Глава 5.4. Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов, полученных с использованием биотехнологических методов (дополнительные требования)

Содержимое (Table of Contents)

Глава 5.4. Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов, полученных с использованием биотехнологических методов (дополнительные требования)

 

1. Введение

 

1.1. Цели дополнительных требований

 
Цель настоящих требований дополнить и разъяснить отдельные положения главы 5.3 настоящих Правил:
  • выбор видов животных;
  • дизайн исследования;
  • иммуногенность;
  • изучение репродуктивной и онтогенетической токсичности;
  • оценку канцерогенного потенциала.
Настоящие Правила должны способствовать своевременному проведению клинических исследований, сокращению использования животных при доклинических исследованиях в соответствии с принципом «трех R» (сократить/оптимизировать/заменить «reduce/refine/replace») и сокращению использования других ресурсов при разработке лекарственных препаратов. Необходимо рассмотреть возможность использования соответствующих альтернативных методов оценки безопасности in vitro, хотя данный вопрос не затрагивается в настоящих Правилах. Эти методы следует применять всем уполномоченным органам государств-членов в сфере обращения лекарственных средств, что позволит заменить для данной группы лекарственных препаратов стандартные методы изучения.
Настоящая глава Правил позволяет обеспечить безопасную, этичную разработку и доступность новых биотехнологических лекарственных препаратов.
 

1.2. Справочная информация

 
Требования, представленные в настоящей главе, обеспечивают гармонизацию доклинических исследований безопасности биотехнологических лекарственных препаратов, проводимых на различных этапах их клинической разработки в разных государствах-членах.
 

1.3. Область применения

 
Настоящая глава не вносит изменений в область применения главы 5.3 настоящих Правил. Для лекарственных препаратов, полученных с использованием биотехнологических методов, которые предназначены для использования в онкологии, следует использовать указания, изложенные в соответствующих научных руководствах и актах, входящих в право Союза.
 

2. Выбор видов животных

 

2.1. Общие принципы

 
При оценке релевантности вида животных, выбранных для проведения исследований, следует принять во внимание несколько факторов. На первом этапе следует провести сравнение последовательностей молекул-мишеней с целью выявления гомологии между видами животных. На следующем этапе должна проводиться в тестах in vitro качественная и количественная межвидовая сравнительная оценка аффинности связывания действующего белкового вещества препарата с мишенью, распределения (занятости) рецепторов (лигандов) и кинетических характеристик такого связывания.
Также следует выполнить оценку функциональной активности. Функциональная активность может быть продемонстрирована в исследованиях с использованием видоспецифичных клеточных систем и (или) в рамках фармакологических и токсикологических исследований in vivo. Доказательством функциональной активности, которое можно использовать для обоснования выбора данного вида животных, может быть модуляция биологической реакции или показателей фармакодинамического маркера.
При изучении различий между видами по связыванию лекарственного препарата с мишенью и его функциональной активности в контексте предполагаемого режима дозирования необходимо представить обоснование, что выбранная модель способна выявлять потенциально нежелательные последствия, связанные с модуляцией антигена-мишени. В некоторых случаях у обычно используемых в доклинических исследованиях видов здоровых животных, уровень экспрессии антигенов-мишеней (например, провоспалительные цитокины или опухолевые антигены) чрезвычайно низкий и для обоснования выбора вида животных достаточно определить аффинность связывания и активность лекарственного препарата на клеточных системах.
При выборе вида животных оценка перекрестной тканевой реактивности на тканях животных имеет ограниченное значение (как это указано в пояснении 1). В отдельных случаях (если описанные выше подходы не могут быть использованы для поиска видов животных, релевантных по фармакологическим параметрам) при выборе видов животных для токсикологических исследований могут быть использованы результаты исследований перекрестной тканевой реактивности (ПТР или TCR). При этом необходимо провести сравнение профилей связывания с тканями у человека и животных, с которыми предполагается связывание мишени.
Как указано в главе 5.4 настоящих Правил, при отсутствии релевантных видов животных по той причине, что биологический лекарственный препарат не взаимодействует с мишенями-ортологами ни у одного из исследуемых видов животных, допускается возможность использования гомологичных молекул или трансгенных моделей.
Для моноклональных антител и других препаратов на основе антител, направленных против чужеродных мишеней (бактериальные, вирусные антигены и др.), может быть рассмотрена возможность проведения краткосрочного исследования безопасности (в соответствии с положениями главы 5.3 настоящих Правил) с использованием одного вида животных (выбор такого вида животных должен быть обоснован). При этом нет необходимости в проведении дополнительных исследований токсичности, в том числе репродуктивной токсичности. В качестве альтернативного варианта можно включить оценку безопасности, если используется животная модель заболевания для проверки и подтверждения механизма действия лекарственного препарата. В этом случае целью оценки безопасности будет получение информации об опосредованных мишенью потенциальных угрозах безопасности. Если это сделать невозможно, следует разработать подходящие стратегии для снижения риска при проведении клинических исследований.
Выбор вида животных при исследованиях конъюгатов антител с лекарственными препаратами или токсинами (ADC), в которых используется новый токсин (токсикант), проводится в соответствии с теми же основными принципами, которые применяются и для неконъюгированных антител (как это указано в пояснении 2).
 

2.2. Выбор 1 или 2 видов животных

 
Если 2 вида животных являются фармакологически релевантными (один из отряда грызунов и другой, не относящийся к грызунам), в краткосрочных исследованиях общей токсичности (продолжительностью до 1 месяца) следует использовать оба вида животных. Если результаты обоих токсикологических исследований сходны или могут быть объяснены известным механизмом действия препарата, долгосрочные исследования общей токсичности достаточно провести только на одном виде животных. При этом следует использовать грызунов, если только для альтернативного подхода нет научного обоснования. Исследования на двух видах, не относящихся к грызунам, считаются неприемлемыми.
Использование одного вида животных для всех исследований общей токсичности обосновано только в том случае, если исследуемый лекарственный препарат, который предполагается использовать в клинической практике, фармакологически активен только у этого вида. При этом исследования на другом виде животных с использованием гомологичного продукта не могут представить дополнительные данные по оценке риска и поэтому их не следует проводить.
 

2.3. Использование гомологичных белков

 
Использование гомологичных белков является одним из альтернативных подходов, описанных в подразделе 3.3 главы 5.3 настоящих Правил. Исследования, в которых используются гомологичные белки, проводятся для выявления опасностей и оценки потенциала развития нежелательных реакций, обусловленных усиленным фармакологическим действием препарата. В то же время такие исследования, как правило, не информативны для количественной оценки риска. Именно поэтому для выявления риска следует проводить исследования безопасности с одной контрольной группой и одной группой, получающей препарат. При этом необходимо представить научное обоснование дизайна исследования и выбранной дозы (например, максимальная фармакологическая доза).
 

3. Дизайн исследования

 

3.1. Выбор дозы и применение принципов фармакокинетики и фармакодинамики

 
Токсичность большинства биологических лекарственных препаратов связана с направленным механизмом их действия. В связи с этим относительно высокие дозы могут вызвать нежелательные реакции, которые являются следствием чрезмерного фармакологического действия препарата.
При выборе доз необходимо представить научное обоснование с учетом характеристик зависимости «доза — эффект». Выбору высоких доз способствует использование принципов, применяемых при анализе данных фармакокинетики и фармакодинамики (например, выявление простой зависимости «экспозиция — эффект» или более сложные подходы, основанные на моделировании и симуляции). При этом возможны следующие варианты выявления доз:
доза, которая обеспечивает максимальный ожидаемый фармакологический эффект у выбранного вида животных, используемых в доклинических исследованиях;
доза, которая в 10 раз превышает максимальную дозу, предполагаемую для исследования в клинических условиях.
Для группы с высокой дозой в доклинических токсикологических исследованиях необходимо выбрать наибольшую из этих 2 доз. В противном случае необходимо представить обоснование использования более низкой дозы (например, максимально допустимой дозы).
Если нет доступных in vivo (ex vivo) фармакодинамических конечных точек, выбор высокой дозы может быть основан на данных фармакокинетики, доступных данных по связыванию лекарственного препарата с рецептором в исследованиях in vitro и (или) фармакологических данных. При выборе верхней границы экспозиции в клинических условиях необходимо провести коррекцию с учетом степени связывания лекарственного препарата с мишенью и фармакологической активностью in vitro между человеком и видами животных, которые используются в доклинических исследованиях. В частности, значительное относительное различие в аффинности и (или) активности в условиях in vitro может свидетельствовать о целесообразности изучения высоких доз в рамках доклинических исследований. Если при использовании данного подхода не удается обнаружить токсичность выбранных доз, то маловероятно, что дополнительные токсикологические исследования более высоких доз, кратных дозам, применяемым у человека, приведут к получению необходимой значимой информации.
 

3.2. Продолжительность исследований

 
Для препаратов, которые предполагается использовать в течение длительного времени, считается достаточным проведение исследований токсичности при многократном введении на грызунах или негрызунах продолжительностью 6 месяцев. В таких исследованиях должны быть использованы высокие дозы, выбранные в соответствии с принципами, изложенными выше (в соответствии с требованиями подраздела 3.1 настоящей главы). Как правило, исследования с большей продолжительностью не позволяют получить дополнительной информаций, которая повлияла бы на клиническую разработку.
Принципы определения продолжительности токсикологических исследований для биотехнологических лекарственных препаратов, разрабатываемых для длительного применения пациентами с распространенным раком, должны соответствовать актам, входящим в право Союза и научным руководствам в области онкологии.
 

3.3. Восстановление

 
Необходимо оценить восстановление животных после фармакологических и токсикологических эффектов, имеющих потенциальное значение для развития нежелательных реакций у человека и возникающих в клинически значимых дозах. Необходимая информация может быть получена при установлении обратимости (необратимости) конкретного наблюдаемого эффекта или путем включения периода без дозирования как минимум в одно исследование и как минимум в одной дозе, что должно быть обосновано спонсором. Цель периода без введения исследуемого препарата заключается в установлении обратимости обнаруженных эффектов, а не в оценке проявлений отсроченной (поздней) токсичности. Демонстрация полного восстановления не требуется. Включение периода восстановления только с целью оценки иммуногенного потенциала исследуемого препарата не требуется.
 

3.4. Поисковые клинические исследования

 
К доклиническим исследованиям безопасности биологических лекарственных препаратов в целях проведения клинических исследований и регистрации могут быть применимы гибкие подходы, описанные актах, входящих право Союза и научных руководствах. Разработчикам лекарственного препарата следует обсудить и согласовать эти подходы с уполномоченными органами государств-членов.
 

4. Иммуногенность

 
Оценка иммуногенности проводится для того, чтобы обеспечить правильную интерпретацию результатов исследований и разработку дизайна дальнейших исследований. Такой анализ в ходе доклинических исследований на животных неинформативен в плане прогнозирования потенциальной иммуногенности человеческих или гуманизированных белков у человека.
Определение концентрации антител, вырабатываемых в ответ на биотехнологический лекарственный препарат (ADA) в рамках доклинических исследований, должно проводиться в следующих случаях:
  • при наличии доказательства изменения фармакодинамической активности;
  • при получении данных о неожиданном изменении экспозиции в отсутствие фармакодинамических маркеров;
  • при выявлении иммуноопосредованных реакций в ответ на введение препарата (болезнь иммунных комплексов, васкулиты, анафилактические реакции и т.д.).
Поскольку до завершения исследования трудно определить, будет ли необходимо проведение такого анализа, во многих случаях целесообразно получить соответствующие образцы в ходе исследования. В дальнейшем эти образцы могут быть проанализированы и в случае необходимости использованы для интерпретации результатов исследования. Если в ходе исследования обнаружены антитела к лекарственному препарату, потребуется оценка их влияния на интерпретацию результатов исследования (дополнительные требования к оценке влияния иммуногенности приведены в подразделе 3.6 главы 5.3 настоящих Правил).
При выявлении антител и одновременном отсутствии фармакодинамических маркеров, позволяющих продемонстрировать устойчивую активность таких антител в условиях токсикологических исследований in vivo, необходима оценка нейтрализующей активности антител. Нейтрализующую активность антител можно оценить косвенно с помощью биологических методов ex vivo, путем соответствующей комбинации различных видов анализа показателей фармакокинетики (фармакодинамики) или непосредственно путем использования специальных методов, определяющих нейтрализующую способность антител.
 

5. Репродуктивная и онтогенетическая токсичность

 

5.1. Требования общего характера

 
Исследования репродуктивной токсичности препарата следует проводить в соответствии с актами, входящими в право Союза и научными руководствами. Исходя из знаний о видоспецифичности, природе исследуемого лекарственного препарата и механизме его действия, иммуногенности и (или) фармакокинетических свойствах, а также об экспозиции в период эмбриофетального развития, отдельный дизайн исследования и режим дозирования могут варьироваться.
В целом предпочтительной является оценка репродуктивной токсичности на релевантных видах животных с использованием лекарственного препарата, который предполагается применять в клинических исследованиях. Оценка репродуктивной токсичности должна проводиться на видах животных, которые подходят по фармакологическим параметрам. Если препарат, который предполагается использовать в клинике, проявляет свою фармакологическую активность у грызунов и кроликов, то оба вида этих животных должны использоваться в исследованиях эмбриофетальной токсичности (ЭФТ (EFD)). Исключением являются случаи, когда для одного вида животных установлена эмбриофетальная летальность или тератогенное действие.
Исследования онтогенетической токсичности на нечеловекообразных приматах (НЧП) допускается проводить только в случае, если они являются единственным релевантным видом животных.
Если исследуемый препарат является фармакологически активным только у НЧП, решение принимается в пользу проведения исследований препарата на данном виде животных. Однако вместо приматов изучение препарата-кандидата для клинических исследований может быть проведено с использованием альтернативных видов животных, если представлено соответствующее научное обоснование для выбора альтернативной модели.
Если релевантные виды животных, на которых могут быть проведены клинические исследования препарата-кандидата, отсутствуют, возможны следующие решения:
допускается использование трансгенных мышей, которые экспрессируют мишень человека, или использование гомологичных белков соответствующих видов животных, экспрессирующих ортолог человеческого белка-мишени. Для этого необходимо, чтобы относительно используемой модели было получено достаточно информации (например, данные предшествующих исследований) (как это указано в пояснении 1 к главе 5.3 настоящих Правил). Для лекарственных препаратов, которые направлены против чужеродных мишеней (например, бактериальных или вирусных), как правило, нет необходимости проводить исследования репродуктивной токсичности (в соответствии с требованиями подраздел 2.1 настоящей главы).
Если существуют весомые доказательства того, что препарат оказывает нежелательное влияние на фертильность или течение беременности (например, механизм действия, фенотипические данные, полученные на генетически модифицированных животных, сведения об эффектах препаратов, относящихся к данной группе), они могут представить достаточную информацию о существовании риска для репродуктивной системы. В этом случае при соответствующих условиях проведение дополнительных доклинических исследований безопасности может не потребоваться.
 

5.2. Фертильность

 
Оценка фертильности при исследовании препаратов, для которых мыши и крысы являются фармакологически релевантными видами, может проводиться на одном виде грызунов (в соответствии с требованиями актов, входящих в право Союза, и научными руководствами по проведению исследований репродуктивной токсичности). Дизайн исследований может быть адаптирован для других видов животных, если они являются фармакологически релевантными. Кроме того, дизайн исследования должен быть соответствующим образом дополнен для того, чтобы, например, в результате исследования была охарактеризована природа лекарственного препарата и проведена оценка его иммуногенного потенциала.
При работе с НЧП проведение исследований со спариванием является нецелесообразным. В то же время, если НЧП являются единственным релевантным видом животных, может быть проведена оценка потенциального влияния препарата на фертильность самцов и самок. Для этого необходимо оценить влияние препарата на репродуктивную систему животных (например, массу органов и гистопатологические изменения) в рамках исследований токсичности с многократным введением длительностью не менее 3 месяцев. Для исследований необходимо использовать половозрелых НЧП. Если на основании данных о фармакологической активности или результатов предыдущих исследований существуют опасения относительно токсичности лекарственного препарата, может быть проведена оценка специальных параметров в ходе исследований токсичности многократного введения препарата. К таким параметрам относятся периодичность менструального цикла, число сперматозоидов, морфология и (или) подвижность сперматозоидов, содержание половых гормонов у самцов и самок.
Если НЧП являются единственным релевантным видом животных и при этом существуют теоретические предпосылки относительно потенциального влияния препарата на оплодотворение (имплантацию), причиной которого является его фармакологическая активность, следует проверить такие теоретические предпосылки экспериментально. В случае наличия данных предпосылок единственной практической возможностью оценить потенциальные эффекты на оплодотворение и имплантацию является использование гомологичных белков или трансгенных моделей. В то же время не рекомендуется разрабатывать гомологичные белки или трансгенные модели с единственной целью проведения исследований репродуктивной функции у грызунов. При отсутствии доклинических данных минимизацию риска следует осуществлять путем выполнения соответствующих процедур в рамках клинических исследований, получения информированного согласия у субъектов клинического исследования и внесения соответствующих сведений в информацию о лекарственном препарате.
 

5.3. Эмбриофетальное развитие и пренатальное (постнатальное) развитие потомства

 
При выборе дизайна и интерпретации результатов исследования по оценке эмбриофетальной токсичности и влияния отдаленных эффектов токсичности на развитие потомства необходимо учитывать потенциальные различия между биотехнологическими лекарственным препаратами в отношении их способности проникать через плацентарный барьер (как указано в пояснении 3 к настоящей главе).
В отношении изучения лекарственных препаратов, проявляющих свою фармакологическую активность только у НЧП, может быть использовано несколько дизайнов исследования с учетом предполагаемого клинического применения и ожидаемых фармакологических эффектов. Целесообразно проведение отдельных исследований на этапах, охватывающих эмбриофетальное и (или) пренатальное (постнатальное) развитие (ППНР (PPND)). Возможны и другие дизайны исследования при условии их обоснования, особенно при наличии некоторых опасений относительно того, что нежелательное влияние на эмбриофетальное развитие или смерть плода во время беременности могут быть вызваны самим механизмом действия исследуемого лекарственного препарата. В ряде случаев более целесообразно проведение одного тщательно спланированного исследования на НЧП, которое предусматривает введение лекарственного препарата самкам с 20-го дня беременности и до рождения потомства (усиленное ППНР (ePPND)), чем проведение отдельных исследований ЭФТ и (или) ППНР.
При проведении единственного исследования усиленного ППНР, которое предусматривает изучение влияния препарата на пренатальное (постнатальное) развитие плода и дизайн которого описан выше, включение группы животных, которым проводят кесарево сечение, является нецелесообразным, при этом необходимо проводить оценку исходов беременности, завершившихся естественными родами. В рамках указанного исследования необходимо оценить жизнеспособность потомства, внешние пороки развития, аномалии развития скелета (например, с помощью рентгенографии), а также морфологию внутренних органов и тканей при вскрытии животных. Проведение ультразвуковых исследований эффективно для контроля протекания беременности, однако такие исследования являются малоинформативными для обнаружения пороков развития потомства. Оценка возможных пороков развития осуществляется в период послеродового наблюдения. Введение исследуемого препарата матери в послеродовый период не рекомендуется, поскольку это может оказывать неблагоприятное влияние на материнскую заботу о потомстве. При необходимости, в исследование можно включить анализ других конечных точек (параметров, оцениваемых у потомства), если они имеют значение для оценки фармакологической активности препарата. Продолжительность постнатальной фазы исследований зависит от дополнительных конечных точек, которые выбирают в соответствии с механизмом действия исследуемого лекарственного препарата (как это указано в пояснении 4 к настоящей главе).
Исследования онтогенетической токсичности на НЧП позволяют выполнить только идентификацию рисков. Число животных в группе должно быть достаточным для достоверной интерпретации полученных данных (как это указано в пояснении 5 к настоящей главе).
При использовании других видов НЧП необходимо представить обоснование дизайна такого исследования. Перечисленные выше исследования онтогенетической токсичности, которые проводятся на НЧП, направлены только на выявление возможной угрозы, поэтому проведение таких исследований возможно с включением одной исследуемой группы (получающей одну дозу препарата) и одной контрольной группы. При этом необходимо представить научное обоснование выбора дозы. В качестве примера научного обоснования может быть рассмотрен опыт исследования моноклональных антител, способных связываться с растворимым антигеном-мишенью. При этом используются предлагаемые для клинического применения дозы препарата моноклональных антител, обеспечивающие насыщение его связывания с мишенью. Если такое насыщение связывания с мишенью может быть продемонстрировано на выбранном для исследования виде животных и применяемая доза обеспечивает экспозицию, которая не более чем в 10 раз превышает экспозицию достигаемую при клиническом применении, результаты исследования единственной дозы при наличии контрольной группы животных обеспечивают достаточную оценку угрозы исследуемого препарата на эмбриофетальное развитие.
 

5.4. Сроки проведения исследования

 
Если в клинические исследования включаются женщины с детородным потенциалом, до получения информации о возможном влиянии препарата на эмбриофетальное развитие, должны быть приняты соответствующие меры по ограничению клинического риска, например, даны рекомендации по использованию высокоэффективных методов контрацепции (в соответствии с актами, входящими в право Союза и регламентирующими выполнение доклинических исследований безопасности в целях дальнейшего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов).
Для биотехнологических лекарственных препаратов, которые проявляют фармакологическую активность только у НЧП, доклинические исследования ЭФТ и усиленного ППНР могут проводиться параллельно с клиническими исследованиями фазы III, при условии применения мер предосторожности, достаточных для предотвращения наступления беременности у субъектов клинического исследования. В этом случае отчет о результатах проведенных исследований необходимо представить при подаче заявления о регистрации лекарственного препарата. Если спонсор не может обеспечить достаточные меры для предотвращения беременности у женщин, включенных в клинические исследования, необходимо до начала фазы III представить полный отчет об исследовании токсичности при ППНР, либо промежуточный отчет об исследовании токсичности в усиленном ППНР (как это указано в пояснении 6 к настоящей главе). Если препарат является фармакологически активным только у НЧП, и механизм его действия позволяет сделать теоретическое заключение относительно его влияния на эмбриофетальное развитие, представляемая субъектам клинического исследования информация о лекарственном препарате должна включать указание о возможном существовании таких последствий. При этом проведение исследования онтогенетической токсичности на НЧП не требуется. В инструкции по применению необходимо указать, что женщинам с детородным потенциалом следует избегать применения такого лекарственного препарата.
Если релевантными видами животных являются грызуны или кролики, информация о сроках проведения исследований репродуктивной токсичности должна соответствовать требованиям актов, входящих в право Союза, и регламентирующих выполнение доклинических исследований безопасности в целях дальнейшего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов. Указанных требований следует придерживаться также в вопросах о сроках проведения исследований при оценке влияния на фертильность тех препаратов, для которых грызуны являются релевантными видами животных.
Для препаратов, соответствующих требованиям актов, входящих в право Союза по доклинической оценке безопасности противоопухолевых лекарственных препаратов и препаратов, предназначенных для лечения онкологических заболеваний, вопросы, связанные со сроками проведения исследований, должны также соответствовать положениям настоящей главы.
 

6. Канцерогенность

 
Необходимость проведения специфичных для конкретного биологического лекарственного препарата исследований канцерогенного потенциала следует определять исходя из популяции, у которой планируется клиническое применение препарата, а также длительностью его применения (как это указано в актах, входящих в право Союза и регламентирующих выполнение соответствующих доклинических исследований безопасности). Если такая оценка необходима, заявитель должен разработать программу исследований, которая позволила бы выявить потенциальную угрозу препарата.
Программа исследования должна основываться на анализе совокупности существующих данных, в том числе на обзоре соответствующих сведений, полученных из разного рода источников. Среди источников информации могут быть научные медицинские публикации (например, информация, полученная в результате исследования моделей заболевания у животных, трансгенных животных и животных с нокаутом генов, генетических заболеваний человека). Также это могут быть данные, применимые ко всей группе таких лекарственных препаратов (в том числе, подробная информация о биологических функциях молекулы-мишени и механизме действия, результаты исследований in vitro, исследований хронической токсичности или клинических исследований). В некоторых случаях имеющейся информации может быть достаточно для выяснения канцерогенного потенциала и установления риска для клинического применения без проведения дополнительных доклинических исследований.
Механизм действия некоторых биологических лекарственных препаратов может свидетельствовать о том, что они могут обладать канцерогенным потенциалом (например, иммунодепрессанты и факторы роста). Если совокупность различных данных (которые приведены выше) свидетельствует о существовании риска проявления канцерогенного потенциала, проведение биологических испытаний на грызунах не требуется. В такой ситуации наиболее приемлемым является указание о наличии риска в общей характеристике (инструкции по медицинскому применению (листке-вкладыше) данного лекарственного препарата, а также проведение мероприятий, направленных на минимизацию данного риска. В то же время если совокупность разных данных не позволяет сделать однозначный вывод, заявитель должен рассмотреть вопрос о проведении дополнительных исследований, которые могли бы оценить наличие риска, предполагаемого на основании знания механизма действия препарата (в соответствии с требованиями подраздела 4.8 главы 5.3 настоящих Правил).
Для ряда лекарственных препаратов сведений о свойствах и механизме их действия недостаточно для того, чтобы выдвинуть предположения о канцерогенном потенциале этих лекарственных препаратов. В таких случаях оправданной считается более тщательная оценка (например, оценка взаимосвязи между биологическими функциями молекулы-мишени и канцерогенным потенциалом или включение дополнительных конечных точек в токсикологические исследования препарата).
Если совокупность сведений, полученная в результате таких более обширных исследований, не указывает на наличие канцерогенного потенциала, проведение дополнительных доклинических исследований не рекомендуется. Напротив, если собранная информация свидетельствует о возможности проявления канцерогенного потенциала, заявитель может провести дополнительные доклинические исследования, которые позволили бы подтвердить отсутствие канцерогенного потенциала, в противном случае необходимо указать соответствующие предостережения в общей характеристике (инструкции по медицинскому применению (листке-вкладыше) данного лекарственного препарата.
Оценка канцерогенного потенциала, специфичная для данного препарата, используется для:
  • сообщения о наличии риска и составления плана по управлению рисками;
  • внесения соответствующих предостережений в общую характеристику (инструкцию по медицинскому применению (листок-вкладыш) данного лекарственного препарата;
  • обеспечения клинического мониторинга и пострегистрационного наблюдения.
Также могут использоваться сочетания вышеперечисленных подходов к обеспечению безопасности применения лекарственного препарата.
Информативность количественных исследований биологической активности на грызунах (или краткосрочных исследований канцерогенности) с использованием гомологичных белков при оценке канцерогенного потенциала препарата, который предполагается использовать в клинической практике, обычно ограничена.
Разработчику лекарственного препарата следует применять альтернативные решения по мере разработки новых подходов (методов) исследований безопасности лекарственных препаратов.
 

Примечания

 
1. Исследования перекрестной тканевой реактивности (ПТР (TCR)) представляют собой изучение связывания исследуемого препарата с тканями в тестах in vitro с использованием иммуногистохимических методик (ИГХ). Данные тесты позволяют охарактеризовать связывание препаратов моноклональных антител и препаратов модифицированных антител с антигенными детерминантами в тканях. Вместо иммуногистохимических методов могут быть использованы другие аналитические технологии, которые позволяют изучить распределение мишеней (участков связывания) в тканях.
Исследование ПТР с использованием панели тканей человека является рекомендуемым компонентом программы оценки безопасности, которая обосновывает применение начальной клинической дозы биотехнологического лекарственного препарата. Однако в отдельных случаях лекарственный препарат (кандидат для клинических исследований) не является хорошим реагентом, пригодным для использования в иммуногистохимических анализах, в связи с этим исследование ПТР может быть технически неосуществимо.
В исследованиях ПТР могут быть получены полезные дополнительные сведения о распределении мишени, а также может быть получена информация о возможном непредвиденном связывании. Само по себе связывание препарата с тканями не является показателем возможного проявления его биологической активности in vivo. Кроме того, связывание исследуемого препарата с участками, которые обычно являются недоступными для него в условиях in vivo (то есть с цитоплазмой), как правило, не имеет клинического значения. Именно поэтому результаты исследований следует интерпретировать, учитывая всю полученную информацию, включая фармакологические данные и данные по оценке безопасности препарата.
В случае непредвиденного связывания с тканями человека оценка ПТР выбранных тканей животных может обеспечить дополнительную информацию о потенциальных корреляциях либо их отсутствии в рамках доклинического исследования токсичности препарата. Исследования ПТР с использованием полного набора тканей животных не рекомендованы.
Поскольку лекарственные препараты на основе антител с двойной специфичностью (биспецифичные гибридные антитела) подлежат исследованию ПТР с использованием панели тканей человека, отпадает необходимость в изучении ПТР отдельных компонентов препарата.
Оценка связывания гомологичных белков с тканями является малоинформативной, если исследования ПТР препарата, предназначенного для клинических исследований, были проведены с использованием набора тканей человека, поэтому такая оценка не рекомендована.
Исследования ПТР не предназначены для выявления незначительных изменений критических показателей качества лекарственного препарата. Поэтому исследования ПТР не рекомендованы для оценки сопоставимости исследуемого препарата после внесения изменений в процесс его производства в ходе программы разработки препарата.
2. Если для оценки безопасности конъюгатов антител с лекарственными препаратами или токсинами (ADC) использовались 2 вида животных, необходимо провести дополнительное краткосрочное исследование (или часть краткосрочного исследования) с использованием неконъюгированного токсина по крайней мере на одном виде животных. В этих случаях предпочтительно использовать грызунов, за исключением случаев, когда токсин неактивен при введении грызунам. Если доступен только один фармакологически релевантный вид животных, исследования ADC следует проводить на данном виде животных. Выбор видов животных при исследовании новых токсических веществ, должен проводиться аналогично подходу, используемому при изучении новых химических веществ и основываться на индивидуальном подходе. В случае изучения токсинов или токсических веществ, которые не являются новыми и для которых доступно достаточное количество научной информации, проводить отдельное исследование неконъюгированного токсина не требуется. Должны быть представлены данные о сравнении метаболической стабильности ADC в организме животных и человека.
3. При интерпретации результатов исследования необходимо учитывать профиль воздействия препарата на развитие эмбриона и плода во время беременности. Белки с высокой молекулярной массой (> 5000 Да) не проникают через плацентарный барьер за счет простой диффузии. В случае моноклональных антител с высокой молекулярной массой (достигающей 150 000 Да) существует специфический транспортный механизм переносящий антитела через плаценту с участием неонатального Fc рецептора (FcRn), который определяет экспозицию у плода и отличается у разных биологических видов.
У НЧП и человека трансплацентарная передача IgG в период органогенеза невысока, она начинает увеличиваться в начале 2 триместра беременности, достигая максимума в конце 3 триместра. Проведение стандартных исследований эмбриофетальной токсичности на НЧП, получающих препарат с ранних сроков беременности и до 50-го дня гестации, не имеет большого значения при оценке непосредственного влияния на развитие эмбриона и плода в период органогенеза. В то же время такие исследования могут позволить оценить непрямое влияние на эмбриофетальное развитие в результате экспозиции препарата в организме матери. Кроме того, введение исследуемого препарата самкам НЧП после родов обычно неактуально, так как IgG экскретируются в грудное молоко только в раннем периоде (то есть в молозиво), в более поздних фазах лактации и период кормления грудным молоком его выделение прекращается.
Грызуны отличаются от НЧП и человека тем, что у них IgG проникают через желточный мешок благодаря транспорту с участием FcRn, в связи с этим экспозиция может возникать на относительно ранних сроках беременности по сравнению с НЧП и человеком. Кроме того, рождение потомства у грызунов происходят на этапе развития, когда они еще не достигли той степени зрелости, как у новорожденных НЧП и человека. Следовательно, чтобы детеныши экспериментальных животных подвергались экспозиции лекарственного препарата через молоко, самкам крыс (мышей) следует вводить препарат в период лактации по крайней мере до 9-го дня грудного вскармливания, когда зрелость потомства достигает того же уровня развития, что у новорожденного ребенка.
4. С целью проведения ранних функциональных исследований (например, оценка роста и поведения) минимальная продолжительность постнатального периода наблюдения за новорожденными после прекращения экспозиции препарата должна составлять 1 месяц.
В целом если существуют доказательства нежелательного влияния на иммунную систему или ее функции, полученные в ходе исследования общей токсичности, обосновано проведение исследований функций иммунной системы у потомства в послеродовый период в рамках исследований усиленной ППНР. При необходимости в раннем постнатальном периоде (до 28-го дня после рождения) следует провести иммунофенотипирование. Продолжительность постнатального наблюдения, целью которого является оценка функционального состояния иммунной системы, должна составлять 3 — 6 месяцев в зависимости от используемых функциональных тестов.
Нейроповеденческая оценка может ограничиваться наблюдениями за поведением в клинических условиях. Поскольку при обучении пользоваться предметами формирование навыков требует определенного времени, это может привести к продлению периода постнатального наблюдения по крайней мере до 9 месяцев и поэтому такой способ проверки не рекомендован.
5. Подробное обсуждение подхода к определению размеров группы макаков-крабоедов в исследовании усиленной ППНР представлено научной медицинской литературе. При проведении исследований усиленной ППНР число молодых животных должно быть достаточным (6 — 8 особей в группе в возрасте до 7 дней) для оценки постнатального развития и обеспечения возможности проведения специальных исследований (например, оценки состояния иммунной системы).
При проведении исследований усиленной ППНР, беременных животных набирают в течение нескольких недель или месяцев. Необходимо рассмотреть возможность прекращения дальнейшего набора в исследование беременных животных и коррекции дизайна исследования (например, путем использования кесарева сечения) в случаях, когда потери в пренатальном периоде в группе, получающей исследуемый препарат, свидетельствуют о токсических эффектах, связанных с воздействием препарата.
Рекомендуется повторно использовать самок животных контрольной группы, получавших индифферентное вещество, например, растворитель.
Если существуют основания предполагать, что за счет механизма действия препарат может оказывать влияние на эмбриофетальное развитие или приводить к прерыванию беременности, для подтверждения предполагаемой угрозы следует проводить исследования на ограниченном количестве животных.
6. В промежуточный отчет о результатах исследований, проведенных в рамках усиленной ППНР на НЧП, включают следующие конечные точки:
  • данные о самках (выживаемость, клинические наблюдения, масса тела, данные о воздействии препарата в период беременности (при наличии), любые фармакодинамические конечные точки);
  • данные о беременности (количество беременных животных, включенных в исследование, состояние беременности на момент завершения органогенеза (50-й день беременности) и на 100-й день беременности, частота невынашивания беременности и срок прерывания беременности). Для подготовки промежуточного отчета нет необходимости в проведении ультразвукового исследования с целью определения размера плода в связи с наличием сведений о фактической массе тела потомства при рождении;
  • данные об исходе беременности (число живо- и мертворожденных, масса тела новорожденных, выживаемость новорожденных и их масса тела на 7-е сутки после рождения, качественная оценка внешних морфологических признаков (подтверждение, что внешний вид соответствует пределам нормы), данные об экспозиции у потомства (при наличии), фармакодинамические конечные точки у потомства (если применимо)).