Глава 15.2. Биоаналогичные (биоподобные) лекарственные препараты, содержащие в качестве активной фармацевтической субстанции биотехнологические белки. Вопросы доклинических и клинических исследований

Содержимое (Table of Contents)

Глава 15.2. Биоаналогичные (биоподобные) лекарственные препараты, содержащие в качестве активной фармацевтической субстанции биотехнологические белки. Вопросы доклинических и клинических исследований

 
В настоящей главе рассматриваются общие принципы доклинического и клинического этапов разработки и оценки регистрационных досье подобных биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих в качестве активной фармацевтической субстанции рекомбинантные белки.
В главе изложены требования к данным, получаемым в ходе доклинических и клинических исследований лекарственного препарата, заявленного в качестве биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата.
В разделе по доклиническим исследованиям приведена информация о фармако-токсикологической оценке, а в разделе по клиническим исследованиям изложены требования к исследованиям фармакокинетики, фармакодинамики и эффективности. В разделе по клинической безопасности и фармаконадзору рассматриваются исследования клинической безопасности, включая иммуногенность, а также план управления рисками. Рекомендуется придерживаться пошагового подхода к проведению доклинических и клинических исследований.
 

1. Введение

 
Биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат — биологический лекарственный препарат, содержащий версию активной фармацевтической субстанции (действующего вещества) зарегистрированного оригинального (референтного) лекарственного препарата, для которого продемонстрировано сходство (подобие) с оригинальным (референтным) лекарственным препаратом. С помощью всесторонних исследований сопоставимости необходимо подтвердить отсутствие клинически значимых отличий от оригинального (референтного) лекарственного препарата по показателям качества, биологической активности, безопасности и эффективности.
Регистрационное досье биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата должно содержать полное досье по качеству вместе с данными, подтверждающими сопоставимость с оригинальным (референтным) лекарственным препаратом, полученными при проведении надлежащих физико-химических и in vitro биологических испытаний, доклинических и клинических исследований.
Вопросы качества, значимые для подтверждения сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия), рассмотрены в главе 15.1 настоящих Правил.
Природа и сложность строения оригинального (референтного) лекарственного препарата влияют на объем доклинических или клинических исследований для подтверждения биоаналогичности. Различия, обнаруженные по результатам физико-химических и биологических испытаний, задают направление планированию доклинических и клинических исследований. К прочим факторам, требующим учета, относятся механизм действия (например, вовлеченный рецептор) по всем зарегистрированным показаниям к применению оригинального (референтного) лекарственного препарата и патогенетические механизмы заболеваний, утвержденных в качестве показаний к применению (например, общие механизмы между различными показаниями к применению), а также иммуногенность оригинального (референтного) лекарственного препарата.
Заявитель должен проанализировать результаты изучения оригинального (референтного) лекарственного препарата на предмет прогностической ценности in vitro испытаний и животных моделей, а также корреляции между дозой (экспозицией) и фармакодинамикой. Кроме того, заявитель должен изучить корреляцию между фармакодинамикой и клиническим ответом. Наличие подходящих биомаркеров может сократить доклиническую и клиническую разработку. Профиль безопасности оригинального (референтного) лекарственного препарата будет основным объектом внимания исследований клинической безопасности как на предрегистрационном, так и пострегистрационном этапе.
Если исследования сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) указывают на наличие значимых различий между биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом и оригинальным (референтным) лекарственным препаратом сравнения, ставя под сомнение подтверждение биоаналогичности (биоподобия), то такой лекарственный препарат не может быть зарегистрирован в качестве биоаналогичного (биоподобного) и следует начать самостоятельную разработку для составления полного регистрационного досье в соответствии с главой 15 настоящих Правил.
 

2. Область применения

 
В настоящей главе рассмотрены общие принципы доклинической и клинической разработки и оценки регистрационных досье биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих в качестве активной фармацевтической субстанции биотехнологические белки. Тем не менее принципы, изложенные в настоящей главе, могут быть применимы к другим биологическим лекарственным препаратам в индивидуальном порядке. Исследования сопоставимости при изменениях процесса производства определенного препарата (изменения в ходе разработке и после регистрации) в настоящей главе не рассматриваются.
 

3. Связь с другими главами

 
В главах 15.3 — 15.11 настоящих Правил содержатся класс-специфичные указания, облегчающие доклиническую и клиническую разработку биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов в определенных областях.
 

4. Доклинические исследования

 
В целях обоснования биоаналогичности перед началом клинических исследований необходимо провести соответствующие доклинические исследования. При оценке аналогичности биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата рекомендуется придерживаться пошагового подхода. Сначала следует провести аналитические исследования (глава 15.2 настоящих Правил) и in vitro фармако-токсикологические исследования, чтобы затем принять решение о необходимом объеме исследований на животных, при необходимости проведения таких исследований.
Важно отметить, что для составления надлежащей программы доклинических исследований требуется четкое понимание характеристик оригинального (референтного) лекарственного препарата. Результаты физико-химических и биологических испытаний по установлению характеристик (биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов) необходимо проанализировать с точки зрения влияния на эффективность и безопасность.
Предлагается следующий подход, который следует применять к рассматриваемому препарату в индивидуальном порядке. Принятый подход необходимо всесторонне обосновать в доклиническом обзоре регистрационного досье (модуль 2.4 регистрационного досье).
 

4.1. Шаг 1. Исследования in vitro

 
В целях оценки любого потенциального различия биологической активности между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) лекарственными препаратами необходимо представить результаты сравнительных исследований in vitro, некоторые из которых могут быть доступны по итогам испытаний качества.
Такие исследования должны включать следующее:
  • испытание связывания с мишенью (например, рецепторами, антигенами, ферментами), известной своей вовлеченностью в фармако-токсикологические эффекты и (или) фармакокинетику оригинального (референтного) препарата;
  • испытание передачи сигнала и функциональной активности или жизнеспособности клеток, известных своей значимостью для фармако-токсикологических эффектов оригинального (референтного) лекарственного препарата.
Исследования должны быть сравнительными, а не направленными исключительно на оценку ответа per se. Для получения однозначных результатов методы должны быть научно обоснованными и пригодными для своего назначения.
Исследования должны быть чувствительными, специфичными и обладать достаточной дискриминативной способностью, чтобы подтвердить, что наблюдаемые различия в показателях качества клинически незначимы. В исследованиях необходимо сравнить зависимость «концентрация-активность (связывание)» биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов с фармакологической мишенью, охватив диапазон концентраций, в котором потенциальные различия могут быть выявлены с наибольшей чувствительностью.
Исследования следует провести на достаточном числе серий оригинального (референтного) лекарственного препарата и биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата, отражающего свойства препарата, предназначенного для клинического применения. На необходимое число серий влияют вариабельность испытания и межсерийная вариабельность. Испытуемого числа серий должно быть достаточно, чтобы составить полноценное заключение о вариабельности конкретного параметра как биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата, так и оригинального (референтного) лекарственного препарата, и аналогичности обоих лекарственных препаратов.
Все эти испытания должны охватывать весь спектр фармакологических и токсикологических аспектов, известных своей клинической значимостью для оригинального (референтного) лекарственного препарата и соответствующего класса препаратов.
Заявитель должен проанализировать степень репрезентативности (прогностической ценности) использованных in vitro испытаний для клинической ситуации в соответствии с актуальными научными знаниями.
Поскольку in vitro испытания могут быть более специфичны и чувствительны в выявлении различий между биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом и оригинальным (референтным) лекарственным препаратом, чем исследования у животных, их следует рассматривать в качестве первостепенных (основополагающих) в доклинических исследованиях сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия).
 

4.2. Шаг 2. Определение необходимости проведения in vivo исследований

 
Белки, полученные с помощью биотехнологических методов, могут опосредовать эффекты in vivo, которые нельзя полностью охарактеризовать в исследованиях in vitro. Следовательно, в целях представления недостающих сведений может потребоваться доклиническая оценка в исследованиях in vivo при условии наличия релевантной in vivo модели (с точки зрения вида животных и дизайна исследования).
Факторы, принимаемые во внимание при оценке необходимости доклинических исследований in vivo, включают перечисленные ниже, но не ограничиваются ими:
  • наличие потенциально значимых показателей качества, которые не выявлены у оригинального (референтного) лекарственного препарата (например, новые посттрансляционные модификации);
  • наличие потенциально значимых количественных различий в показателях качества между рассматриваемым биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) лекарственными препаратами;
  • значимые различия в составе, например, наличие вспомогательных веществ, редко используемых вместе с биотехнологическими белками.
Несмотря на то, что указанные выше факторы, взятые по отдельности, необязательно требуют проведения испытаний in vivo, необходимо проанализировать эти факторы в комплексе, чтобы оценить степень опасений и необходимость проведения in vivo испытаний.
Если исследования сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) физико-химических и биологических характеристик и доклинические исследования in vitro (см. шаг 1) признаны удовлетворительными, а на шаге 2 вопросов, которые могли бы препятствовать непосредственному переходу к клиническим исследованиям, не возникает, исследования на животных in vivo, как правило, не требуются.
Если присущие препарату факторы, влияющие на ФК и (или) биораспределение, например, выраженное гликозилирование, на уровне качества или in vitro охарактеризовать в достаточной степени невозможно, могут потребоваться исследования in vivo. Заявитель должен подробно проанализировать, следует ли проводить подобные исследования на животных или в качестве отдельного этапа клинической разработки, например, у здоровых добровольцев.
При необходимости получения дополнительных данных in vivo необходимо принимать во внимание доступность релевантных видов животных или других релевантных моделей (например, трансгенных животных, трансплантатных моделей).
Если релевантная in vivo животная модель отсутствует, заявитель вправе начать исследования у человека, принимая во внимание принципы снижения любого потенциального риска.
 

4.3. Шаг 3. Исследования in vivo

 
Если in vivo оценка сочтена заявителем необходимой, цель исследования (ФК, и (или) ФД, и (или) безопасности) зависит от требуемых дополнительных сведений. Исследования на животных следует спланировать таким образом, чтобы получить максимально полные сведения. При планировании любого in vivo исследования необходимо учитывать принцип 3R (замена, улучшение, сокращение) (replacement, refinement, reduction). В зависимости от используемых конечных точек, в конце исследования может не потребоваться умерщвление животных. Необходимо обосновать продолжительность исследования (включая период наблюдения), принимая во внимание ФК-свойства оригинального (референтного) лекарственного препарата и его клиническое применение.
Если позволяет модель и в отсутствие обоснования иного, количественному сравнению подлежат ФК и ФД биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов, включая, если выполнимо, оценку зависимости «доза-эффект», в том числе предполагаемую экспозицию у человека.
В отношении исследований безопасности следует придерживаться гибкого подхода, в особенности если единственными релевантными видами животных являются нечеловекообразные приматы. Проведение стандартных исследований токсичности при многократном введении у нечеловекообразных приматов, как правило, не рекомендуется. При достаточном обосновании можно провести исследование токсичности при многократном введении с измененным дизайном (например, используя лишь одну дозу биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата и (или) лишь один пол и (или) исключив группу восстановления) или прижизненную оценку параметров безопасности (таких как клинические признаки, масса тела и витальные функции). Если в исследованиях токсичности при многократном введении изучается только одна доза, она должна быть близка к верхней границе диапазона дозирования, ее следует обосновывать с позиций ожидаемой токсичности оригинального (референтного) лекарственного препарата.
Проведение токсикологических исследований на нерелевантных видах животных (например, с целью оценки исключительно неспецифической токсичности, обусловленной примесями) не рекомендуется. Вследствие различий в процессах, используемых производителями биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов, могут возникать качественные различия в производственных примесях (например, белках клетки-хозяина). Содержание таких примесей должно быть минимально, что и является наилучшей стратегией минимизации любого ассоциированного риска.
Качественные или количественные различия в родственных вариантах (например, характере гликозилирования, вариантах, отличающихся зарядами) могут влиять на биологические функции биотехнологического белка, их следует оценить в надлежащих испытаниях in vitro. Эти различия и примеси могут влиять на иммуногенный потенциал и потенциал развития гиперчувствительности. Эти эффекты с помощью исследований на животных тяжело прогнозируются и требуют дальнейшей оценки в клинических исследованиях.
Оценка иммуногенности у животных, в целом, не прогнозирует иммуногенность у человека, но она может потребоваться для интерпретации in vivo исследований на животных (в соответствии с главой 5.4 настоящих Правил). Следовательно, необходимо осуществлять сбор образцов крови и хранить их для будущего анализа фармакокинетических (токсикокинетических) данных, если в дальнейшем он потребуется.
При доклиническом испытании биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов исследования фармакологической безопасности, репродуктивной токсичности и канцерогенности не требуются.
Исследования местной переносимости, как правило, не требуются. Однако, если препарат содержит вспомогательные вещества, для которых опыт использования при рассматриваемом пути введения отсутствует или мал, может потребоваться оценка местной переносимости. Если проводятся другие исследования in vivo, оценку местной переносимости можно включить в их дизайн, вместо того чтобы проводить отдельные исследования.
 

5. Клинические исследования

 
Технология производства биоаналогичного (биоподобного) препарата в процессе разработки будет подвергаться оптимизации. Однако клинические данные, необходимые для анализа сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия), рекомендуется получать, используя биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат, полученный с помощью коммерческого процесса производства и, следовательно, отражающий профиль качества серий, которые будут введены в реализацию. Любые отклонения от этого требования следует обосновать и подкрепить с помощью необходимых дополнительных связующих данных (в соответствии с главой 9.1 настоящих Правил).
Клинический анализ сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия), как правило, пошаговый процесс, который следует начинать с ФК-исследований и, если выполнимо, ФД-исследований, с последующим проведением исследования эффективности и безопасности или, в определенных случаях, подтверждающих ФК-исследований (ФД-исследований) для демонстрации сопоставимости клинической эффективности и безопасности в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия).
 

5.1. Фармакокинетические исследования

 
Сравнительные ФК-исследования, направленные на подтверждение аналогичности ФК-профиля биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов с позиций ключевых ФК-параметров, являются неотъемлемой частью программы разработки биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата.
Дизайн ФК-исследования зависит от различных факторов, включая клинический контекст, безопасность, ФК-характеристики оригинального (референтного) препарата (мишень-опосредованные распределение, метаболизм и элиминация, линейность и нелинейность ФК, временную зависимость, период полувыведения и т.п.), описанных в правилах исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Союза, утверждаемых Комиссией и иных актах, входящих в право Союза. Биоаналитические методики должны соответствовать своему целевому назначению и быть валидированы в соответствии с правилами исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Союза.
Перед началом исследования необходимо задать и обосновать границы сопоставимости основных фармакокинетических параметров в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия). В отсутствие специальных критериев обоснованной отправной точкой для планирования сравнительных фармакокинетических исследований биологических лекарственных препаратов могут служить критерии, используемые в стандартных исследованиях биоэквивалентности, изначально разработанные для лекарственных препаратов для приема внутрь, действующие вещества которых получены химическим путем. Однако в отличие от небольших молекул интерпретация исследований биоэквивалентности биологических лекарственных препаратов менее однозначна. В первом случае молекулы признаются идентичными, тогда как для биологических лекарственных препаратов ФК используется с целью обнаружения различий во взаимодействии оригинального (референтного) и биоаналогичного (биоподобного) лекарственных препаратов с организмом. Это значит, что выдерживание 90 процентных ДИ отношений биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом к оригинальному (референтному) лекарственному препарату в пределах заранее установленного обоснованного диапазона приемлемости само по себе может быть недостаточным. При интерпретации аналогичности следует также учитывать расположение и ширину доверительного интервала. Например, потребуется объяснить и обосновать в качестве не препятствующего биоаналогичности диапазон приемлемости статистически значимых различий в 90 процентных ДИ соответствующих фармакокинетических параметров. С другой стороны, если 90 процентный ДИ пересекает заранее установленные границы, заявитель должен объяснить подобные различия и установить их причину. В индивидуальном порядке допускается коррекция на содержание белка, если она заранее предусмотрена и должным образом обоснована с включением результатов испытания оригинального (референтного) и биоаналогичного (биоподобного) лекарственных препаратов в протокол.
Несмотря на то что мишень-опосредованный клиренс представляет большую важность в исследованиях биоаналогичности, его изучение при выраженной вариабельности экспрессии мишени, включая вариабельность во времени, может оказаться невыполнимым. Поскольку ожидается, что исследования in vitro покажут сопоставимое взаимодействие между биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом и его мишенью (включая FcRn для МкАТ), отсутствие опорного ФК-исследования у целевой популяции допустимо, если дополнительные ФК-данные собраны в исследованиях эффективности, безопасности и (или) ФД-исследованиях, поскольку это позволит более глубоко изучить клиническое влияние вариабельной фармакокинетики и возможные изменения ФК во времени. Этого можно достичь, определяя ФК-профиль у подгруппы пациентов или с помощью популяционной фармакокинетики.
Предпочтительно проведение перекрестного исследования с однократным введением с полным описанием ФК-профиля, включая фазу поздней элиминации. В отношении веществ с длительным периодом полувыведения и (или) высоким риском иммуногенности могут потребоваться параллельные исследования. Дозы в ФК-исследовании сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) с однократным введением у здоровых добровольцев могут быть ниже, чем рекомендуемые терапевтические дозы. ФК-исследования у здоровых добровольцев не всегда выполнимы. В этом случае если исследование с однократным введением не выполнимо, ФК необходимо изучить у пациентов в качестве этапа исследования с многократным введением. Необходимо выбрать чувствительную модель (популяцию), то есть такую, которая обладает меньшим количеством факторов, вызывающих выраженную межиндивидуальную или зависящую от времени вариабельность.
Если оригинальный (референтный) лекарственный препарат вводится внутривенно и подкожно, изучения подкожного пути введения, как правило, достаточно, поскольку он охватывает как абсорбцию, так и элиминацию. Таким образом, допускается не проводить оценку внутривенного введения, если сопоставимость в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) при подкожном пути введения подтверждена как для абсорбции, так и для элиминации. Отказ от проведения ФК-исследования при внутривенном введении необходимо обосновать, например, тем, что константа абсорбции молекулы гораздо меньше константы элиминации (инвертированная кинетика).
Основными параметрами ФК-исследования с однократным введением являются  при внутривенном введении и и, как правило, Cmax — при подкожном. Необходимо также оценить такие вторичные параметры, как tmax, объем распределения и период полувыведения. Основными параметрами в исследовании при многократном введении являются AUC, усеченная с момента первого введения до второго введения (AUC0-t), и AUC на протяжении интервала дозирования в равновесном состоянии (AUCt,ss). Вторичными параметрами являются Cmax и Ctrough в равновесном состоянии.
В любом ФК-исследовании наряду с ФК-оценкой необходимо определять антитела к препарату, используя соответствующие временные точки взятия образцов.
 

5.2. Фармакодинамические исследования

 
К исследованиям фармакокинетики рекомендуется добавлять определение фармакодинамических маркеров, если это возможно. Фармакодинамические маркеры должны быть отобраны на основании их клинической значимости.
В некоторых случаях может оказаться достаточным подтверждения клинической сопоставимости биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата с помощью сравнительных ФК-исследований (ФД-исследований) при выполнении следующих условий.
Выбранный ФД-маркер (биомаркер) является принятым суррогатным маркером и соотносится с исходом у пациентов в такой степени, что подтверждение аналогичного влияния на ФД-маркер будет обеспечивать аналогичное влияние на клинический исход. К подходящим примерам относятся абсолютное число нейтрофилов при оценке влияния гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), снижение ранней вирусной нагрузки при хроническом гепатите C при оценке влияния альфа-интерферонов и эугликемический клэмп-тест — в целях сравнения двух инсулинов. Для сравнения двух β-интерферонов можно прибегнуть к магнитно-резонансной томографии очагов при рассеянном склерозе.
Некоторые ФД-маркеры не являются подтвержденными суррогатами эффективности, но значимы для фармакологического действия фармацевтической субстанции и имеют четкую зависимость доза — эффект или концентрация — эффект. В этом случае во избежание исследования клинической эффективности может оказаться достаточным исследования доза — экспозиция — ответ при однократном или многократном введении двух или более доз. Такой дизайн обеспечит сравнение биоаналога и препарата сравнения в пределах крутой части кривой доза-эффект (аналитическая чувствительность, в соответствии с актами, входящими в право Союза).
В исключительных случаях подтверждающее клиническое исследование может не потребоваться при условии надежного подтверждения сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) с помощью физико-химических, структурных и in vitro биологических испытаний и ФК-исследований у человека вместе с комбинацией ФД-маркеров, отражающих фармакологическое действие и концентрацию активной фармацевтической субстанции.
Если подтверждение сопоставимости клинической эффективности и безопасности в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) основано на ФК-исследованиях, подкрепленных исследованиями с несуррогатными ФД-маркерами (биомаркерами), подобный подход («отпечатки пальцев») рекомендуется обсудить с уполномоченными органами. План должен включать величину границ эквивалентности с ее клиническим обоснованием, а также меры по подтверждению сопоставимого профиля безопасности.
 

5.3. Исследования эффективности

 
В отсутствие суррогатных маркеров эффективности, как правило, требуется подтверждение сопоставимой клинической эффективности биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата в рандомизированном параллельном сравнительном исследовании с достаточной мощностью, предпочтительно, двойном слепом с использованием конечных точек эффективности. Исследуемая популяция должна отражать зарегистрированное показание к применению оригинального (референтного) лекарственного препарата и быть чувствительной для выявления потенциальных различий между биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом и оригинальным (референтным) лекарственным препаратом. Изменение клинической практики может потребовать отклонения от зарегистрированного показания к применению, например, в части сопутствующей терапии, используемой в составе комбинированной терапии, очередности назначения препаратов или тяжести заболевания. Отклонения необходимо обосновать и обсудить с уполномоченными органами.
 

5.3.1. Дизайны исследований.

Рекомендуется использовать дизайн эквивалентности. Использование дизайна не меньшей эффективности приемлемо, если оно обосновано строгими научными данными и с учетом характеристик оригинального (референтного) лекарственного препарата, например, профиля безопасности и переносимости, диапазона доз, зависимости доза — эффект. Исследование не меньшей эффективности допустимо, если, исходя из научных и механистических оснований, можно исключить возможность существенного и клинически значимого повышения эффективности. Однако, как и в исследованиях эффективности, необходимо учесть аналитическую чувствительность.
Дизайн не меньшей эффективности рекомендуется обсудить с уполномоченными органами.
 

5.3.2. Конечные точки эффективности.

Исследования эффективности биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов не нацелены на подтверждение эффективности per se, поскольку она ранее уже была подтверждена для оригинального (референтного) лекарственного препарата. Целью исследований эффективности является подтверждение сопоставимости клинических характеристик биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата.
Составлены руководства по заболеваниям для разработки инновационных лекарственных препаратов. При разработке биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата выбор клинических конечных точек и сроков проведения анализа конечных точек может не совпадать с рекомендациями в отношении новых действующих веществ. Настоящими Правилами предусмотрены специфичные для классов препаратов требования, чтобы направлять разработку биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов в определенных областях. При отсутствии в настоящих Правилах соответствующих требований, сопоставимость следует подтверждать с помощью достаточно чувствительных клинических моделей и условий исследования. Заявитель должен обосновать, что выбранная модель релевантна и чувствительна для выявления потенциальных различий в части эффективности и безопасности. Тем не менее отклонение от рекомендуемых руководствами по заболеваниям конечных точек требует научного обоснования. Обнаруженные различия в эффективности между биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом и оригинальным (референтным) лекарственным препаратом всегда требуют анализа их клинической значимости. В целом цель клинических данных заключается в оценке небольших различий, обнаруженных на предыдущих этапах, и подтверждении аналогичности клинических характеристик биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата. Использовать клинические данные с целью обоснования существенных различий в показателях качества не допускается.
Корреляция между «твердыми» клиническими конечными точками, рекомендуемыми руководствами в отношении новых действующих веществ, и другими клиническими и фармакодинамическими конечными точками, которые более чувствительны для выявления клинических значимых различий, может быть подтверждена с помощью ранее проведенных клинических исследований оригинального (референтного) лекарственного препарата. В этом случае необязательно использовать те же первичные конечные точки эффективности, которые были использованы для регистрации оригинального (референтного) лекарственного препарата. Рекомендуется включить некоторые общие конечные точки (например, в качестве вторичных конечных точек), в целях содействия сравнению клинических исследований, проведенных с референтным лекарственным препаратом.
Необходимо заранее оговорить границы сопоставимости и обосновать их статистически и клинически, используя данные об оригинальном (референтном) лекарственном препарате в соответствии с актами, входящими в право Союза. Подобно всем клиническим исследованиям со сравнительным дизайном, необходимо учесть аналитическую чувствительность в соответствии с актами, входящими в право Союза.
 

5.4. Клиническая безопасность

 
Клиническая безопасность важна на протяжении всей программы клинической разработки и определяется в ходе начальных ФК-исследований и (или) ФД-исследований, а также в составе опорных клинических исследований эффективности. Данные о сравнительной безопасности следует (в норме) собирать на предрегистрационном этапе, их количество зависит от вида и тяжести нарушений, вызываемых оригинальным (референтным) лекарственным препаратом. Необходимо обосновать продолжительность наблюдения за безопасностью на предрегистрационном этапе. Необходимо тщательно оценивать разновидность, тяжесть и частоту нежелательных реакций между биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом и оригинальным (референтным) лекарственным препаратом, особенно тех, которые описаны в общей характеристике лекарственного препарата последнего. В регистрационном досье заявитель должен представить оценку конкретных рисков, ожидаемых в отношении биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата. Она, в частности, включает описание возможных опасений со стороны безопасности, которые могут быть обусловлены процессом производства, отличающимся от такового оригинального (референтного) лекарственного препарата, в особенности риски инфузионных реакций и иммуногенности.
Принципы оценки иммуногенности терапевтических белков и моноклональных антител описаны в главах 11 и 12 настоящих Правил. Иммуногенный потенциал биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата необходимо сравнить с таковым оригинального (референтного) лекарственного препарата, следуя принципам, изложенным в указанных главах, если только не представлено обоснование необходимости отклонения от этого подхода. Вид и объем данных об иммуногенности зависят от опыта применения оригинального (референтного) лекарственного препарата и класса препарата.
Испытание иммуногенности биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата следует проводить в процессе исследований сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия), используя формат испытаний и схему взятия образцов, которые должны удовлетворять всем действующим стандартам. Аналитические испытания необходимо проводить как с препаратом сравнения, так и с молекулой биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата параллельно (с ослеплением), чтобы измерить иммунный ответ на препарат, который был получен каждым пациентом. Предпочтительно, чтобы аналитические испытания были способны обнаруживать антитела как к биоподобному лекарственному препарату, так и к молекуле оригинального (референтного) лекарственного препарата, но по меньшей мере обладали способностью обнаруживать все антитела, выработанные на молекулу биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата. Измерять и представлять, как правило, следует частоту возникновения и свойства (например, перекрестную реактивность, эпитопы-мишени и нейтрализующую активность) антител и титры антител, а также оценивать и интерпретировать их во взаимосвязи с потенциальным влиянием на параметры клинической эффективности и безопасности.
Продолжительность исследования иммуногенности следует обосновывать в индивидуальном порядке, исходя из продолжительности курса терапии, выведения препарата из кровотока (во избежание влияния антигена на методики) и сроков формирования гуморального иммунного ответа (по меньшей мере через четыре недели при применении иммунодепрессанта). Продолжительность последующего наблюдения следует обосновывать сроками возникновения и характеристиками нежелательного иммунного ответа, описанными для оригинального (референтного) лекарственного препарата, например, низким риском клинически значимой иммуногенности или несущественным трендом повышения иммуногенности во времени. При хроническом применении на предрегистрационном этапе, как правило, требуется представить данные годичного наблюдения. Данные наблюдения за более короткий срок (например, 6 месяцев) могут быть обоснованы, исходя из профиля иммуногенности оригинального (референтного) лекарственного препарата. При необходимости на пострегистрационном этапе могут впоследствии потребоваться дополнительные данные об иммуногенности за период до одного года. Рекомендации к отдельным препаратам представлены в главах 15.3 — 15.11.
Повышенная по отношению к оригинальному (референтному) лекарственному препарату иммуногенность может затруднить анализ отношения пользы к рискам и поставить биоаналогичность под сомнение. Однако биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат может обладать и меньшей иммуногенностью, что не будет препятствием для регистрации его в качестве биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата. Если на биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат образуется меньше нейтрализующих антител, анализ эффективности всей исследуемой популяции может привести к ошибочному заключению, что биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат эффективнее оригинального (референтного) лекарственного препарата. В связи с этим рекомендуется заранее предусмотреть дополнительную поисковую подгруппу с целью анализа эффективности и безопасности у тех пациентов, у которых в ходе клинического исследования антитела к препарату не образовывались. Такой анализ может способствовать установлению того, что эффективность биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата аналогична, если исключить влияние иммунного ответа.
 

6. Экстраполяция эффективности и безопасности с одного показания к применению на другое

 
Оригинальный (референтный) лекарственный препарат может иметь несколько показаний к применению. Если сопоставимость в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) была подтверждена в отношении одного из них, возможна экстраполяция клинических данных на другие показания к применению оригинального (референтного) лекарственного препарата, но она требует научного обоснования. Если отсутствует определенность в отношении того, что безопасность и эффективность, подтвержденные в отношении одного показания к применению, будут релевантны для другого, потребуются дополнительные данные. Экстраполяцию следует проводить в совокупности всех данных, то есть данных по качеству, доклинических и клинических данных. Предполагается, что экстраполяция безопасности и эффективности возможна, когда сопоставимость в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) была подтверждена с помощью доскональных физико-химических и структурных анализов, а также функциональных испытаний in vitro, подкрепленных клиническими данными (эффективности и безопасности и (или) ФК-данными (ФД-данными)). В определенных ситуациях требуются дополнительные данные, например:
действующее вещество оригинального (референтного) лекарственного препарата взаимодействует с несколькими рецепторами, которые могут оказывать различное влияние при изученных и не изученных показаниях к применению;
само действующее вещество имеет несколько активных центров, которые могут оказывать различное влияние при различных показаниях к применению;
изученное показание к применению не релевантно для других с позиций эффективности или безопасности, т.е. не обладает чувствительностью в отношении различий во всех значимых аспектах эффективности и безопасности.
Иммуногенность опосредована множеством факторов, включая путь введения, режим дозирования, факторы, опосредованные пациентами, и факторы, опосредованные заболеванием (например, сопутствующая терапия, разновидность заболевания, иммунный статус). Таким образом, иммуногенность при различных показаниях может различаться. Экстраполяция иммуногенности с изученного показания или пути введения на другие требует обоснования.
 

7. Фармаконадзор

 
Для выявления редких нежелательных реакций данных предрегистрационных клинических исследований, как правило, недостаточно. Следовательно, необходимо на постоянной основе вести пристальное наблюдение за клинической безопасностью биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов в пострегистрационную фазу, включая непрерывную оценку пользы и рисков.
В рамках процедуры регистрации заявитель должен представить описание системы фармаконадзора и план управления рисками в соответствии с актами, входящими в право Союза, включая правила надлежащей практики фармаконадзора Союза, утверждаемые Комиссией. План управления рисками должен учитывать выявленные и потенциальные риски, присущие применению оригинального (референтного) лекарственного препарата, с описанием их учета в ходе пострегистрационного наблюдения. В этой связи необходимо отдельно рассмотреть иммуногенность.
В плане фармаконадзора биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата необходимо должным образом отразить любой особый мониторинг безопасности, требуемый в отношении оригинального (референтного) лекарственного препарата или класса препаратов. Заявителям рекомендуется принимать участие во всех проводимых фармакоэпидемиологических исследованиях оригинального (референтного) лекарственного препарата. Однако может потребоваться проведение новых исследований. Действия по минимизации рисков, принимаемые в отношении оригинального (референтного) лекарственного препарата, следует в принципе также включать в программу управления рисками биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата. Любые отклонения от указанного выше требуют обоснования (например, если минимизация рисков обусловлена изделием, используемым вместе с препаратом сравнения).
В отношении подозреваемых нежелательных реакций, обусловленных биологическими лекарственными препаратами, особую важность представляет точная идентификация рассматриваемого препарата с точки зрения его производства. Исходя из этого, следует принять все необходимые меры по четкой идентификации биологического лекарственного препарата, являющегося объектом сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, с точным указанием его торгового наименования и номера серии.