответствующем обучении инспекторов с учетом индивидуальных квалификаций и опыта;
• проводят консультации, включая в соответствующих случаях совместные обучающие мероприятия с персоналом уполномоченных органов других государств-членов с целью содействия международной согласованности в истолковании и применении принципов настоящих Правил, а также при процедуре инспектирования их соблюдения.

4. Система контроля соответствия испытательных лабораторий требованиям законодательств государств-членов

76. Применение принципов настоящих Правил к данным по безопасности для здоровья и окружающей среды, собранным в регуляторных целях, должно быть обязательным. Должен быть разработан механизм, в соответствии с которым испытательные лаборатории могут функционировать в соответствии с настоящими Правилами, и который проверяется соответствующим уполномоченным органом.

77. Инспектирование соблюдения настоящих Правил проводится в рамках фармацевтических инспекций, предусмотренных международными договорами и актами, составляющими право Союза, и предназначено для доказательства того, что испытательные лаборатории применяют настоящие Правила при проведении исследований и могут гарантировать, что полученные данные имеют соответствующее нормам качество.

78. Государства-члены публикуют информацию о системах контроля соответствия испытательных лабораторий (площадок) требованиям законодательств государств-членов (далее – система контроля) с целью соблюдения надлежащей лабораторной практики. Такая информация должна, в частности, определять объем и масштаб системы контроля.

Система контроля соблюдения надлежащей лабораторной практики может включать только ограниченное количество исследуемых веществ (лекарственных средств). Объем инспектирования должен быть определен с учетом как категорий лекарственных средств, так и видов исследований, проводимых в отношении их, например, физические, химические, токсикологические и (или) экотоксикологические.

79. Система контроля соблюдения надлежащей лабораторной практики включает:

• а)  положения об инспекциях испытательных лабораторий. Эти инспекции включают инспекции общего характера и аудиты исследований, текущих или завершенных;
• б)  положения о специальных инспекциях испытательных лабораторий (аудитах исследований) по запросу уполномоченного органа (например, проводимые по запросу после предоставления данных в уполномоченный орган);
• в) указание на механизмы, в соответствии с которыми испытательные лаборатории включаются в систему контроля;
• г) положение о предоставлении информации о категориях инспекций испытательных лабораторий (аудитах исследований);
• д)  указание на полномочия инспекторов в отношении их нахождения в испытательной лаборатории и доступа к данным, являющимся собственностью испытательной лаборатории (включая образцы, СОП, документацию и т. д.);
• е)  описание процедур инспекции испытательной лаборатории и аудитов исследования для подтверждения соблюдения настоящих Правил.
• Должны быть описаны процедуры, которые будут использованы для изучения организационных процессов и условий, в соответствии с которыми исследования планируются, проводятся, контролируются и регистрируются. Требования к таким процедурам изложены в разделах 6 – 9 части VII настоящих Правил;
• ж) описание действий, которые могут быть предприняты после проведения инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований.

5. Последующие действия после проведения инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований

80. После завершения инспекции испытательных лабораторий и аудита исследований инспектор должен подготовить отчет о результатах в письменной форме.

81. Государства-члены предпринимают действия при обнаружении несоответствий настоящим Правилам в ходе или после проведения инспекции испытательных лабораторий или аудита исследований. Соответствующие действия должны быть описаны в документах органа (организации), осуществляющего инспектирование.

82. Если в ходе инспекции испытательной лаборатории или аудита исследований обнаружены несоответствия настоящим Правилам, классифицируемые как «серьезные» или «прочие»², испытательная лаборатория должна устранить такие несоответствия. Инспектор вправе в оговоренное время вернуться в испытательную лабораторию и проверить внесение изменений.

83. При отсутствии несоответствий или при выявлении только «прочих несоответствий» уполномоченный орган:

• а) выдает заключение о том, что испытательная лаборатория проинспектирована и ее деятельность соответствует настоящим Правилам. Должны быть указаны дата проведения инспекции и в соответствующих случаях категория проведенного исследования в испытательной лаборатории на данный момент. Эти заключения могут быть использованы для предоставления информации в уполномоченные органы других государств-членов;
• б) предоставляет в уполномоченный орган, по запросу которого был проведен аудит исследования, подробный отчет о результатах.

84. При выявлении критических несоответствий действия, предпринимаемые органом по контролю соблюдения настоящих Правил, зависят от конкретных обстоятельств каждого случая и правовых или административных положений, в соответствии с которыми был утвержден контроль соблюдения настоящих Правил в государстве-члене. В частности, могут быть предприняты следующие действия:

• а) выдача заключения с описанием обнаруженных несоответствий или погрешностей, которые могут повлиять на достоверность исследований, проведенных в испытательной лаборатории;
• б) выдача    рекомендации в уполномоченный орган, что исследование признано недействительным;
• в)  временное прекращение проведения инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований в испытательной лаборатории и, например, и если это возможно с административной точки зрения, удаление испытательной лаборатории из системы контроля соблюдения настоящих Правил либо из любого списка или реестра испытательных лабораторий, подлежащих инспекциям соблюдения настоящих Правил;
• г)  требование включения в отчет об исследовании заключения с подробным описанием несоответствий;
• д) действия в суде, если возникают такие обстоятельства и правовые (административные) процедуры это допускают.

6. Общие принципы инспектирования

85. Инспекции на соответствие настоящим Правилам могут проводиться в любой испытательной лаборатории, изучающей данные о безопасности для здоровья и окружающей среды в регуляторных целях. Могут потребоваться инспекторы для аудита данных в отношении физических, химических, токсикологических свойств вещества или препарата. В некоторых случаях инспекторам может потребоваться помощь экспертов в определенных дисциплинах.

86. В связи с имеющимися различиями испытательных лабораторий (как по планировке, так и по структуре управления), а также различными видами выполняемых исследований, с которыми сталкиваются инспекторы, им необходимо использовать свое суждение для оценки степени и объема соответствия настоящим Правилам. Инспекторы должны стремиться к применению объективного подхода при оценке конкретной испытательной лаборатории или исследования, достижения соответствующего уровня соблюдения каждого принципа надлежащей лабораторной практики.

87. Инспекторы не должны изучать научную структуру исследования или объяснение результатов в отношении рисков для здоровья человека или окружающей среды. Эти аспекты рассматриваются уполномоченными органами (экспертными организациями).

88. Инспекции испытательных лабораторий и аудиты исследований неизбежно нарушают исследовательскую работу. Инспекторы должны осуществлять свою работу по строгому плану с учетом (при наличии             необходимых ресурсов) предложений управляющего персонала испытательной лаборатории в отношении времени посещения определенных площадок испытательной лаборатории.

89. В течение проведения инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований у инспекторов должен быть доступ к конфиденциальной коммерчески важной информации. Важно гарантировать тот факт, чтобы эта информация была доступна только уполномоченному персоналу. Обязанности персонала по этому вопросу определяются системой контроля соблюдения настоящих Правил.

7. Процедуры инспекции испытательных лабораторий

Предварительная инспекция

90. Цель – познакомить инспектора с испытательной лабораторией, которая подлежит инспекции на предмет структуры управления, физического расположения зданий и видов проводимых исследований.

91. Перед проведением инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования инспекторы должны ознакомиться с испытательной лабораторией, подлежащей инспектированию.

Необходимо изучить всю существующую информацию об испытательной лаборатории, к которой могут относиться отчеты о предыдущих инспекциях, план помещений испытательной лаборатории, структурная схема организации, отчеты об исследованиях, протоколы исследований и резюме персонала. В таких документах должна содержаться следующая информация:

• а)  вид, величина и расположение помещений испытательной лаборатории;
• б)  ряд исследований, которые могут быть проверены во время инспекции;
• в)  структура управления испытательной лабораторией.

92. Инспекторы должны отметить недостатки, выявленные предыдущими инспекциями испытательной лаборатории. В случае если в испытательной лаборатории ранее не проводились инспекции, для получения соответствующей информации допускается проведение предварительной инспекции.
93. Персонал испытательной лаборатории необходимо поставить в известность о дате и времени приезда инспектора, времени его посещения и продолжительности пребывания в здании. Это позволит персоналу подготовить необходимые документы. В тех случаях, когда инспекции подлежат определенные документы и записи, целесообразным будет поставить об этом в известность испытательную лабораторию заранее до начала проверки, чтобы эти данные были предоставлены без промедления в течение проведения инспекции испытательной лаборатории.

Конференция в начале инспекции

94. Цель – проинформировать руководителей и персонал испытательной лаборатории о причине предстоящей инспекции испытательной лаборатории и аудите исследования, определить площадки испытательной лаборатории и исследования, выбранные для аудита, персонал и документы, задействованные в проверке.
95. В начале посещения испытательной лаборатории с руководителями испытательной лаборатории необходимо обсудить административные и практические моменты инспекции лаборатории и аудита исследования. В начале конференции инспекторы должны:

• а)  рассказать о цели и масштабе проверки;
• б)  описать документацию, которая будет необходима для инспекции испытательной лаборатории, например, перечень текущих и завершенных исследований, планы исследований, СОП, отчеты об исследованиях и т. д. На этой стадии необходимо согласовать вопрос доступа и при необходимости договориться о копировании соответствующих документов;
• в)  выяснить или запросить информацию о структуре управления (организации) и персонале испытательной лаборатории;
• г)  запросить информацию о проведении исследований, не подчиняющихся принципам настоящих Правил, в помещениях испытательной лаборатории, в которых проводятся доклинические (неклинические) исследования;
• д)  осуществить первоначальное определение отделений испытательной лаборатории, подлежащих проверке в ходе инспекции;
• е)   описать документы и образцы, которые будут необходимы для текущих и завершенных исследований, выбранных для аудита;
• ж)  известить о проведении заключительной конференции в конце инспекции.

96. Перед продолжением инспекции испытательной лаборатории инспектору следует установить контакт со службой обеспечения качества испытательной лаборатории.
97. При проведении инспекции испытательной лаборатории общепринятым правилом является сопровождение инспекторов работником СОК.
98. Инспекторы могут потребовать отдельное помещение для проверки документов и осуществления других действий.

Инспекция организации и персонала

99. Цель – определить: наличие достаточного количества квалифицированного персонала, кадровые ресурсы, инфраструктуру для проведения различных исследований; соответствие требованиям организационной структуры; политику в отношении обучения и контроля за состоянием здоровья персонала, соответствующую проводимым исследованиям в испытательной лаборатории.

100. Руководство испытательной лаборатории должно представить следующие документы:

• а)  планы здания;
• б)  схемы научно-исследовательской организации и административного управления испытательной лаборатории;
• в)  резюме сотрудников, задействованных в исследованиях (выбранных для аудита);
• г)   перечень текущих и завершенных исследований с указанием информации о виде исследования, датах начала и завершения, тест­системе, способе применения исследуемого вещества и фамилии руководителя исследования;
• д)  документы, устанавливающие политику контроля состояния здоровья персонала;
• е)   описание работы персонала, программы обучения персонала и все необходимые документы;
• ж)  перечень СОП испытательной лаборатории;
• з)   специфические СОП, имеющие отношение к исследованиям и процедурам, которые проходят инспекцию и аудит;
• и)   список руководителей исследования и спонсоров, имеющих отношение к аудиту исследования.

101. Инспектор должен проверить в частности:

• а)  перечень текущих и завершенных исследований для определения объема работы, проделанной испытательной лабораторией;
• б)  фамилию, имя, отчество (при наличии) и квалификацию руководителя исследования, руководителя СОК и другого персонала;
• в)   наличие СОП для всех соответствующих областей проверки.

Инспекция программы обеспечения качества

102. Цель – определить соответствие методов обеспечения качества проводимых исследований принципам настоящих Правил.
103. Руководитель СОК показывает системы и способы проверки СОК и контроля исследований, а также способ регистрации наблюдений в течение контроля СОК. Инспекторы должны проверить:

• а)  квалификацию руководителя и всего персонала СОК;
• б)  независимость работы СОК от персонала, задействованного в исследованиях;
• в)  характер планирования и проведения инспекций СОК, контроль критических этапов исследования, имеющиеся в наличии ресурсы для проведения инспекций СОК и мониторинга;
• г)   если исследования непродолжительные и контроль каждого исследования невозможен, – наличие договоренности о проверке на выборочной основе;
• д)  масштаб и глубину мониторинга практических этапов исследования;
• е)  масштаб и глубину мониторинга стандартных операций испытательной лаборатории;
• ж)  процедуры СОК при проверке заключительного отчета с целью обеспечения его соответствия первичным данным;
• з)   получение руководством испытательной лаборатории отчетов из СОК в отношении проблемных вопросов, которые могут повлиять на качество или достоверность исследования;
• и)   действия, предпринимаемые СОК при обнаружении отклонений;
• к)   роль СОК в тех случаях, когда исследования или их часть проводятся в контрактных испытательных лабораториях;
• л)   роль СОК в определенных случаях (при пересмотре, изучении и внесении изменений в СОП).

Инспекция помещений испытательной лаборатории

104. Цель – определить, соответствие площадей, планировки помещений, месторасположения испытательной лаборатории требованиям проводимых исследований.
105. Инспектор должен проверить:

• а)  обеспечивает ли планировка испытательной лаборатории адекватную степень разделения помещений (например, чтобы исключить возможность перемешивания испытуемых веществ, животных, кормов, патологических образцов и т. д.);
• б)  наличие и надлежащее выполнение контроля окружающей среды в критических зонах, например, в виварии и в других помещениях для биологических тест-систем, в зоне хранения испытуемых веществ или в зоне аналитической лаборатории;
• в)  соответствие общей организации помещений требованиям, предъявляемым к испытательным лабораториям, и наличие при необходимости процедуры защиты и борьбы с вредителями.

Инспекция обращения, содержания и расположения биологических тест-систем

106. Цель – определить, имеет ли испытательная лаборатория, если речь идет об исследованиях, проводимых в отношении животных и других биологических тест-систем, достаточно средств и условий для обращения с ними, содержания и локализации, предотвращения стрессовых воздействий и других проблем, которые могут повлиять на тест-систему и, следовательно, на качество данных.
107. В испытательной лаборатории могут проводиться исследования, требующие использования разных видов животных или растений, а также микробных или других клеточных или субклеточных систем. Вид используемых тест-систем определяет аспекты в отношении обращения, размещения и локализации, которые будет проверять инспектор. В зависимости от тест-системы и исходя из своего опыта инспектор проверяет:

• а)  соответствие испытательной лаборатории используемым тест­системам и требованиям исследования;
• б)  наличие условий для карантина животных и растений, поступающих в испытательную лабораторию, и надлежащее функционирование этих помещений;
• в)  наличие условий для изоляции больных животных или других элементов тест-системы, а также животных, подозрительных на наличие заболевания или являющихся возможными переносчиками заболеваний;
• г)  соответствующий требованиям контроль и регистрацию данных о состоянии здоровья, поведении или других аспектах, которые имеют отношение к тест-системе;
• д)  наличие соответствующего требованиям надлежащего и эффективного оборудования для поддержания необходимых условий окружающей среды, требуемых для каждой тест-системы;
• е)  содержание в чистоте клеток животных, кормушек, резервуаров и других контейнеров, а также сопутствующего оборудования;
• ж)  проведение при необходимости проверок условий окружающей среды и вспомогательных систем;
• з)   наличие оборудования для удаления и утилизации отходов животных и тест-систем, надлежащее содержание этого оборудования с целью минимизации заражения паразитами, запахов, опасности возникновения заболеваний и загрязнения окружающей среды;
• и)  наличие зон хранения корма для животных или аналогичных материалов для всех тест-систем. Эти зоны не должны использоваться для хранения других материалов (в том числе испытуемых веществ, химикатов или дезинфицирующих веществ для борьбы с вредителями) и должны быть отделены от зон, в которых находятся животные или содержатся другие биологические тест-системы;
• к)  защиту хранящегося корма и подстила от повреждений вследствие неблагоприятных условий окружающей среды, заражения или загрязнения.

Инспекция оборудования, материалов и реактивов

108. Цели – определить, имеет ли испытательная лаборатория правильно размещенное оборудование в достаточном количестве и достаточной мощности для соответствия требованиям проводимых исследований, и осуществить проверку надлежащей маркировки, использования и хранения материалов, реактивов и биологических образцов.
109. Инспектор должен проверить:

• а)  чистоту и надлежащее функционирование оборудования;
• б) регистрацию данных о функционировании, содержании, калибровке и валидации измерительного оборудования и приборов (включая компьютеризированные системы);
• в)  надлежащую маркировку материалов и химических реактивов и их хранение при соответствующих температурах, соблюдение сроков годности. Маркировка на реактивах должна содержать источник получения, вид реактива, концентрацию и (или) другую соответствующую информацию;
• г)  наличие на биологических образцах информации о тест­системе, исследовании, составе и дате взятия;
• д)  не оказывают ли используемое оборудование и материалы значительного влияния на тест-системы.

Инспекция тест-систем

110. Цель – определить наличие соответствующих требованиям процедур для обращения и контроля за тест-системами, которые необходимы для проводимых исследований в испытательной лаборатории, например, химические и физические системы, клеточные и микробные системы, растения и животные.
111. Для физических и химических систем инспектор должен проверить:

• а)  наличие процедуры определения стабильности испытуемых и контрольных веществ и использования контрольных веществ, указанных в планах исследования (если это требуется планом исследования);
• б)  регистрацию в автоматических системах первичных данных, полученных в виде графиков, кривых самописца или компьютерных распечаток;
• в)  архивирование данных.

112. Для биологических тест-систем, учитывая соответствующие аспекты, имеющие отношение к их обращению, размещению и локализации, инспектор должен проверить:

• а)  соответствие тест-систем указанным в планах исследования;
• б)  соответствие тест-систем предъявляемым к ним требованиям и при необходимости их однозначную идентификацию в исследовании;
• в)  наличие документов о получении тест-систем (количество полученных, использованных, замененных и утилизированных тест­систем);
• г)  надлежащую идентификацию помещения или контейнеров с тест-системами с указанием в ней всей необходимой информации;
• д)  обеспечение раздельного проведения исследований на одинаковых видах животных (биологических тест-системах), но на разных веществах;
• е)  соответствие требованиям разделения видов животных и других биологических тест-систем в помещениях или по периодам времени;
• ж)  соответствие условий содержания биологической тест-системы условиям, указанным в плане исследования или в СОП в отношении таких параметров, как температура или циклы дня и ночи;
• з)   соответствие документальных записей регистрации, получения, обращения, размещения или локализации, содержания и оценки состояния тест-системы требованиям, которые определены для этих процедур на данной тест-системе;
• и)  соответствие документальных записей об осмотре, карантине, заболеваемости, смертности, поведении, диагнозе и лечении животных и растительных тест-систем записям референтной биологической тест­системы, выбранной для проверки;
• к)   наличие документации о надлежащей утилизации тест-систем в конце исследований.

Инспекция испытуемых и контрольных веществ

113. Цель – определить, применяются ли в испытательной лаборатории принятые в виде письменного документа процедуры, предназначенные для обеспечения гарантии соответствия подлинности, активности и состава испытуемых и контрольных веществ спецификациям, а также процедуры для надлежащего получения и хранения испытуемых и контрольных веществ.
114. Инспектор должен проверить:

• а)   наличие документальных записей о получении (включая идентификацию ответственного лица), обращении, отборе проб, использовании и хранении испытуемых и контрольных веществ;
• б)   надлежащую маркировку контейнеров с исследуемыми и контрольными веществами;
• в)   соответствие условий хранения для поддержания концентрации, чистоты и стабильности испытуемых и контрольных веществ;
• г)   наличие документальных записей об определении подлинности, чистоты, состава, стабильности и предотвращении загрязнения испытуемых и контрольных веществ, если применимо;
• д)   наличие процедур для определения гомогенности и стабильности смесей, содержащих испытуемые и контрольные вещества (если такие процедуры применимы);
• е)   маркировку контейнеров, содержащих смеси или растворы испытуемых и контрольных веществ, и в соответствующих случаях регистрацию данных о гомогенности и стабильности их содержания;
• ж)  взятие образцов из каждой серии испытуемых и контрольных веществ в аналитических целях и их сохранение в течение соответствующего периода времени (в случае если исследование длится более 4 недель);
• з)  наличие процедуры для одновременного использования нескольких веществ, предназначенной для предотвращения погрешностей при определении подлинности или перекрестного загрязнения.

Инспекция стандартных операционных процедур

115. Цель – определить, имеет ли испытательная лаборатория СОП в письменной форме в отношении всех важных аспектов своей деятельности учитывая то, что одним из наиболее важных методов управления при инспектировании деятельности испытательной лаборатории является использование СОП в письменной форме. Это напрямую относится к рутинным операциям, проводимым в испытательной лаборатории.
116. Инспектор должен проверить:

а)  наличие в каждом помещении испытательной лаборатории соответствующих утвержденных актуальных копий СОП;

б)  проведение процедур по пересмотру и обновлению СОП;

в)   утверждение и датирование любых поправок и изменений в

СОП;

г)   документы с регистрацией ранее пересмотренных СОП;

д)  наличие СОП, в частности для:

• определения подлинности, чистоты, состава и стабильности, маркировки исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);
• обращения и использования исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);
• отбора проб;
• хранения исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);
• использования, обслуживания, очистки, калибровки и валидации измерительного оборудования, компьютеризированных систем и оборудования по контролю состояния окружающей среды;
• приготовления реактивов и дозирования исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);
• регистрации данных, подготовки отчетов, хранения и извлечения документов и отчетов из архива;
• подготовки помещений и контроля состояния окружающей среды в помещениях с тест-системами;
• получения, перемещения, размещения, описания, определения подлинности и обращения с тест-системами;
• обращения с тест-системами до начала, в течение и при завершении исследования;
• утилизации тест-систем;
• использования очищающих средств и средств для борьбы с вредителями;

е)  меры по реализации программы обеспечения качества.

Инспекция проведения исследования

117. Цель – проверить наличие плана исследования в письменной форме и соответствие плана и проведения исследования принципам настоящих Правил.
118. Инспектор должен проверить:

• а)  подпись руководителя исследования на плане исследования;
• б)  подпись и датирование руководителем исследования любых изменений плана исследования;
• в)  регистрацию даты согласования плана исследования со спонсором (в соответствующих случаях);
• г)  соответствие измерений, наблюдений и обследований плану исследования и СОП;
• д)  полноту, своевременность, точность и разборчивость регистрации результатов измерений, наблюдений и обследований, подписание (или инициалы) и датирование;
• е)  изменения в первичных данных, включая данные, хранимые в компьютерах, не внесена ли неясность в предыдущие записи, включая причину изменения, лицо, ответственное за изменение, и дату, когда такое изменение было внесено;
• ж)  идентификацию данных, созданных или сохраненных в компьютере, наличие соответствующих процедур по защите этих данных от неуполномоченных изменений или утери;
• з)   надежность, точность и валидацию компьютеризированных систем, использованных в исследовании;
• и)  изучение и оценку непредвиденных обстоятельств, зарегистрированных в первичных данных;
• к)  согласованность и полноту результатов в отчетах исследования (промежуточных и заключительных) и правильное отображение первичных данных.

Инспекция представления отчета о результатах исследования

119. Цель – определить соответствие содержания заключительных отчетов принципам настоящих Правил.
120. При изучении заключительного отчета инспектор должен проверить:

• а)  подпись и датирование руководителем исследования для подтверждения ответственности за валидность исследования и его соответствие принципам настоящих Правил;
• б)  подпись и датирование другими ведущими учеными в том случае, если прилагаются отчеты из сопутствующих дисциплин;
• в)   включение отчета СОК, подпись и датирование;
• г)   внесение изменений ответственным персоналом;
• д)  архивное размещение всех образцов, проб и первичных данных.

Инспекция хранения данных

121. Цель – определить, имеет ли испытательная лаборатория соответствующие документы и отчеты, меры предосторожности по безопасному хранению документов и материалов.
122. Инспектор должен проверить:

• а)  документ об утверждении лица, ответственного за архив;
• б)  архивные помещения для хранения планов исследований, первичных данных (включая прерванные доклинические (неклинические) исследования), заключительных отчетов, образцов, биологических проб и документов об образовании и обучении персонала;
• в)   процедуры для извлечения сохраненных данных;
• г)   ограничение доступа к архиву только для уполномоченного персонала, хранение документов у персонала, имеющего доступ к первичным данным, слайдам и т. д.;
• д) регистрационный журнал материалов, выданных и возвращенных в архив;
• е)  сохранение документов и материалов в течение требуемого периода времени, защита от утери или повреждения пожаром, неблагоприятными условиями окружающей среды и т. д.

8. Аудит исследований

123. Оценка испытательных лабораторий как стандартная процедура включает в себя аудит исследований (текущих и завершенных). Проведение специфических аудитов исследований зачастую является требованием уполномоченного органа, и они могут проводиться независимо от инспекций испытательных лабораторий. В силу многообразия видов доклинических (неклинических) исследований, которые подвергаются аудиту, установлены только общие принципы аудита исследований. Аудиторам и другим лицам, принимающим участие в аудите исследований, требуется сформулировать и обосновать необходимую глубину и масштаб аудита исследований, исходя из собственного опыта. Целью аудита является проверка возможности восстановления исследования путем сравнения заключительного отчета с планом исследования, соответствующими СОП, первичными данными и другими сохраненными материалами.

124. В некоторых случаях аудиторам может потребоваться помощь других экспертов в проведении эффективного аудита исследования, например, когда необходимо провести микроскопию фрагментов тканей.

125. При проведении аудита исследования аудитор должен:

а) проверить фамилии, должностные обязанности и краткое изложение обучения и профессионального опыта выбранного персонала, вовлеченного в проведение исследования (исследований), например, руководителя исследования и ведущих ученых;

б)  проверить наличие достаточного количества персонала, обученного в определенных областях для проведения исследования (исследований);

в) изучить   отдельные приспособления или специальное оборудование, используемое в исследовании, проверить документы о калибровке, эксплуатации и обслуживании такого оборудования;

г)   изучить документы в отношении стабильности испытуемого вещества (лекарственного средства), результаты анализов исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов) и т.д.;

д)  определить, предпочтительно – путем интервьюирования, распределение обязанностей среди выбранных                 сотрудников, принимавших участие в исследовании, с целью подтверждения, что эти лица имели достаточно времени для выполнения своих задач, указанных в плане исследования или отчете;

е)   получить копии всех документов в отношении процедур контроля или являющихся неотъемлемой частью исследования, включая:

• план исследования;
• используемые СОП на момент проведения исследования;
• журналы учета, лабораторные журналы, документы, рабочие таблицы, распечатки сохраненных в компьютере данных и т.д.;
• а также в соответствующих случаях поверочные расчеты;
• заключительный отчет;

ж) если в исследованиях использовались грызуны и другие млекопитающие, аудиторы должны иметь возможность убедиться в наличии определенного количества животных в период с момента их прибытия в испытательную лабораторию и до проведения аутопсии. Аудиторы должны обратить внимание на следующие записи:

• регистрация массы тела животных, приема пищи (воды), дозирования и введения препаратов и т.д.;
• клинические наблюдения и результаты аутопсии; данные биохимических тестов; патоморфология.

9. Завершение инспекции или аудита исследования

126. После окончания инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования инспектор (аудитор) должен подготовиться к обсуждению результатов с представителями испытательной лаборатории на заключительной конференции и подготовить заключительный отчет, т.е. отчет о проведенной инспекции.

127. При инспекции крупной испытательной лаборатории (виды и категории лабораторий, которые фармацевтический инспекторат государства-члена классифицирует как «крупные испытательные лаборатории», определяются в СОП или руководстве по качеству) могут быть обнаружены «прочие несоответствия» требованиям настоящих Правил, которые не оказывают серьезного влияния на достоверность исследований, проводимых в этой испытательной лаборатории. В таких случаях инспектору (аудитору) целесообразно в отчете сообщить о том, что испытательная лаборатория работает в соответствии с настоящими Правилами и согласно критериям, установленным уполномоченным органом. Тем не менее, некоторые детали несоответствия или погрешности должны быть представлены руководству испытательной лаборатории, а также должны быть получены гарантии со стороны руководства о принятии соответствующих мер по их устранению. Инспектор (аудитор) может посетить испытательную лабораторию через определенный период времени и проверить принятие соответствующих мер.

128. Если в течение инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования обнаружены критические или серьезные несоответствия принципам настоящих Правил, которые, по мнению инспектора (аудитора), могут повлиять на достоверность исследования или на другие исследования, проводимые в испытательной лаборатории, инспектор (аудитор) должен сообщить об этом в уполномоченный орган. Действия, предпринимаемые этим органом и (или) уполномоченным органом в зависимости от ситуации, будут зависеть от характера и объема несоответствия, а также от юридических и (или) административных положений в системе контроля соблюдения настоящих Правил.

129. Если аудит исследования проводился по запросу уполномоченного органа, необходимо подготовить полный отчет о результатах и отправить его через соответствующий уполномоченный орган в уполномоченный орган.