14. Указания по составлению экспертного отчета о критической оценке аспектов качества лекарственного препарата

ПРИЛОЖЕНИЕ № 14
к Правилам регистрации и экспертизы
лекарственных средств для медицинского
применения
У К А З А Н И Я
по составлению экспертного отчета
о критической оценке аспектов качества
лекарственного препарата
I. Общие указания
В настоящих Указаниях рассматриваются только те разделы
отчета, которые требуют пояснений и комментариев.
При работе над отчетом необходимо учитывать следующие
аспекты:
Отчет должен быть в достаточной степени детализирован
для возможности проведения его повторной оценки другими экспертами
уполномоченных органов и организаций государств – членов
Евразийского экономического союза (далее соответственно –
государства-члены, Союз).
В отчете должны быть описаны наиболее характерные аспекты
качества, особенно касающиеся недостатков, а также поставлены
обоснованные замечания, которые предъявляются заявителю. Данные
замечания должны быть также перечислены в модуле сводного
экспертного отчета «Оценка безопасности, качества, эффективности».
Для правильного представления источников информации,
указанных в отчете, (включая специфические разделы досье – общее
2
описание, сводная информация, отчеты об исследованиях) необходимо
использовать перекрестные ссылки на документы досье, ссылки на
литературу и другие источники.
В отчете также должны быть особым образом подчеркнуты
те данные, которые необходимо включить в общую характеристику
лекарственного препарата (далее – ОХЛП).
По возможности представление информации должно быть
выполнено в виде таблиц, графиков и рисунков, примеры которых даны
в приложении № 8 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных
средств для медицинского применения, утверждаемым Евразийской
экономической комиссией, и должны использоваться при
необходимости. В отчет допускается включение таблиц из досье
препарата. При этом следует приводить соответствующие ссылки. Для
упрощения восприятия материала могут быть в ограниченном
количестве включены такие данные заявителя, как блок-схемы,
спецификации и т.д.
В шаблон отчета приложения № 8 к Правилам регистрации и
экспертизы лекарственных средств для медицинского применения,
утверждаемым Евразийской экономической комиссией добавлено
несколько отдельных страниц, предназначенных для списка сокращений
и списка литературы, эти страницы следует заполнить при
необходимости.
В качестве шрифта основного текста рекомендуется использовать
гарнитуру Times New Roman, кегль не менее 11 пт. В случае если объем
отчета превышает 7 листов, следует сделать оглавление для облегчения
ориентирования в тексте экспертного отчета.
3
II. Критическая оценка и экспертиза качества
Приведенная ниже структура отчета о критической оценке
качества, в основном, соответствует структуре регистрационного досье,
кроме некоторых предварительных разделов, например, раздела
«Введение», для представления ознакомительной информации о
продукте.
Хотя данное руководство подходит как для новых, т ак и
известных химических активных субстанций и биотехнологических/
биологических продуктов, в некоторых случаях приведены конкретные
дополнительные указания либо для новых химических субстанций, либо
биотехнологических (биологических) продуктов.
Следует также ознакомиться с рекомендациями по составлению
регистрационного досье для заявителя – не столько для применения
данных инструкций в настоящем документе, сколько для того, чтобы
обратить внимание экспертов на некоторые дополнительные аспекты,
специально не описанные в регистрационном досье. Необходимо
обратить внимание на то, что для простоты, в структуре отчета,
приведенного ниже, приводятся только «основные» заголовки
регистрационного досье. Эксперты могут добавить некоторые
заголовки, в зависимости от особенностей продукта.
Ссылки на информацию, являющуюся конфиденциальной и не
предназначенную для сведения заявителя (например, ссылки на отчет об
оценке другого лекарственного препарата), должны быть четко
отмечены как «Конфиденциальная информация» и выделены желтым
фоном. Эти разделы должны быть изъяты из отчета перед его отправкой
заявителю.
4
Настоящий отчет о критической оценке качества должен
представлять собой самостоятельный документ, что может быть
достигнуто следующими способами:
представлением или копированием данных, взятых из досье
заявителя, с последующей собственной критической оценкой этих
данных экспертом, в частности, в отношении вопросов безопасности
(эффективности), и акцентированием внимания на соответствии
требованиям определенных руководящих документов. В таких случаях,
во избежание путаницы комментарии вводятся под соответствующим
заголовком «Комментарии эксперта».
изложением в отчете, в основном, собственных взглядов эксперта
со ссылками на данные заявителя и (или) Общее резюме по качеству. В
этом случае заключение эксперта подлежит прочтению вместе с
приложенным Общим резюме по качеству. При этом необходимость в
дополнительных заголовках для комментариев эксперта отсутствует.
Эксперт также может пользоваться подходящими руководствами и
рекомендациями при составлении заключения
Эксперт, как правило, должен соотнести вопросы качества с
эффективностью и безопасностью рассматриваемого лекарственного
препарата. Также следует осветить вопросы, возникшие по результатам
научной оценки (описанной ниже) и касающиеся информации о
препарате (замечания в отношении ОХЛП, маркировки и инструкции по
медицинскому применению (листка-вкладыша)).
При подаче заявки на регистрацию биоаналогичного
(биоподобного) лекарственного препарата необходимо представить
развернутую сопоставительную оценку для подтверждения того, что
биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат и уже
5
зарегистрированные в Союзе референтные препараты имеют сходные
характеристики в отношении качества, безопасности и эффективности.
Подробная информация о дозировке, лекарственной форме
препарата сравнения (название), держателе регистрационного
удостоверения, дате выдачи регистрационного удостоверения должна
быть проверена на этапе валидации (оценки комплектности)
регистрационного досье. В дополнение к данной информации экспертом
подтверждаются номера серий и сведения о стране происхождения
серий лекарственного препарата, используемых при сопоставительной
оценке (характеристик качества, данных доклинических и клинических
исследований) с последующим представлением в табличной форме в
разделе, касающемся качества препарата (Стандартные образцы и
материалы, приложение № 4 к Правилам регистрации и экспертизы
лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемым
Евразийской экономической комиссией, ОТД модуль 3.2.P.6).
При экспертизе регистрационных досье на биоаналогичные
(биоподобные) лекарственные препараты следует руководствоваться
требованиями, изложенными, в руководствах Союза и подходящих
национальных руководствах государств-членов. Помимо указанных, в
случае приемлемости, могут быть применимы иные подходящие
руководства по биотехнологическим лекарственным препаратам.
Результаты сравнительной оценки характеристик биоаналогичного
(биоподобного) лекарственного препарата являются дополнительным
элементом к регистрационному досье в формате ОТД, которая
выполняется, в случае приемлемости, на основании представленных
заявителем отдельных разделов, содержащих сравнительные данные.
При этом на основе заключения в модуле сводного экспертного отчета
«Оценка безопасности, качества, эффективности» должно быть
6
определено, была ли подтверждена сопоставимость как для активной
фармацевтической субстанции, так и лекарственного препарата.
1. Запрос на проведение инспекции
фармацевтического производства до выдачи
регистрационного удостоверения
При выявления в ходе проведения процедуры экспертизы фактов,
ставящих под сомнение достоверность сведений, представленных в
регистрационном досье в отношении производства лекарственного
препарата и требующих проведения инспекции производства, на этапе
оценки регистрационного досье соответствующий уполномоченный
орган должен быть уведомлен в максимально короткие сроки.
Поскольку для организации инспектирования требуется время, такое
действие необходимо предпринять до выдачи регистрационного
удостоверения. Соответствующий уполномоченный орган должен быть
уведомлен, по возможности, до подготовки отчета о критической
оценке регистрационного досье, причем данный запрос должен быть в
последующем указан в соответствующей части отчета. Следует
отметить, что запросы могут выноситься по результатам экспертизы
любых разделов модулей регистрационного досье, касающихся
аспектов качества. Основания для запроса должны быть кратко описаны
как в отношении проверки общего соответствия правилам надлежащей
производственной практики и (или) инспекций для оценки
производственного процесса так и качества конкретного продукта в
соответствующем разделе и более подробно в соответствующем разделе
отчета ниже, например, S.2, Р.3.
7
Производство активной фармацевтической субстанции
Производство активных фармацевтических субстанций,
используемых в производстве лекарственных препаратов, должны
соответствовать требованиям Правил надлежащей производственной
практики Евразийского экономического союза, утверждаемым
Евразийской экономической комиссией,. Обеспечение соблюдения
правил надлежащей производственной практики производителями
активных фармацевтических субстанций является обязанностью
держателей лицензии на фармацевтическое производство,
использующих активные фармацевтические субстанции в качестве
исходного сырья. При возникновении у эксперта вопросов, связанных с
обоснованными сомнениями в качестве активной фармацевтической
субстанции, допускается запрос на проведение инспекции
производственной площадки данной активной фармацевтической
субстанции.
Инспекции инициируются автоматически в случае биологических
субстанций или при наличии стадии стерилизации в производстве
стерильной активной фармацевтической субстанции, когда нет никаких
доказательств того, что площадка, проходила плановые инспекции
уполномоченным органом.
Производство лекарственного препарата
Производственная площадка является территориально
обособленным комплексом производителя лекарственных средств,
предназначенным для выполнения всего процесса производства
лекарственных средств или его определенной стадии, включая
промежуточные стадии и контроль качества. При возникновении у
8
эксперта вопросов, связанных с обоснованными сомнениями в качестве
лекарственного препарата, допускается запрос на проведение
инспекции производственной площадки данного препарата.
Испытания
При проведении лабораторных исследований в соответствии с
Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для
медицинского применения, утверждаемыми Евразийской
экономической комиссией, эксперт определяет тип исследуемых
образцов (активная фармацевтическая субстанция, нерасфасованный
лекарственный препарат, лекарственный препарат), перечисляет
испытания, необходимые для выполнения, количество образцов;
количество серий, выбирает лабораторию (лаборатории) для проведения
указанных испытаний.
2. Введение
Общие сведения о лекарственном препарате.
Общие сведения о лекарственном препарате включают в себя
следующее:
краткое описание типа лекарственного препарата (активная
фармацевтическая субстанция (например, новое химическое
соединение, известное химическое соединение, биотехнологическая
(биологическая) субстанция), радиофармацевтический препарат,
растительный лекарственный препарат), лекарственная форма,
упаковка). Следует особо отметить, если данный лекарственный
препарат предназначен для применения у детей;
9
указание статуса орфанного лекарственного препарата (ОЛП), в
случае применимости;
показания, целевая группа населения, режим дозирования
(с учетом способности лекарственного препарата обеспечивать
требуемый режим дозирования, например, делимых таблеток), путь
введения (при особенностях пути введения – устройство для введения);
сведения о взаимосвязи между данным лекарственным веществом
и другими веществами того же терапевтического класса;
приготовление лекарственного препарата перед применением
(например, радиофармацевтический препарат, лиофилизат);
другие особенности лекарственного препарата, например, системы
доставки или введения, устройства для применения и т. д.;
связанные или взаимозависимые заявления (например, заявление
на регистрацию лекарственного препарата действующее вещество,
которого является метаболитом ранее зарегистрированного данным
заявителем пролекарства, лекарственный препарат, предназначенный
для расширения линейки ассортимента).
Информация, представленная ниже, предназначена для
составления резюме основных критических особенностей
лекарственного препарата. Объем представленной информации зависит
от свойств конкретного препарата. Следует также привести резюме по
результатам клинического применения.
Наименование
Лекарственная форма и дозировка (концентрация)
Процедура регистрации
Терапевтический класс или показание
Предлагаемый диапазон доз
10
3. Активная фармацевтическая
субстанция (АФС, модуль 3.2.S)
Следует сделать указание, что информация об активной
фармацевтической субстанции содержится в закрытой части мастер-
файла активной фармацевтической субстанции (МФАФС). Результаты
экспертизы закрытого раздела подлежат отражению в отдельном
экспертном отчете вместе с отдельным перечнем замечаний в виде
дополнения к настоящему экспертному отчету (см. приложение № 8 к
Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для
медицинского применения, утверждаемым Евразийской экономической
комиссией). Требования в отношении МФАФС не распространяются на
биологические лекарственные препараты.
3.1. Общая информация относительно исходных материалов и
сырья (Модуль 3.2.S.1).
Под данным заголовком отражают сведения, указанные в
разделах, которые приведены ниже.
S.1.1. Информация о названии АФС.
Указывают химическое название (если это применимо).
Подтверждают, имеет ли препарат рекомендованное международное
непатентованное название, предложенное международное
непатентованное название, общепринятое название и т.д.
S.1.2. Структура АФС.
Приводят сведения о структуре активного вещества и
соединениях, имеющих аналогичные характеристики или структуру.
S.1.3. Общие свойства АФС.
Указывают (если это применимо) свойства, значимые для
клинической практики, выразив их через такие характеристики, как рКа,
11
растворимость, полиморфизм, изомерия, распределение частиц по
размерам и т.д.
Для биотехнологических (биологических) субстанций в пункт S.1
следует включить описание активного вещества. Необходимо привести
название и описание молекулы. Описание должно включать в себя
такие свойства, как гликозилирование/посттрансляционные
модификации, модификации структуры (аминокислотная замена, ПЭГ-
илирование), размер молекулы. Если приемлемо, следует привести
информацию о вторичной и третичной структуре. Выделяют и
рассматривают элементы структуры, важные для механизма действия.
Следует определить вопросы, не отраженные в досье должным
образом и подлежащие рассмотрению в Перечне замечаний (со ссылкой
на номер вопроса, при необходимости). Определяют критические
замечания.
Примечания. 1. Следует отметить, представлены ли Сертификат
соответствия монографии Европейской фармакопеи (СЕР),
или МФАФС, или полная информация об активной
фармацевтической субстанции.
2. При использовании МФАФС следует указать, что
результаты его экспертизы представляются в отдельном
экспертном отчете по критической оценке МФАФС с
конфиденциальным приложением в отношении закрытой
части документа.
3. При наличии в досье сведений по нескольким МФАФС
по каждому МФАФС представляется отдельный отчет.
4. В отношении рассматриваемого лекарственного
препарата необходимо привести сведения о разрешении на
доступ к конфиденциальной информации.
12
5. При использовании СЕР и МФАФС необходимо
заполнить только разделы отчета 3.4 «Контроль качества
активной фармацевтической субстанции» и 3.5
«Стандартные образцы или материалы», связанные с
производством лекарственного препарата, если заявитель
не предоставил дополнительные данные, а именно, в
соответствии с разделом 3.2.S.7 данные о стабильности для
подтверждения более длительного периода повторного
испытания.
6. Вопросы по закрытой части отчетов МФАФС
направляются не заявителю, а только соответствующему
производителю активной фармацевтической
субстанции/держателю МФАФС.
7. При использовании СЕР и МФАФС следует уточнить
источник (заявитель, или держатель МФАФС, или
держатель СЕР) и уровень детализации сведений для
составления отчета о критической оценке.
8. Оценка качества активной фармацевтической
субстанции в настоящем отчете должна также отражать
дополнительную информацию, представленную
заявителем, которая не включена в открытую часть
документа, представляемого держателем МФАФС. Если
заявителем представляется полная информация об
активной фармацевтической субстанции, в отчет должна
быть включена оценка этой информации.
13
Информация о наименовании АФС (модуль S.1.1)
Международное непатентованное наименование (МНН)
Химическое название
Иное название (если применимо)
Название по номенклатуре IUPAC
САS-номер
Лабораторный код
Молекулярная формула
Относительная молекулярная масса
Структура АФС (модуль S.1.2):
Общие свойства АФС (модуль S.1.3)
Физические характеристики
Растворимость
Значение рКа (если возможно)
Значение рН раствора (если возможно)
Температура плавления (для твердых веществ)
Коэффициент распределения
Гигроскопичность
Стереохимия
Полиморфизм
Степень кристалличности (для твердых веществ)
3.2. Процесс производства АФС (модуль 3.2.S.2)
Под данным заголовком отражают сведения, указанные в
следующих разделах:
S.2.1. Производитель (производители).
S.2.2. Описание производственного процесса и его контроля.
S.2.3. Контроль исходных материалов.
S.2.4. Контроль критических стадий и промежуточной продукции.
S.2.5. Валидация производственного процесса и (или) его оценка.
14
S.2.6. Разработка производственного процесса.
Новые или известные химические соединения
S.2.1. Производители.
Следует указать название и страну производителя (а также
название завода, если применимо).
S.2.2. Описание производственного процесса и его контроля.
Приводится химическая схема синтеза, схема технологического
процесса (по возможности предпочтительно включить данную схему в
содержание отчета, чем приводить в приложении) с указанием
критических стадий.
Также указывается заявленный размер промышленной серии.
Альтернативные процессы – включают комментарии при наличии
данных процессов.
Переработка – включают комментарии при наличии такого
процесса (например, на каком этапе данный процесс может иметь
место).
Катализаторы и растворители – при отсутствии соответствующих
сведений в регистрационном досье включают комментарии, если эти
сведения содержатся в закрытой части МФАФС.
S.2.3. Контроль исходных материалов.
Включают комментарии по степени соответствия установленным
требованиям предложенных спецификаций, обращая особое внимание
на контроль содержания всех примесей (включая растворители),
которые могут повлиять на качество активной субстанции, особенно,
если примеси в ней не контролируются. Предоставляют комментарии в
отношении субстанций биологического происхождения.
S.2.4. Контроль критических стадий и промежуточной продукции.
15
Обсуждают степень соответствия предлагаемых средств контроля
технологических процессов установленным требованиям.
S.2.5. Валидация производственного процесса и (или) его оценка.
Кратко излагают данные и результаты.
S.2.6. Разработка производственного процесса.
Кратко излагают данные и результаты со ссылкой на вещества,
использованные в доклинических (клинических) исследованиях, если
применимо.
Указывают, предлагается ли сфера дизайна (проектное поле) (то
есть обоснование допустимого набора показателей качества и пределов
изменения их показателей под влиянием состава лекарственного
препарата, технологических процессов, воздействия физических
факторов в процессе хранения, основанное на статистических методах
оценки и анализа риска. Использование сферы дизайна (проектного
поля) позволяет определить качество лекарственного препарата, задать
его в момент разработки такого лекарственного препарата и
осуществлять обоснованную коррекцию при изменении его состава и
процессов производства в ходе разработки и управления жизненным
циклом), установлена ли многофакторная зависимость между входными
данными процесса (свойствами материалов и параметрами процесса) и
критическими показателями качества активной субстанции. Если
предлагается сфера дизайна (дополнение № 3 к настоящему документу).
В целом, от эксперта требуется представление критических
замечаний в отношении адекватности описания синтеза, контроля качества
материалов и промежуточных продуктов, воспроизводимости
производственного процесса, с выявлением вопросов, недостаточно
освещенных в регистрационном досье и подлежащих решению в Перечне
16
замечаний (со ссылкой на номер, при необходимости). Необходимо
выделить критические замечания.
Биотехнологические препараты
S.2.1. Производители.
Приводят перечень производителей. Следует выделить из данного
перечня производителей, у которых обнаруживаются проблемы с
сопоставимостью показателей качества или другие проблема с
качеством. Следует выделить потенциальные проблемы, связанные с
соответствием правилам надлежащей производственной практики
Евразийского экономического союза, утверждаемым Евразийской
экономической комиссией (например, транспортировка между
производственными площадками и т. п.).
S.2.2. Описание производственного процесса и его контроля.
Представляют краткое описание производственного процесса и
внутрипроизводственного контроля (особенно в отношении
обеспечения безопасности продукта, например испытания на наличие
посторонних агентов, RT-активность), выделяют процессы переработки
продукта.
Представляют краткие сведения о сроках службы и процедура
регенерации хроматографических колонок, используемых в процессе
очистки продукта, проводят оценку в отношении какого-либо влияния
на безопасность продукции.
Проводят критическую оценку степени соответствия разработки,
постоянства и контроля установленным требованиям.
В отношении биоаналогичного (биоподобного) лекарственного
препарата следует обратить внимание на существенные отличия от
17
процесса производства референтного препарата, способные повлиять на
показатели качества.
S.2.3. Контроль исходных материалов.
Приводят информацию о генетической разработке, включая
происхождение гена, описание структуры генов, обоснование
структуры гена, сведения о генетической стабильности (указывают
состояние рекомбинантного гена и число копий).
Приводят описание штаммов-продуцентов (линии генетически
однородных клеток) (тип, происхождение), историю создания, включая
идентификационные данные. Обращают внимание на любые вопросы,
связанные с компонентами, используемыми в процессе разработки и
способными повлиять на безопасность продукции (например, реагенты
биологического происхождения).
Банки клеток: указывают формирование главного (рабочего) банка
клеток, достаточность проведенных испытаний, стабильность банков
клеток, описание фенотипических и генотипических свойств, пр