Глава 15.7. Доклиническая и клиническая разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина

Содержимое (Table of Contents)

Глава 15.7. Доклиническая и клиническая разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина

 
Настоящая глава устанавливает доклинические и клинические требования к лекарственным препаратам, содержащим рекомбинантный инсулин, включая инсулин человека и аналоги инсулина человека (собирательно называемые инсулином), заявленным в качестве аналогичных другому зарегистрированному лекарственному препарату (оригинальному (референтному) лекарственному препарату).
В доклиническом разделе рассматриваются требования к in vitro фармакодинамическим исследованиям и ситуациям, которые могут потребовать дополнительной токсикологической оценки in vivo. В клиническом разделе рассматриваются требования к фармакокинетическим, фармакодинамическим исследованиям и исследованиям безопасности, а также плану управления рисками.
В сферу применения были включены препараты инсулина средней продолжительности и длительного действия, а также аналоги инсулина. В отношении доклинических исследований in vivo вводится подход, основанный на рисках, даются более подробные рекомендации по дизайну, исследуемой популяции, дозам инсулина и конечным точкам инсулинового клэмп-исследования. Кроме того, подробно охарактеризованы требования к исследованиям безопасности, а также включены обязательные условия, при выполнении которых возможно непроведение такого исследования.
 

1. Введение

 
Регистрационное досье рекомбинантного инсулина человека или его аналога, заявленного в качестве аналогичного зарегистрированному оригинальному (референтному) лекарственному препарату, должно содержать подтверждение биоаналогичности заявленного препарата такому оригинальному (референтному) лекарственному препарату.
Инсулин человека — негликозилированной содержащий дисульфидную связь гетеродимер, состоящий из 51 аминокислоты. Аналоги инсулина отличаются от инсулина человека заменой аминокислот или другими химическими модификациями, такими как включение цепи жирной кислоты в молекулу. Препараты инсулина отличаются преимущественно по кинетическому и (или) фармакодинамическому профилям. Как правило, выделяют препараты ультракороткого (действие развивается быстрее, чем у растворимого инсулина человека), короткого (например, растворимый инсулин человека), средней продолжительности (например, инсулин-изофан человека = инсулин НПХ) и длительного действия (инсулины с профилями действия, существенно превышающими таковой инсулин НПХ) и применяются в монотерапии в составе экстемпоральной смеси или комбинированных препаратов инсулина ультракороткого (короткого) действия и инсулина средней продолжительности (длительного) (двухфазного) действия в различных соотношениях.
Для детального установления характеристик первичной, вторичной и третичной структур молекулы рекомбинантного инсулина, а также его аффинности с рецептором и биологической активности in vitro и in vivo доступны подходящие физико-химические и биологические методы. Необходимо уделить внимание родственным соединениям и родственным примесям, а также производственным примесям, в особенности дезамидо-формам, гликозилированным формам и прочим формам, которые могут быть обусловлены экспрессирующей системой или проистекать на этапах преобразования с целью удаления C-пептида и восстановления третичной структуры.
Доступные в настоящее время инсулины вводят подкожно и внутривенно. Действие инсулина преимущественно опосредовано стимуляцией инсулинового рецептора, однако инсулин также является слабым естественным лигандом рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1).
К инсулину часто вырабатываются антитела, преимущественно перекрестно реагирующие. Они, как правило, не сказываются на эффективности или безопасности. Необходимо оценить потенциал выработки антител к препарату и примесям. Возможные факторы риска развития иммунного ответа, обусловленные пациентом, неизвестны.
 

2. Сфера применения

 
Настоящая препаратспецифичная глава содержит доклинические и клинические требования к подтверждению биоаналогичности (биоподобия) двух лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин человека.
 

3. Связь с другими главами

 
В главах 15 — 15.2 настоящих Правил содержатся общие указания по разработке биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов.
 

4. Доклинические исследования

 
Перед началом клинической разработки необходимо провести доклинические исследования. Эти исследования должны носить сравнительный характер и быть спланированы с целью достижения необходимой чувствительности для выявления значимых различий в ответ на биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат и оригинальный (референтный) лекарственный препарат, а не оценивать ответ per se. Принятый подход необходимо всесторонне обосновать в доклиническом обзоре регистрационного досье.
 

Фармакодинамические исследования

 

Исследования in vitro

 
В целях оценки любых различий в свойствах между биоаналогичным (биоподобным) и референтным лекарственными препаратами необходимо провести сравнительные in vitro испытания на связывание с рецептором, а также испытания на последующую биологическую активность. Частично эти данные могут быть доступны по результатам испытаний, проведенных с целью определения активности при оценке физико-химических характеристик. Необходимо подтвердить чувствительность испытаний при изучении сопоставимости для выявления любых значимых различий и то, что эксперименты проведены с достаточным числом повторностей, разведений или временных точек на кривой с целью правильной характеристики зависимости «концентрация — эффект» или «время — эффект». Биоаналогичный (биоподобный) и оригинальный (референтный) лекарственные препараты необходимо сравнивать параллельно в одном эксперименте. Все испытания должны включать надлежащие контроли, подтверждающие валидность и пригодность метода.
Необходимо подтвердить сопоставимость связывания с обоими рецепторами инсулина человека (ИР-A и ИР-B), в том числе кинетику включения — выключения. С этой целью возможно использование клеток искусственно экспрессирующих ИР-A или ИР-B соответственно. При использовании клеток, эндогенно экспрессирующих ИР-A или ИР-B, необходимо подтвердить то, что действительно присутствует лишь один рецептор. Иначе возникают затруднения в интерпретации результатов связывания. При использовании другого современного метода изучения связывания необходимо обосновать выбор такого метода.
Биологическую активность необходимо сравнить на двух уровнях: (1) аутофосфорилирование рецептора и (2) метаболическая активность. В целом митогенная активность, опосредуемая стимуляцией рецептора ИФР-1, может быть не значима для инсулина человека и большинства аналогов инсулина. Однако, если применимо, допускается изучить сравнительное связывание с рецептором ИФР-1 и функциональную активность, чтобы охватить этот потенциальный токсикологический эффект. В отношении аутофосфорилирования рецепторов необходимо обеспечить, чтобы динамический диапазон используемого в испытании метода обнаружения не был слишком узким, поскольку это снизит возможность обнаружения значимых различий в степени аутофосфорилирования рецептора. Доступны различные методы изучения метаболической активности, включая методы определения образования гликогена, липогенеза, ингибирования стимулированного липолиза, а также транспорта глюкозы. Эти процессы можно изучить на различных клетках. В целях подтверждения сопоставимости необходимо использовать по меньшей мере три различных метода изучения метаболической активности. Данные должны давать четкое видение соотношения агонистических свойств биоаналогичного (биоподобного) и референтного лекарственных препаратов в отношении инсулинового рецептора. Выбор методов изучения метаболической активности необходимо обосновать в соответствии с указанными критериями.
 

Исследования in vivo

 
Сравнительные in vivo исследования фармакодинамических эффектов скорее всего будут недостаточно чувствительны для обнаружения различий, не выявленных в in vitro испытаниях, в связи с чем включать их в программу изучения сопоставимости не требуется.
 

Токсикологические исследования

 
Отдельные исследования токсичности при многократном введении не требуются. В определенных случаях, например, при использовании новых вспомогательных веществ, придерживаясь подхода, основанного на рисках, следует определить необходимость проведения дополнительных токсикологических исследований в соответствии с главой 15.2 настоящих Правил.
При доклиническом исследовании биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата, содержащего инсулин или аналоги инсулина, проведение исследований фармакологической безопасности, репродуктивной токсичности и канцерогенности не требуется. Проведение исследований местной переносимости не требуется, если только не использованы вспомогательные вещества, в отношении которых отсутствует опыт (или он ограничен) их применения при намеченном пути введения.
 

5. Клинические исследования

Исследования фармакологии

 
В дополнение к результатам доказательства сходства (подобия) физико-химических и функциональных характеристик подтверждение сходства (подобия) фармакокинетического и фармакодинамического профилей является основой доказательства сходной (подобной) эффективности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) инсулина. Для достижения этой цели наиболее подходящими считаются перекрестные, предпочтительно двойные слепые гиперинсулинемические эугликемические клэмп-исследования при однократном подкожном введении биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) инсулина. Во избежание эффектов переноса при определении отмывочной фазы необходимо учитывать продолжительность действия исследуемого препарата инсулина. Профили «время — концентрация» и «время — действие» предпочтительно изучать одновременно (в одном клэмп-исследовании). Дополнительные фармакологические исследования при внутривенном введении не требуются.
 

Исследуемая популяция

 
В целях наилучшего выявления различий, обусловленных препаратами, исследуемая популяция должна быть однородной и инсулин-чувствительной, ею могут быть здоровые добровольцы или пациенты с сахарным диабетом 1-го типа с нормальной массой тела.
Помимо большей доступности здоровые добровольцы проявляют меньшую внутрииндивидуальную вариабельность по сравнению с пациентами с сахарным диабетом 1-го типа (СД1Т), однако их недостатком является наличие эндогенного инсулина, который, не считая некоторых аналогов инсулина, невозможно с помощью доступных методов отличить от экзогенно вводимого инсулина. Возможны использование методов подавления секции эндогенного инсулина или коррекция значений сывороточной концентрации инсулина на вычисленную концентрацию эндогенного инсулина.
В целях обеспечения отсутствия значимой остаточной секреции эндогенного инсулина необходимо осуществлять скрининг содержания C-пептида у пациентов с СД1Т, включаемых в клэмп-исследования. В целях достижения сопоставимых базовых условий во всех экспериментах необходимо обеспечить стабильное и сопоставимое базовое содержание глюкозы в крови и концентрации инсулина в течение некоторого времени (в идеале в течение одного часа) до начала исследования, что может вызвать большие затруднения у пациентов с СД1Т, чем у здоровых субъектов.
В целях сравнения инсулинов короткого или средней продолжительности действия в клэмп-исследования допускается включать как здоровых субъектов, так и пациентов с СД1Т, тогда как для сравнения инсулинов длительного действия предпочтительно исследовать пациентов с СД1Т.
Чувствительность к инсулину у женщин может варьировать в течение менструального цикла. На сегодняшний день не ясно, может ли это повлиять на результаты исследования. В связи с этим в исследования предпочтительно включать только мужчин.

Инсулиновый клэмп («инсулиновые тиски»)

По общему мнению, эугликемический гиперинсулинемический клэмп-метод является наилучшим из доступных методов определения действия инсулина. В таких клэмп-экспериментах увеличивают плазменную концентрацию инсулина (например, за счет его подкожного введения), а содержание глюкозы в крови поддерживают («зажимают в тиски») на заданном уровне с помощью регулирования введения глюкозы.
Для поддержания содержания глюкозы в крови существуют различные клэмп-методы и алгоритмы обратной связи. Клэмп-исследования можно проводить вручную или с помощью автоматизированной процедуры. Оба подхода требуют большого опыта. Однако оба метода дают схожие и воспроизводимые результаты, если отсутствует быстрое изменение потребности в глюкозе, которое может быть вовремя не распознано в зависимости от длительности интервалов между определением содержания глюкозы в крови в ходе ручного клэмп-метода. Настоятельно рекомендуется использовать двойной слепой дизайн, особенно при ручном методе, который больше подвержен систематическим ошибкам со стороны исследователя по сравнению с автоматизированным клэмп-исследованием. При невозможности этого необходимо прибегнуть к другим способам эффективного снижения потенциальных систематических ошибок со стороны исследователя.
В целях снижения вариабельности условия эксперимента в сравнительном клэмп-исследовании необходимо как можно больше стандартизировать. Во избежание искажающего влияния на результаты исследуемых субъектов следует включать в клэмп-эксперименты после ночного голодания (как правило, в течение 10 — 12 часов), и они должны оставаться голодными в ходе всего исследования. У пациентов с сахарным диабетом необходимо минимизировать эффекты переноса, обусловленные введением инсулина до исследования. В идеале целевого содержания глюкозы в клэмп-эксперименте необходимо достичь по меньшей мере за час до экспериментального введения инсулина без введения глюкозы в течение этого последнего часа. Необходимо обеспечить стандартизацию клэмп-метода и факторов, влияющих на чувствительность к инсулину, таких как время суток, физическая активность, прием пищи и рацион, отказ от алкоголя, кофеинсодержащих напитков, курения, препаратов, за исключением исследуемых, и отсутствие сопутствующих заболеваний (в том числе инфекций) и психического стресса. В исследовательском центре субъектам следует позволить адаптироваться к экспериментальным условиям, чтобы достичь сопоставимого метаболического статуса, они должны находиться в спокойном окружении и избегать физической активности в ходе всего исследования. Эти требования свидетельствуют о важности мельчайших деталей.
При включении в клэмп-исследования здоровых добровольцев выработка эндогенного инсулина у них может искажать ФК-параметры и (или) ФД-параметры. Существуют специфические методы, способные различать некоторые аналоги инсулина от эндогенного инсулина. При наличии целесообразно использовать эти методы. В целях оценки прандиального инсулина считается, что болюсное введение инсулина будет в достаточной степени подавлять эндогенный инсулин в течение клэмп-эксперимента. Секрецию эндогенного инсулина можно, как правило, в достаточной степени подавить, удерживая концентрацию глюкозы в крови ниже ее содержания у субъекта натощак. В качестве альтернативы возможно введение первичной дозы инсулина ультракороткого или короткого действия с последующим поддержанием базовой скорости (например, 0,10 — 0,15 мЕД/мин/кг), однако показано, что дополнительная инфузия базального инсулина искажает поздний глюкодинамический профиль инсулина НПХ и, возможно, даже в большей степени препаратов инсулина длительного действия, завышая эффект исследуемых инсулинов. В целях максимального подавления секреции эндогенного инсулина, глюкагона и гормона роста в ходе клэмп-исследований прибегали к введению соматостатина, но в связи с низкой переносимостью его широкое применение не рекомендуется. Кроме того, следует отметить, что соматостатин снижает клиренс инсулина, искусственно увеличивая, таким образом, продолжительность его действия. В клэмп-исследованиях с участием здоровых добровольцев необходимо всегда определять концентрацию C-пептида параллельно с концентрацией инсулина на протяжении всего эксперимента с целью оценки степени и постоянства подавления секреции эндогенного инсулина. В отсутствие подавления секреции инсулина можно прибегнуть к методам коррекции по содержанию C-пептида. Независимо от используемого метода в целях обеспечения сопоставимых экспериментальных условий он должен быть обоснован и одинаков во всех клэмп-исследованиях.
Инсулин в клэмп-исследованиях наиболее часто вводят в дозах 0,2 — 0,3 ЕД/кг массы тела — инсулины ультракороткого и короткого действия, 0,3 — 0,4 ЕД/кг массы тела — инсулины средней продолжительности действия и 0,4 — 0,6 ЕД/кг массы тела — инсулины длительного действия. Дозы в верхнем диапазоне, как правило, дают более надежный ФД-ответ, снижая тем самым ФД-вариабельность. Ожидается, что достигаемая степень гиперинсулинемии будет находиться на крутой части кривой «доза — эффект» инсулина, то есть можно ожидать высокую чувствительность в выявлении потенциальных различий в профилях «время — действие» двух инсулинов. В целях снижения вариабельности необходимо стандартизировать место и технику введения.
Концентрация глюкозы в крови у здоровых добровольцев обычно удерживается ниже (например, на 0,3 ммоль/л (5 мг/дл), или 10 процентов) содержания глюкозы у субъекта натощак или при 4,4 — 5,6 ммоль/л (80 — 100 мг/дл). У пациентов с СД1Т, содержание глюкозы в крови обычно удерживается при 5,6 ммоль/л (100 мг/дл). Необходимо заранее указать допустимые отклонения в содержании сахара крови от этого значения в ходе клэмп-исследования. Необходимо избегать снижения концентрации глюкозы ниже 3,3 ммоль/л (60 мг/дл), поскольку это может привести к стимуляции выделения контр-регуляторных гормонов (адреналина, глюкагона, кортизола, гормона роста) для повышения концентрации глюкозы в крови и привести к быстрому и выраженному снижению чувствительности к инсулину, влияя на оцениваемый профиль «время — активность» исследуемого препарата инсулина.
При определении продолжительности клэмп-исследований необходимо учитывать известную продолжительность действия препарата исследуемого инсулина и его дозозависимость. Продолжительность действия в «глюкозных тисках» может быть задана как время от момента введения инсулина до восстановления скорости введения глюкозы (СВГ) до базового или заранее установленного значения (например, 0,5 мг/кг/мин) или у пациентов с сахарным диабетом — до концентрации глюкозы в крови, превышающей заранее установленный порог, например, 8,3 ммоль/л (150 мг/дл). Обычная продолжительность клэмп-эксперимента составляет 8 — 10 часов и 10 — 12 часов для инсулинов ультракороткого и короткого действия соответственно. Рекомендуемая продолжительность клэмп-исследования для препаратов инсулина средней продолжительности и длительного действия составляет по меньшей мере 24 часа.
Необходимо во всех случаях представлять обоснование выбора продолжительности клэмп-эксперимента, принимая во внимание известное влияние дозы инсулина и применения соматостатина (если применимо) на продолжительность действия инсулина и этнические различия в клиренсе инсулина.

Конечные точки и статистический анализ

Фармакокинетика

В качестве первичных конечных точек изучения инсулинов ультракороткого и короткого действия следует выбрать AUC(0-t) и Cmax, а в качестве вторичных конечных точек: AUC(0-∞), частичные AUC (подобающие для соответствующего инсулина), tmax и t1/2.
В качестве первичных конечных точек изучения инсулинов средней продолжительности действия следует выбрать AUC(0-τ) и Cmax, а в качестве вторичных конечных точек: AUC(0-t), AUC(0-∞), подобающие частичные AUC, tmax и t1/2.
Инсулины длительного действия, как правило, проявляют плоский ФК-профиль. В связи с этим в некоторых случаях определение Cmax и tmax не всегда возможно и может не иметь смысла с клинической точки зрения. В таких случаях в качестве первичной конечной точки следует выбрать AUC(0-τ), а в качестве вторичных — частичные AUC, например, AUC(0-τ50%) и AUC(τ50%-τ). По возможности следует определять t1/2.
90 процентный доверительный интервал отношения первичных ФК-конечных точек исследуемого препарата к оригинальному (референтному) препарату должен укладываться в заранее выбранные границы эквивалентности. В отсутствие специальных для биологических лекарственных препаратов допустимых границ в целом и для инсулина в частности, в отсутствие обоснования иного следует выбрать стандартный диапазон биоэквивалентности, то есть 80 — 125 процентов. Если ожидается высокая вариабельность, в целях обоснования расширения допустимого диапазона следует воспользоваться повторным (репликативным) дизайном (например, трехпериодное перекрестное исследование с повторным введением препарата сравнения) в соответствии с правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Союза, утверждаемыми Комиссией.
 

Фармакодинамика (ФД)

 
Изменение СВГ во времени характеризует профиль «время — действие» препарата инсулина.
В качестве первичных конечных точек инсулинов ультракороткого и короткого действия, как правило, следует измерять СВГ-AUC(0-t) и СВГmax, СВГ-AUC(0-τ) и СВГmax — для инсулинов средней продолжительности действия и СВГ-AUC(0-τ) — для инсулинов длительного действия. К другим информативным фармакодинамическим конечным точкам относятся время до начала действия и tСВГmax — для инсулинов ультракороткого, короткого и средней продолжительности действия и частичные СВГAUC (информативные для соответствующего инсулина).
Если с помощью исчерпывающего аналитического установления характеристик и доклинических in vitro испытаний с использованием чувствительных ортогональных современных методов удается подтвердить высокую аналогичность физико-химических и функциональных характеристик биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) инсулина, все СВГ-параметры можно отнести к вторичным точкам. Тем не менее ФД-данные должны всегда соотноситься с ФК-данными.
95 процентные доверительные интервалы отношения первичных ФД-параметров биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) инсулина должны укладываться в заранее выбранные границы эквивалентности. При проведении исследования с повторным дизайном необходимо также документировать внутрииндивидуальную вариабельность ФД-конечных точек.
 

Качество инсулинового клэмп-исследования

 
Контроль концентрации глюкозы в крови ходе клэмп-исследования вызывает большие затруднения. В зависимости от интервалов осуществления замеров и алгоритма обратной связи и вследствие неизбежного запаздывания замеров между взятием образцов и коррекцией введения глюкозы и последующего запаздывания изменения концентрации глюкозы в крови в ответ на изменения СВГ значения концентрации глюкозы в крови, как правило, не соотносятся с точным целевым значением, а колеблются вокруг него. В связи с этим возникает вариация («шум») в СВГ. Заявитель должен представить оценку качества проведения клэмп-исследования, например, в виде расчета средних значений, среднеквадратичного отклонения и коэффициента вариации концентрации глюкозы в крови. Необходимо проанализировать результаты и по возможности сравнить их с результатами, описанными в литературе. Необходимо также представить перечень индивидуальных клэмп-результатов. Шум в измерении СВГ в целях расчета СВГmax и временных параметров (например, tСВГmax) можно снизить с помощью математического моделирования. Необходимо заранее указать алгоритм коррекции СВГ и подтвердить корректность использованного метода сглаживания. В противоположность этому колебания (флуктуации) не сильно влияют на СВГ-AUC, поэтому ее можно рассчитать на основе несглаженных результатов измерения СВГ.
 

Особенности изучения препаратов инсулина длительного действия

 
Препараты инсулина длительного действия предназначены для получения профиля «время — концентрация», который, насколько возможно, воспроизводит базальную физиологическую секрецию инсулина. При очень плоском ФК-профиле определение Cmax и tmax (инсулина и СВГ) может оказаться невозможным и не иметь смысла. Вследствие медленного снижения действия инсулина и неизбежной вариабельности СВГ, особенно в «хвостовой части» СВГ-кривой, может оказаться затруднительным определение продолжительности действия инсулина длительного действия, особенно у здоровых добровольцев вследствие искажающего влияния эндогенного инсулина. В связи с этим более пригодными для определения профиля «время — действие» инсулинов длительного действия являются пациенты с сахарным диабетом 1-го типа.
С другой стороны, сравнение хвостовой части профиля инсулин/СВГ инсулина длительного действия, вводимого, к примеру, один раз в сутки, может не иметь высокую клиническую значимость, поскольку остаточное содержание инсулина и действие инсулина от предыдущего введения, как правило, будет небольшим по сравнению с эффектом очередной дозы инсулина. По этой причине в качестве первичной ФК-конечной точки рекомендуется выбирать AUC(0-τ), а не AUC(0-t) (в соответствии с разделом «Конечные точки и статистический анализ» настоящей главы). Обязанностью заявителя является обоснование выбора исследуемой популяции и чувствительности экспериментальной модели и условий эксперимента для выявления значимых различий (при их наличии) между ФК-профилями и ФД-профилями биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов.
Несмотря на упомянутые выше ограничения и повышенную внутрииндивидуальную вариабельность инсулинов длительного действия по сравнению с инсулинами короткого действия, гиперинсулинемическое эугликемическое клэмп-исследование показало свою успешность как инструмент сравнения ФК-профилями и ФД-профилей зарегистрированных лекарственных препаратов инсулина длительного действия.
 

Требования к различным препаратам, содержащим одинаковую активную фармацевтическую субстанцию

 
Если производитель биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата разрабатывает другой препарат (например, препараты короткого действия, средней продолжительности действия и двухфазный, содержащие одинаковую активную фармацевтическую субстанцию), ФД-данные для всех этих препаратов не требуются. Для подтверждения аналогичной эффективности таких препаратов инсулина по отношению к соответствующим препаратам сравнения будет приемлема следующая программа:
1) подтверждение аналогичности ФК-профилей и ФД-профилей для препаратов растворимого инсулина;
2) подтверждение аналогичности ФК-профилей таких других препаратов инсулина по отношению к соответствующим оригинальным (референтным) лекарственным препаратам. Необходимо представить все ФД-данные, полученные в ходе ФК-исследований.
 

Клиническая эффективность

 
Проводить отдельные исследования эффективности не требуется, поскольку конечные точки, изучаемые в этих исследованиях (обычно это HbA1), считаются недостаточно чувствительными для выявления потенциальных клинически значимых различий между двумя инсулинами.
 

Клиническая безопасность

 
Исследования безопасности следует проводить с прицелом на иммуногенность. Исследования безопасности должны включать достаточное число пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Если включена смешанная популяция, необходима стратификация по типу сахарного диабета и наличию изначально присутствующих антиинсулиновых антител. Как правило, ослепление данных от участников исследования невыполнимо, однако по меньшей мере антиинсулиновые антитела следует определять слепым методом. Поскольку ожидается достаточно раннее образование антител, как правило, достаточно 6-месячного исследования, направленного на сравнение частоты образования и титров антител к исследуемому препарату и оригинальному (референтному) лекарственному препарату. С целью подтверждения не худшей иммуногенности достигать высокую мощность исследования нет необходимости. Тем не менее размер такого исследования должен однозначно исключить клинически значимое повышение иммуногенности. Необходимо изучить потенциальное влияние антиинсулиновых антител (при их обнаружении) на контроль гликемии, потребность в инсулине и безопасность, особенно местные и системные реакции гиперчувствительности.
Если в ходе исследования применяется фоновый инсулин (например, зарегистрированный прандиальный или базальный инсулин в дополнение к исследуемому инсулину), в ходе периода оценки изменять вид и режим применения фонового инсулина не допускается. Если производитель биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата разрабатывает другие препараты, например, короткого, среднего действия и двухфазный препараты, содержащие одинаковый активный ингредиент, в исследование безопасности необходимо включить препарат с наибольшим ожидаемым иммуногенным потенциалом (изолированно или в комбинации с другими препаратами). Если препарат содержит вспомогательные вещества, в отношении которых отсутствует опыт применения или он ограничен, необходимо будет оценить безопасность и иммуногенность этого состава.
В определенных случаях допускается не проводить предрегистрационное исследование безопасности, предусматривающее оценку иммуногенности. Должны быть выполнены следующие условия: во-первых, должна быть убедительно показана биоаналогичность между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) инсулином путем установления физико-химических и функциональных характеристик и сравнения их с помощью чувствительных, ортогональных современных аналитических методов, а также путем сравнения фармакокинетических и фармакодинамических профилей. Эти данные уже дают достаточную гарантию того, что можно ожидать одинаковую частоту возникновения нежелательных лекарственных реакций, которые опосредуются чрезмерными фармакологическими эффектами (например, гипогликемия). Во-вторых, профиль примесей и свойства вспомогательных веществ биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата не должны давать повода для опасений. Необходимо во всех случаях представлять надлежащее научное обоснование отказа от проведения исследования безопасности (иммуногенности).
 

6. План фармаконадзора

 
В рамках процедуры регистрации заявитель должен представить план управления рисками в соответствии с правилами надлежащей практики фармаконадзора Союза, утверждаемыми Комиссией и актами, входящими в право Союза. В плане управления рисками биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата необходимо всегда учитывать идентифицированные и потенциальные риски, обусловленные применением оригинального (референтного) лекарственного препарата. Кроме того, необходимо подробно проанализировать, как эти опасения относительно безопасности будут учтены в ходе пострегистрационного наблюдения.
 

7. Экстраполяция показаний

 
Подтверждение биоаналогичности, основанное на установлении физико-химических и функциональных характеристик, фармакокинетическом и (при необходимости) фармакодинамическом профилях и отсутствии вопросов с точки зрения безопасности при подкожном введении, позволяет провести экстраполяцию на внутривенное введение (при необходимости) и на другие показания и популяции пациентов, зарегистрированных для оригинального (референтного) лекарственного препарата.
 

8. Определения

 
Фармакокинетические параметры:
  • AUC(0-t) — площадь под кривой плазменной концентрации после введения и до завершения клэмп-эксперимента в момент t;
  • AUC(0-∞) — площадь под кривой плазменной концентрации с экстраполяцией на бесконечность;
  • AUC(0-τ)— AUC в интервале дозирования (согласно ОХЛП препарата сравнения);
  • AUC(0-τ50%) — AUC в ходе первой половины интервала дозирования (согласно СвХП препарата сравнения);
  • AUC(τ50%-τ) — AUC в ходе второй половины интервала дозирования (согласно ОХЛП препарата сравнения);
  • Cmax — максимальная плазменная концентрация;
  • tmax — время достижения Cmax;
  • t1/2 — период полувыведения из плазмы.
  • Фармакодинамические параметры:
  • СВГ-AUC(0-t) — площадь под кривой скорости введения глюкозы с момента начала введения и до завершения клэмп-эксперимента в момент t;
  • СВГ-AUC(0-τ)— AUC в интервале дозирования;
  • СВГmax — максимальная скорость введения глюкозы;
  • tСВГmax — время до достижения максимальной скорости введения глюкозы;
Время до начала действия — время после введения инсулина, когда возникает потребность в первом введении глюкозы с целью поддержания эугликемии, или время после введения инсулина, при котором увеличение СВГ по сравнению с базальной превышает заранее установленный порог отсечения (например, 10 или 20 процентное увеличение СВГ от базальной).