Глава 8. Исследование стабильности биотехнологических (биологических) препаратов

Содержимое (Table of Contents)

Глава 8. Исследование стабильности биотехнологических (биологических) препаратов

1. Введение

 
Указания, содержащиеся в актах, входящих в право Союза, регламентирующие изучение стабильности лекарственных средств, применяются в целом к биотехнологическим (биологическим) лекарственным препаратам. Тем не менее, биотехнологические (биологические) лекарственные препараты различаются по ряду характеристик, которые необходимо учитывать при составлении программы испытаний, направленной на подтверждение стабильности в течение планируемого срока годности. Для лекарственных препаратов, активными фармацевтическими субстанциями которых обычно являются белки и или полипептиды, поддержание молекулярной конформации, а следовательно, и биологической активности, обусловлено как нековалентными, так и ковалентными связями в молекулах. Эти препараты особенно чувствительны к окружающим факторам, например, к температурным изменениям, окислению, действию света, ионному составу среды и механическим воздействиям. Для сохранения их биологической активности и предотвращения их деградации необходимо соблюдение строгих условий хранения.
Для оценки стабильности могут потребоваться сложные аналитические методики. Испытания на биологическую активность (если их проведение возможно) должны быть частью основных исследований стабильности. Программа оценки стабильности также должна включать в себя соответствующие физико-химические, биохимические и иммунохимические методы анализа молекулярной сущности, а также методы количественного определения продуктов деградации, если чистота и молекулярные характеристики изучаемого препарата позволяют использовать эти методики.
Учитывая все указанное, заявитель должен получить надлежащие данные по стабильности биотехнологического (биологического) лекарственного препарата, учитывающие разнообразные условия окружающей среды, способные повлиять на активность, чистоту и качество. Основные данные, подтверждающие заявляемый срок годности как активной фармацевтической субстанции, так и лекарственного препарата, должны быть основаны на долгосрочных исследованиях стабильности (исследованиях естественного хранения) в реальном времени и реальных условиях. Таким образом, разработка надлежащей программы естественного хранения является критически важным этапом успешной разработки лекарственного препарата. Задача настоящей главы — представить заявителям рекомендации по видам исследований стабильности, результаты которых следует включить в регистрационное досье биологических лекарственных препаратов. В процессе экспертизы полученных сведений первичные данные по стабильности могут обновляться.
 

2. Область применения

 
Изложенные в настоящей главе положения распространяются на хорошо охарактеризованные белки и полипептиды, их производные и препараты, в состав которых они входят. Такие белки и полипептиды должны быть выделены из тканей, жидких сред организма, культур клеток или произведены с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Таким образом, в настоящей главе описывается получение данных и представление результатов изучения стабильности таких биотехнологических (биологических) препаратов, как цитокины (интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, факторы некроза опухоли), эритропоэтины, активаторы плазминогена, плазменные факторы свертывания крови, гормоны роста и факторы роста, инсулины, моноклональные антитела и вакцины, состоящие из хорошо охарактеризованных белков или полипептидов. Кроме того, представленные ниже требования могут распространяться на другие типы лекарственных препаратов, например, традиционные вакцины, если это указано в специальных главах настоящих Правил или актах, входящих в право Союза. Рекомендации настоящей главы не распространяются на антибиотики, экстракты аллергенов, гепарины, витамины, цельную кровь или клеточные компоненты крови.
 

3. Терминология

 
Для целей настоящей главы используются понятия (термины), в значениях, установленных актами, входящими в право Союза и регламентирующими изучение стабильности лекарственных препаратов. Поскольку производители биотехнологических (биологических) препаратов используют также традиционную терминологию, в скобках приведены соответствующие традиционные термины.
 

4. Выбор серий

 

4.1. Активная фармацевтическая субстанция (нерасфасованный материал)

 
При необходимости хранения нерасфасованного материала после его наработки до изготовления лекарственных форм и заключительных этапов производства требуется представить данные о стабильности по меньшей мере 3 серий, условия производства и хранения которых отражают условия промышленного масштаба. При необходимости хранения более 6 месяцев следует в первичное регистрационное досье включить результаты испытаний стабильности продолжительностью не менее 6 месяцев. Для активных фармацевтических субстанций с периодами хранения менее 6 месяцев минимальный объем данных по стабильности на момент первоначальной подачи регистрационного досье определяется в индивидуальном порядке. При подаче регистрационного досье допускается представление данных по опытно-промышленным сериям активной фармацевтической субстанции, произведенным с уменьшенным масштабом ферментации и очистки, при этом заявитель должен взять на себя обязательство о включении в программу долгосрочной оценки стабильности первых трех серий промышленного масштаба после получения регистрационного удостоверения.
Качество серий активной фармацевтической субстанции, предназначенных для программы изучения стабильности, должно отражать качество материала, изученного в доклинических и клинических исследованиях, а также качество материала, который будет производиться в промышленном масштабе. Кроме того, активная фармацевтическая субстанция (нерасфасованный материал), полученная в рамках опытно-промышленного производства, должна быть произведена с использованием процесса и условий хранения, отражающих условия промышленного масштаба. Активная фармацевтическая субстанция, включенная в программу изучения стабильности, должна храниться в контейнерах (упаковке), соответствующих по свойствам контейнерам (упаковке), которые будут использоваться для хранения при промышленном производстве. При изучении стабильности активной фармацевтической субстанции допускается использование контейнеров меньшего объема, если они произведены из аналогичного материала и с помощью той же системы «контейнер — укупорка», которые будут использоваться в промышленном производстве.
 

4.2. Промежуточные продукты

 
В процессе производства биотехнологических (биологических) препаратов качество и контроль качества определенных промежуточных продуктов могут быть критически важны для получения лекарственного препарата. В целом производитель должен идентифицировать промежуточные продукты и разработать собственные критерии и производственные ограничения, обеспечивающие их стабильность в рамках разработанного процесса. Несмотря на допустимость использования данных, полученных в опытно-промышленном масштабе, производитель должен подтвердить возможность экстраполяции полученных результатов на промышленный масштаб.
 

4.3. Лекарственный препарат (готовая лекарственная форма в первичной упаковке)

 
Данные по стабильности следует представить, по меньшей мере, для 3 серий лекарственного препарата в первичной упаковке, соответствующего по свойствам тому препарату, который будет производиться в промышленном масштабе. По возможности серии лекарственного препарата в первичной упаковке, отобранные для изучения стабильности, необходимо произвести из разных серий активной фармацевтической субстанции. Если при регистрации заявленный срок годности превышает 6 месяцев, в регистрационное досье необходимо включить результаты изучения стабильности в течение не менее 6 месяцев. Для лекарственных препаратов со сроком годности менее 6 месяцев минимальный объем данных по стабильности при первичной подаче регистрационного досье определяется в индивидуальном порядке. Дата истечения срока годности лекарственного препарата будет установлена на основании фактических сведений, содержащихся в регистрационном досье. Поскольку срок годности препарата устанавливают на основании исследований, проведенных в реальном времени и при реальной температуре, в процессе экспертизы следует обновлять первоначальные данные по стабильности. Качество препарата в первичной упаковке, включенного в исследования стабильности, должно соответствовать качеству материала, изученного в доклинических и клинических исследованиях. На момент подачи регистрационного досье могут быть представлены данные по сериям лекарственного препарата, полученным в опытно-промышленных масштабах, при этом заявитель должен взять на себя обязательство по выполнению программы изучения долгосрочной стабильности 3 первых серий промышленного масштаба после получения регистрационного удостоверения. Если для установления срока годности препарата были представлены результаты испытания опытно-промышленных серий и препарат, произведенный в промышленном масштабе, не выдерживает спецификации на долгосрочную стабильность, составленную по результатам хранения опытно-промышленных серий, или не отражает свойства материала, изученного в доклинических и клинических исследованиях, заявитель в целях определения дальнейшей тактики должен уведомить об этом уполномоченные органы.
 

4.4. Отбор проб

 
Если один препарат реализуется в сериях, различающихся по номинальному объему (например, 1 мл, 2 мл или 10 мл), дозировке (например, 10, 20 и 50 ЕД) или массе (например, 1 мг, 2 мг или 5 мг), пробы для включения в программу оценки стабильности могут быть выбраны на основе матричного метода и (или) в исследовании крайних вариантов (брекетинг).
Матричный метод — статистический план изучения стабильности, при котором в определенный момент времени исследуется лишь подгруппа из общего числа проб всех комбинаций факторов, подлежащих испытанию. Его допускается использовать лишь в том случае, если представлено должное обоснование, подтверждающее, что стабильность испытуемых проб отражает стабильность всех проб. К различиям проб одного и того же препарата относится, например, охват различных серий, дозировок, размеров одной и той же системы «контейнер — укупорка» и, возможно, материалов системы «контейнер — укупорка». Если отсутствует обоснование, подтверждающее, что серии в одинаковых условиях ведут себя сходным образом, не допускается применять матричный метод к пробам, различия между которыми могут повлиять на стабильность, например, к различным дозировкам и контейнерам.
Если для трех номинальных объемов или более используется одинаковая дозировка и та же система «контейнер — укупорка», производитель вправе включить в программу лишь наименьший и наибольший размеры контейнера, то есть провести исследование крайних вариантов. План исследования крайних вариантов предполагает, что стабильность крайних вариантов отражает стабильность промежуточных вариантов. В некоторых случаях необходимо представить данные, подтверждающие, что полученные данные отражают свойства всех проб.
 

5. Профиль, свидетельствующий о стабильности

 
Универсальной методики или универсального перечня показателей, отражающего стабильность биотехнологического (биологического) средства, не существует. В связи с этим производитель должен разработать перечень показателей стабильности, обеспечивающий обнаружение изменений подлинности, чистоты и активности препарата.
На момент подачи регистрационного досье заявители должны располагать валидированными методами, составляющими профиль, свидетельствующий о стабильности, и данными для целей экспертизы. Перечень испытаний зависит от свойств препарата. Описанный ниже перечень не является исчерпывающим, но он отражает характеристики препарата, которые, как правило, необходимо документировать в целях надлежащего подтверждения его стабильности.
 

5.1. Протокол

 
В состав досье на регистрацию необходимо включить подробный протокол изучения стабильности как активной фармацевтической субстанции, так и лекарственного препарата. На основе этого протокола будут установлены условия хранения и срок годности. Протокол должен включать в себя всю необходимую информацию, подтверждающую стабильность биотехнологического (биологического) препарата в течение всего предлагаемого срока годности, включая, например, должным образом составленные спецификации и интервалы испытаний. Статистические методы, которые следует применять при подготовке документации, должны соответствовать требованиям актов, входящих в право Союза и регламентирующих изучение стабильности лекарственных средств.
 

5.2. Активность

 
Если предусмотренное применение лекарственного препарата связано с охарактеризованной и определяемой биологической активностью, испытание на активность должно стать частью исследований стабильности. В целях испытания стабильности продуктов, указанных в настоящей главе, под активностью понимаются определенная способность или свойство препарата оказывать планируемый эффект. Испытание основано на измерении некоторого показателя качества препарата и определяется подходящим количественным методом. Активность биотехнологических (биологических) препаратов, в целом испытанная различными лабораториями, может быть сопоставлена, если она нормирована по надлежащему стандартному материалу. С этой целью в методику необходимо включить стандартный материал, напрямую или косвенно калиброванный по соответствующему национальному или международному стандартному материалу.
Испытания на активность необходимо проводить через определенные интервалы, указанные в протоколе исследования стабильности, а результаты представлять в единицах биологической активности, калиброванных по возможности по национальному или международному стандарту. Если национальные и международные стандартные образцы отсутствуют, результаты исследования допускается выражать в самостоятельно разработанных единицах с использованием хорошо охарактеризованного стандартного материала.
Активность некоторых биотехнологических (биологических) препаратов зависит от конъюгации активных фармацевтических субстанций с другим соединением или связывания с адъювантом. Диссоциацию активных фармацевтических субстанций от носителя, используемого в качестве конъюгата или адъюванта, необходимо изучить в исследованиях реального времени при реальной температуре (включая условия транспортировки). Оценить стабильность таких препаратов бывает затруднительно, поскольку в некоторых случаях испытания in vitro на биологическую активность и для установления физико-химических свойств непрактичны или дают неточные результаты. В целях преодоления недостатков испытаний in vitro необходимо разработать надлежащие стратегии (например, испытание продукта до конъюгации (связывания), исследование высвобождения активной фармацевтической субстанции из связи с другим соединением, методики in vivo) или использовать подходящее суррогатное испытание.
 

5.3. Характеристики чистоты и молекулярных свойств

 
В целях испытания стабильности препаратов, описанных в настоящей главе, чистота — понятие относительное. Ввиду влияния гликозилирования, дезаминирования и других гетерогенностей определить абсолютную чистоту биотехнологического (биологического) препарата крайне сложно. В связи с этим чистоту биотехнологического (биологического) препарата необходимо, как правило, определять с помощью не менее двух методов. Получаемые значения чистоты зависят от выбранного метода. В целях испытания стабильности при испытании на чистоту необходимо основывать подтверждение качества на методах обнаружения продуктов деградации.
По возможности необходимо документировать и представить отчеты о степени чистоты, а также о содержании в биотехнологическом (биологическом) препарате, включенном в исследование стабильности, отдельных продуктов деградации и их суммы. Допустимые предельные содержания продуктов деградации необходимо выработать на основании аналитического профиля серий активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата, использованных в доклинических и клинических исследованиях.
Используя соответствующую физико-химическую, биохимическую и иммунохимическую аналитическую методологию, необходимо всесторонне охарактеризовать свойства активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата (например, молекулярную массу, заряд, гидрофобность), а также точно установить изменения, обусловленные деградацией, вследствие дезаминирования, окисления, сульфоксилирования, агрегации или фрагментации при хранении. Примерами таких методов являются электрофорез (электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (ДСН-ПААГ), иммуноэлектрофорез, вестерн-блот, изоэлектрическое фокусирование), хроматография с высокой разрешающей способностью (например, обращенно-фазная хроматография, гель-фильтрация, ионный обмен, аффинная хроматография) и пептидное картирование.
Если по результатам естественного, ускоренного хранения и (или) стресс-исследований стабильности обнаруживаются значимые качественные или количественные изменения, свидетельствующие об образовании продукта деградации, следует проанализировать его потенциальную опасность и оценить необходимость установления характеристик продуктов деградации и их количественного определения в рамках программы естественного хранения. Необходимо представить и обосновать допустимые пределы, учитывая содержание продуктов деградации в материале, использованном в доклинических и клинических исследованиях.
В отношении веществ, свойства которых охарактеризовать надлежащим образом невозможно, и лекарственных препаратов, чистоту которых невозможно определить с помощью стандартных аналитических методов, заявитель обязан предложить альтернативные аналитические методики и обосновать их.
 

5.4. Прочие характеристики препаратов

 
Необходимо отслеживать и представлять результаты испытаний следующих характеристик (которые не являются присущими исключительно биотехнологическим (биологическим) препаратам) лекарственного препарата, заключенного в окончательную первичную упаковку: внешний вид (цвет и мутность раствора (суспензии); цвет, консистенция и время растворения порошков), видимые включения в растворах или после восстановления порошков и лиофилизатов, pH и влажность порошков и лиофилизатов.
Необходимо по меньшей мере в начале и конце предлагаемого срока годности провести испытания на стерильность или альтернативные испытания (например, испытание целостности системы «контейнер — укупорка»).
В течение срока годности лекарственного препарата добавки (например, стабилизаторы, консерванты) и другие вспомогательные вещества могут подвергаться деградации. Если по результатам предварительных исследований стабильности обнаруживаются признаки реакции или деградации материалов, негативно влияющих на качество лекарственного препарата, может возникнуть необходимость контроля указанных показателей в рамках программы изучения стабильности.
Система «контейнер — укупорка» может негативно сказаться на качестве продукта и требует тщательного оценки (как это указано ниже).
 

6. Условия хранения

 

6.1. Температура

 
Поскольку большинство готовых биотехнологических (биологических) лекарственных препаратов подлежит хранению при строго заданной температуре, условия хранения в исследованиях стабильности в реальном времени при реальной температуре могут быть ограничены такой температурой хранения.
 

6.2. Влажность

 
Биотехнологические (биологические) препараты, как правило, выпускаются в контейнерах, защищающих их от влаги. В связи с этим, если подтверждено, что предлагаемый контейнер (и условия хранения) обеспечивает достаточную защиту от высокой и низкой влажности, изучение стабильности при различной относительной влажности, как правило, не требуется. Если влагоустойчивые контейнеры не используются, необходимо представить соответствующие данные по стабильности.
 

6.3. Ускоренные и стресс-условия

 
Срок годности необходимо определять на основании исследований в реальном времени при реальной температуре. В то же время настоятельно рекомендуется проведение исследований активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата в ускоренных и стресс-условиях. При определении срока годности результаты ускоренного хранения могут послужить источником ценных вспомогательных данных для установления даты истечения срока годности, служить источником данных по стабильности для целей дальнейшей разработки (например, предварительной оценки предлагаемых изменений процесса производства, таких как изменение состава (формуляции), укрупнение), содействия в валидации аналитических методик для использования в программе изучения стабильности и наработки данных, позволяющих установить профиль деградации активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата. Исследования в стресс-условиях позволяют определить, насколько пагубно влияет на лекарственный препарат случайное воздействие условий, отличных от предлагаемых для хранения (например, при транспортировке), а также выявить определенные испытуемые показатели качества, наилучшим образом отражающие стабильность препарата. Испытания активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата, помещенных в экстремальные условия, могут способствовать выявлению механизмов деградации; если таковая обнаруживается, то необходимо осуществлять контроль возможных изменений при хранении в предлагаемых условиях. Несмотря на то что в актах, входящих в право Союза, и регламентирующих изучение стабильности лекарственных средств, описаны требования к исследованию в ускоренных и стресс-условиях, заявителю необходимо учитывать, что они могут не подходить для биотехнологических (биологических) лекарственных препаратов. В связи с этим условия необходимо тщательно подбирать в индивидуальном порядке.
 

6.4. Свет

 
За получением рекомендаций по проведению испытаний заявителям необходимо обращаться в соответствующие уполномоченные органы в индивидуальном порядке.
 

6.5. Система «контейнер — укупорка»

 
Ввиду взаимодействия биотехнологического (биологического) лекарственного препарата с его системой «контейнер — укупорка» возможно изменение его качества. Поскольку для жидких лекарственных препаратов такое взаимодействие не исключается (за исключением запаянных ампул), в целях определения влияния укупорки на качество лекарственного препарата в исследование стабильности необходимо включить пробы, которые следует расположить в перевернутом или горизонтальном положении (то есть в контакте с укупоркой), а также в вертикальном положении. Необходимо представить данные для всех возможных комбинаций систем «контейнер — укупорка», которые предполагается выпускать на рынок Союза.
В дополнение к стандартным данным, необходимым для обычного флакона для однократного использования, заявитель должен подтвердить, что укупорка, используемая во флаконе, содержащем несколько доз, способна выдержать условия многократных введений и извлечений, обеспечивая сохранение полной активности, чистоты и качества лекарственного препарата на максимальный срок, указанный в инструкциях по применению на контейнерах, упаковках и (или) в листках-вкладышах. Такая информация о лекарственном препарате должна соответствовать требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных средств и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения Союза, утверждаемым Комиссией.
 

6.6. Стабильность восстановленного лиофилизированного лекарственного препарата

 
Необходимо подтвердить стабильность лиофилизированных лекарственных препаратов после их восстановления в условиях и при максимальном периоде хранения, указанных в инструкциях по использованию на контейнерах, упаковках и (или) в листках-вкладышах. Такая информация о лекарственном препарате должна соответствовать Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных средств и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения Союза.
 

7. Частота испытаний

 
Срок годности биотехнологических (биологических) лекарственных препаратов составляет от нескольких дней до нескольких лет. В связи с этим сложно составить универсальные рекомендации по продолжительности исследования стабильности и частоте испытаний, которые были бы справедливы для всех видов биотехнологических (биологических) лекарственных препаратов. Тем не менее за редким исключением сроки годности одобренных и потенциальных будущих лекарственных препаратов попадают в диапазон от полугода до 5 лет. Поэтому указанные ниже принципы ориентированы на срок годности, укладывающийся в этот диапазон. Данный подход учитывает тот факт, что деградация биотехнологических (биологических) лекарственных препаратов может протекать под влиянием одних и тех же факторов в течение различных интервалов долгосрочного хранения.
Если предлагаемый срок годности менее 1 года, исследования стабильности в реальных условиях в первые 3 месяца необходимо проводить ежемесячно, далее — каждые 3 месяца.
Если предлагаемый срок годности более 1 года, то исследования необходимо проводить каждые 3 месяца в течение первого года, каждые 6 месяцев — в течение второго года, далее — ежегодно.
Несмотря на то что указанные выше интервалы испытаний подходят для предрегистрационного этапа, при наличии данных, подтверждающих требуемую стабильность, после получения регистрационного удостоверения допускается сократить частоту испытаний. Если данные подтверждают, что стабильность лекарственного препарата не снижается, заявителю рекомендуется представить протокол, обосновывающий исключение определенных интервалов испытаний (например, на сроке 9 месяцев) в рамках пострегистрационных долгосрочных исследований.
 

8. Спецификации

 
Несмотря на то что биотехнологические (биологические) лекарственные препараты могут претерпевать значительное снижение активности, физико-химические изменения или деградацию при хранении, в международных и национальных правилах содержится недостаточно рекомендаций по составлению различающихся спецификаций на выпуск и конец срока годности (обращение). Рекомендации по максимально допустимому снижению активности, предельным физико-химическим изменениям и деградации в рамках предлагаемого срока годности для отдельных видов и групп биотехнологических (биологических) лекарственных препаратов не составлялись, поэтому их рассматривают в индивидуальном порядке. Каждый продукт должен соответствовать своим спецификациям в пределах, установленных для безопасности, чистоты и активности на протяжении всего предлагаемого срока годности. Указанные спецификации и пределы необходимо устанавливать на основании всей доступной информации, используя необходимые статистические методы. Использование различающихся спецификаций на выпуск и конец срока годности (обращение) необходимо обосновать достаточным объемом данных, подтверждающих, что клинические свойства не ухудшаются, как указано в требованиях актов, входящих в право Союза и регламентирующих изучение стабильности лекарственных средств.
 

9. Информация о препарате

 
Большинство биотехнологических (биологических) активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов рекомендуется хранить при строго заданных температурах. Необходимо предусмотреть специальные указания, особенно для активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, не выдерживающих замораживание. Такие условия и, в соответствующих случаях, рекомендации по защите от света и (или) влажности, необходимо указывать на контейнерах, упаковках и (или) в инструкциях по медицинскому применению (листках-вкладышах). Такая информация о препарате должна соответствовать требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных средств и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения, утверждаемым Комиссией.
 

10. Определения

 
Для целей настоящей главы используются понятия (термины), которые означают следующее:
  • «конъюгат» — состоит из активной фармацевтической субстанции (например, пептида или углевода), ковалентно или нековалентно связанного с носителем (например, белком, пептидом или неорганическим минералом) в целях улучшения эффективности или стабильности лекарственного препарата;
  • «опытно-промышленное производство» — производство активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата с помощью процедуры, полностью отражающей и повторяющей таковую при промышленном производстве. Методы культивирования клеток, сбора и очистки должны совпадать, за исключением масштаба производства;
  • «примесь» — любой компонент активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, который не является активной фармацевтической субстанцией, вспомогательным веществом или иной добавкой лекарственного препарата;
  • «продукт деградации» — молекула, образующаяся вследствие изменения со временем активной фармацевтической субстанции. В целях испытания стабильности препаратов, указанных в настоящей главе, такие изменения могут возникать вследствие обработки или хранения (например, при дезаминировании, окислении, агрегации или протеолиза). Некоторые продукты деградации биотехнологических (биологических) препаратов могут обладать активностью;
  • «промежуточный продукт» — в отношении биотехнологического (биологического) препарата — материал, получаемый в ходе процесса производства, который не является активной фармацевтической субстанцией или лекарственным препаратом, но производство которого необходимо для успешного получения активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата. Промежуточный продукт в целом поддается количественному определению и для него разрабатывается спецификация, позволяющая до продолжения производственного процесса определить успешность предыдущего этапа производства. К ним относятся материалы, которые могут подвергаться дальнейшей молекулярной модификации или храниться в течение определенного времени до дальнейшей обработки;
  • «промышленное производство» — производство в масштабе, как правило, на оборудовании, предназначенном для производства лекарственного препарата, выпускаемого на рынок Союза.