Глава 15.5. Доклинические и клинические исследования биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора

Глава 15.5. Доклинические и клинические исследования биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора

 

1. Введение

 
В настоящей главе изложены указания по демонстрации сопоставимости двух лекарственных препаратов, содержащих в качестве действующего вещества рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рГ-КСФ).
В разделе о доклинических исследованиях обосновывается необходимость соответствующих фармакодинамических и токсикологических исследований. В разделе о клинических исследованиях приведены рекомендации о подходящих видах исследований фармакодинамики и фармакокинетики, определении параметров эффективности и безопасности, необходимых для демонстрации подобия двух лекарственных препаратов на основе рГ-КСФ, а также сведения о специальных мероприятиях, направленных на управление рисками. Также обсуждаются критерии экстраполяции клинических данных на другие показания, одобренные для оригинального (референтного) лекарственного препарата.
В регистрационное досье на вновь разработанный лекарственный препарат, содержащий в качестве действующего вещества рГ-КСФ, и представляемый для регистрации как биоаналогичный (биоподобный) оригинальному (референтному) лекарственному препарату, зарегистрированному в государствах-членах, должны быть включены материалы, обосновывающие доказательства сходства (подобия) указанных препаратов.
Эндогенный Г-КСФ человека является кислым гликопротеином, состоящим из одной полипептидной цепи 174 аминокислот, его молекулярная масса составляет 19,6 кДа. Молекула Г-КСФ содержит свободную сульфгидрильную группу цистеина (в положении Cys17) и две внутримолекулярные дисульфидные связи в положениях Cys36-Cys42 и Cys64-Cys74. Эндогенный Г-КСФ человека не содержит сайтов N-гликозилирования и единственная O-гликозильная группа присоединена к остатку треонина (Thr133). Углеводный остаток на Thr133 составляет около 4 процентов от общей молекулярной массы гликопротеина.
В клинической практике используются препараты, полученные с помощью технологии рекомбинантной ДНК в системе клеток Escherichia coli (филграстим) или в системе клеток яичников китайских хомячков (CHO) (ленограстим). Молекула рекомбинантного Г-КСФ, полученного в системе клеток E. coli, отличается отсутствием гликозилирования и наличием дополнительного метионина на N-конце молекулы от нативного Г-КСФ и рекомбинантного Г-КСФ, полученного в системе клеток млекопитающих. Молекула рчГ-КСФ содержит один свободный остаток цистеина и две дисульфидные связи.
Специфическое действие Г-КСФ человека реализуется в результате связывания со специфическим трансмембранным рецептором, экспрессированным на различных гемопоэтических клетках, включая стволовые клетки, предшественники мультипотентных клеток, предшественники миелоидных клеток, нейтрофилов и моноцитов. Выделяют семь мембранно-ассоциированных и одну растворимую изоформу рецептора Г-КСФ, внеклеточные лиганд-связывающие домены всех изоформ идентичны. Эффекты Г-КСФ (рекомбинантного и эндогенного) опосредованы взаимодействием с рецептором одного класса аффинности.
Антитела к уже присутствующему на рынке рчГ-КСФ, синтезированному в культуре клеток E. coli, вырабатываются не часто, поэтому не оказывают существенного влияния на безопасность и эффективность применения препаратов. Лекарственные препараты выпускаются для внутривенного и подкожного введения. Возможные факторы риска развития иммунного ответа, связанные с особенностями пациентов, не известны.
Настоящая глава подлежит применению совместно с другими главами настоящих Правил и иными актами, входящими в право Союза.
 

2. Сфера применения

 
Настоящая препаратспецифичная глава содержит доклинические и клинические требования к подтверждению биоаналогичности (биоподобия) двух лекарственных препаратов, содержащих рчГ-КСФ.
 

3. Связь с другими главами

 
В главах 15 — 15.2 настоящих Правил содержатся общие указания по разработке биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов.
 

4. Основной текст указаний

 

4.1. Доклинические исследования

 
Перед началом клинических исследований должны быть проведены доклинические исследования. Такие исследования носят сравнительный характер и направлены на выявление различий между фармако-токсикологическими эффектами применения подобного лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата, а не на изучение результатов лечения как таковых. Выбор способа исследования должен быть полностью обоснован в доклиническом обзоре.
 

Фармакодинамические исследования

 
Исследования in vitro
 
На рецепторном уровне доказательство подобия исследуемого и оригинального (референтного) препарата должно быть продемонстрировано при помощи in vitro клеточного биотеста или анализа связывания с рецептором. Также эти данные могут быть получены по результатам биотестов, проведенных для измерения активности при оценке биологических характеристик в модуле 3 регистрационного досье. Важно, чтобы методики, используемые для оценки доказательства подобия, обладали чувствительностью, достаточной для выявления различий, а также чтобы в ходе экспериментов использовалось количество разведений, достаточное для составления кривой зависимости ответа от концентрации.
 
Исследования in vivo
 
Сравнение фармакодинамических эффектов исследуемого препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата необходимо проводить в опытах на грызунах in vivo как с нейтропенией, так и без нее.
 
Исследование токсичности
 
Необходимо представить данные, полученные в ходе по меньшей мере одного исследования токсичности с повторным введением препарата подходящим видам животных (при этом следует учитывать этапный подход, изложенный в главе 15.2 настоящих Правил). Продолжительность исследования должна составлять не менее 28 дней. Исследование по изучению токсичности при многократном введении препарата должно включать определение фармакодинамических показателей и определение токсикокинетических показателей. Особое внимание следует уделить изучению иммунного ответа на препарат. Также необходимо представить данные о местной переносимости, полученные по меньшей мере на одном виде животных. По возможности в рамках исследования токсичности при многократном введении препарата необходимо провести исследование местной переносимости. Исследования фармакологической безопасности, репродуктивной токсичности, мутагенности и канцерогенности не являются рутинными требованиями к доклиническим исследованиям биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих в качестве действующего вещества Г-КСФ.
 

4.2. Клинические исследования

 

Исследование фармакокинетики

 
Демонстрация подобия (сходства) на клиническом этапе проводится поэтапно и начинается со сравнительной оценки фармакокинетических свойств биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов. Изучение проводится у здоровых добровольцев в перекрестном исследовании при однократном подкожном и внутривенном введении сравниваемых препаратов. При сравнительном изучении фармакокинетических свойств в качестве основного показателя необходимо использовать AUC, в качестве дополнительных показателей Cmax и T1/2. Для оценки результатов исследований могут быть использованы общие принципы оценки биоэквивалентности.
 

Исследование фармакодинамики

 
Основным маркером фармакодинамики препаратов Г-КСФ является абсолютное количество нейтрофилов. Доза препарата при изучении фармакодинамики должна быть подобрана таким образом, чтобы она соответствовала крутой части кривой «доза — эффект», для этого может потребоваться изучение нескольких доз препаратов. Вторичной конечной точкой сравнительной оценки фармакодинамики является динамика количества CD34 клеток. Диапазон допустимого предела отклонения оцениваемых показателей должен быть обоснован с учетом данных изучения фармакодинамики оригинального (референтного) препарата.
 

Исследование эффективности

 
Показаниями для назначения препаратов являются:
  • сокращение сроков продолжительности нейтропении после цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний или миелобластивной терапии с последующей пересадкой костного мозга;
  • мобилизация клеток предшественников периферических клеток крови;
  • лечение врожденных, циклической или идиопатической нейтропений;
  • лечение нейтропении, которая развилась на фоне ВИЧ-инфекции.
Режим дозирования препарата зависит от заболевания.
Наиболее подходящей клинической моделью для доказательства подобия биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов является предупреждение тяжелой нейтропении, которая развивается после цитостатической химиотерапии, на однородной группе больных (по типу опухоли, предыдущей химиотерапии, запланированной химиотерапии и стадии болезни). В исследование должны быть включены больные, которым планируется проведение химиотерапии, вызывающей развитие тяжелой нейтропении. При использовании химиотерапии с заранее известной частотой и продолжительностью тяжелой нейтропении достаточно проведения исследования в двух сравниваемых группах. При использовании других схем химиотерапии может потребоваться исследование в трех группах, включая контрольную группу с использованием плацебо.
Основным показателем эффективности является продолжительность тяжелой нейтропении при уровне абсолютного количества нейтрофилов ниже 0,5 x 109/л, допустимый предел отклонений которого должен быть обоснован. Вторичными показателями эффективности являются частота появления фебрильной нейтропении, развитие инфекционного процесса и зависимость клинических проявлений от дозы рГ-КСФ. Главный акцент следует сделать на первом цикле проведения химиотерапии.
Доказательство подобия в клинических исследованиях на модели нейтропении, вызванной химиотерапией, позволяет экстраполировать результаты исследования эффективности на другие показания к применению, указанные в инструкции для оригинального (референтного) препарата, при условии, что они имеют аналогичный механизм действия.
При достаточном обосновании для демонстрации сходства могут быть использованы другие альтернативные модели исследования, включая изучение фармакодинамических свойств на здоровых добровольцах. Для этого необходимо представить научное обоснование выбора модели, дизайна исследования, продолжительности исследования, выбора доз, показателей и конечных точек исследования, эффективности и фармакодинамики и пределов сопоставимости.
 

Исследование безопасности

 
Данные по безопасности необходимо получать на группе пациентов, которым препарат вводился многократно, предпочтительно в ходе сравнительного клинического исследования. Суммарная экспозиция должна соответствовать экспозиции при обычном химиотерапевтическом лечении, содержащем несколько циклов. Общая продолжительность периода последующего наблюдения должна составлять не менее 6 месяцев. Числа пациентов должно быть достаточно для оценки профиля нежелательных явлений (включая боли в костях) и отклонений в результатах лабораторных исследований. Данные об иммуногенности должны быть собраны в соответствии с принципами, описанными в главе 15.2 настоящих Правил.
 

4.3. План фармаконадзора

 
При регистрации биоаналогичного (биоподобного) препарата Г-КСФ необходимо представить план управления рисками (план фармаконадзора) в соответствии с правилами надлежащей практики фармаконадзора Союза, утверждаемыми Комиссией, и актами, входящими в право Союза. Основное внимание должно быть уделено изучению иммуногенности и выявлению возможных редких тяжелых нежелательных явлений в первую очередь среди больных, получающих препарат длительно, и пациентов, у которых отмечается снижение эффективности препарата при проведении мобилизации клеток предшественников гемопоэза.