Table of Contents

Требования по оценке и контролю ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарственных средствах и установлению границ риска потенциальной канцерогенности

Проект

ВВЕДЕНИЕ

Синтез лекарственных субстанций предполагает применение химически активных веществ, реактивов, растворителей, катализаторов и других технологических добавок. В результате химического синтеза или последующего разложения во всех лекарственных субстанциях и соответствующих лекарственных средствах образуются примеси.

Цель настоящих Требований заключается в составлении программы действий, которую можно применить на практике для определения, классификации, квалификации и контроля таких мутагенных примесей, чтобы ограничить потенциальный канцерогенный риск. Настоящие Требования призваны дополнить «Руководство по доклиническим исследованиям безопасности в целых проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов» [в разработке].

Настоящие Требования делают упор на аспекты безопасности и управления рисками при обеспечении качества, которые следует учитывать при установлении предела содержания мутагенных примесей, обеспечивающего ничтожно низкий канцерогенный риск. В Требованиях учитываются предполагаемые условия медицинского применения лекарственных субстанций или средств и приводятся рекомендации по оценке и контролю мутагенных примесей, которые присутствуют или с достаточной долей вероятности могут присутствовать в конечной лекарственной субстанции или лекарственном средстве.

2. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящий документ устанавливает требования к доклинической разработке новых лекарственных субстанций и лекарственных средств и для последующей подачи заявок на их регистрацию. Также данные Требования применимы к заявкам на внесение пострегистрационных изменений и заявкам на регистрацию новых лекарственных средств, содержащих лекарственные субстанции, входившие в состав зарегистрированных ранее препаратов. В обоих случаях Требования применяются при следующих обстоятельствах:

Изменение синтеза фармацевтической субстанции приводит к образованию новых примесей или повышению критериев приемлемости для уже известных;
Изменение лекарственной формы, состава или производственного процесса влечет за собой появление новых продуктов разложения или повышение критериев приемлемости для уже известных;
Изменение показаний к применению или режима дозирования оказывает существенное воздействие на приемлемый уровень канцерогенного риска.

Описанная в настоящих Требованиях оценка мутагенного потенциала примесей не распространяется на следующие виды фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов: биологические/биотехнологические субстанции и средства, пептиды, олигонуклеотиды, радиофармацевтические препараты, продукты ферментации, лекарственные растительные препараты и сырье животного и растительного происхождения.

Настоящие Требования не распространяются на фармацевтические субстанции и лекарственные средства для применения у пациентов с поздними стадиями рака. Кроме того, в некоторых случаях фармацевтическая субстанция, предназначенная для применения по другим показаниям, в терапевтических дозах является генотоксичной сама по себе и может рассматриваться как фактор с высоким канцерогенным риском. В таких случаях воздействие мутагенной примеси не увеличило бы связанный с субстанцией риск развития рака статистически значимо. Поэтому контроль таких примесей может осуществляться в соответствии с допустимыми пределами для немутагенных примесей.

Оценка мутагенного потенциала примесей, описанная в настоящих Требованиях, не предназначена для вспомогательных веществ, используемых в уже существующих зарегистрированных препаратах, для ароматизаторов и вкусовых добавок, красителей и отдушек. Хотя настоящие Требования не распространяются на выщелачиваемые из упаковки лекарственного средства вещества, их можно применять для оценки безопасности с целью ограничения потенциального канцерогенного риска. Приведенные в настоящих Требованиях принципы оценки риска могут, в соответствующих случаях, применяться и для примесей в составе вспомогательных веществ, которые впервые применяются в лекарственном средстве и синтезируются химическим способом.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

3.1. В настоящих Требованиях использованы следующие термины.

(Q)SAR и SAR.	В контексте настоящего документа данная аббревиатура обозначает связь между молекулярной (под-)структурой соединения и его мутагенной активностью на основании полученной из экспериментальных данных (количественной) связи структуры и активности.
Генотоксичность.	Общий термин, обозначающий любое пагубное изменение генетического материала безотносительно механизма, приведшего к такому изменению.
ДНК-реактивные субстанции.	Субстанции, которые, вступая в реакцию с ДНК, могут приводить к ее повреждению.
Допустимое потребление.	В контексте настоящего документа это уровень потребления, который несет незначительный риск развития рака или, в случае тяжелого/опасного для жизни заболевания, оправдан допустимым соотношением риска и пользы.
Допустимый предел.	Максимальная допустимая концентрация примеси в составе лекарственной субстанции или лекарственного средства, выведенная на основании допустимого потребления и суточной дозы лекарственного средства.
Коэффициент очистки.	Термин «очистка» отражает способность процесса снижать уровень содержания примеси, поэтому «коэффициент очистки» – это уровень содержания примеси в начале обработки, разделенный на уровень содержания примеси на конечном этапе производства. Коэффициенты очистки можно измерить или спрогнозировать.
Критерий приемлемости.	Численный предел, диапазон или другие соответствующие рамки, которые можно использовать для признания результатов аналитических процедур приемлемыми.
Мутагенная примесь.	Примесь, мутагенность которой была продемонстрирована в соответствующем испытании на мутагенность, например, при оценке мутагенности на бактериях.
Периодическое поверочное испытание.	Специальные испытания, которыми при необходимости дополняют рутинные испытания; их проводят с определенной периодичностью, установленной для каждого конкретного случая.
Примесь.	Любой компонент лекарственной субстанции или средства, который не является лекарственной субстанцией или вспомогательным веществом.
Продукт разложения.	Молекула, возникающая в результате химического изменения молекулы препарата, которое происходит под воздействием времени и/или света, температуры, pH, воды, или при реакции со вспомогательным веществом, и/или при непосредственном контакте упаковкой/укупоркой.
Стратегия контроля.	Спланированный в соответствии со знанием конкретного процесса и лекарственного средства перечень контрольных мер, обеспечивающих эффективность производственного процесса и качество лекарственного средства. Стратегия может охватывать контроль параметров и характерных признаков, относящихся к материалам и компонентам лекарственной субстанции или средства, условия эксплуатации производственного объекта и оборудования, внутрипроизводственные меры контроля, спецификации на готовые препараты и соответствующие методы и частоту мониторинга и контроля.
Структурные признаки токсичности.	В контексте настоящего документа это химические или молекулярные (под-) структуры, которые ассоциируются с мутагенностью.
Суммарное потребление.	Общее потребление субстанции пациентом за время лечения.
Экспертные знания.	В контексте настоящего документа под экспертными знаниями понимаются все существующие данные и любая другая актуальная информация для оценки точности компьютерного прогнозирования мутагенности.

3.2. Приведенные в разделе 3 определения применяют к терминам, которые используются в настоящем документе. Определения этих терминов могут отличаться в других нормативных документах, либо термины могут иметь иные значения.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ

Предметом настоящих Требований являются ДНК-реактивные субстанции, которые даже в малом количестве способны оказывать прямое повреждающее действие на ДНК, что ведет к мутации и, как следствие, может способствовать развитию рака. Мутагенные канцерогены данного типа обычно определяются на основании оценки обратных мутаций у бактерий (анализа мутагенности). Действие других типов генотоксичных веществ, которые обычно не мутагенны, как правило, обусловлено пороговым механизмом, и обычно такие генотоксиканты не несут канцерогенного риска для человека в количествах, не превышающих общепринятые нормы по содержанию примесей. Поэтому, чтобы ограничить риск развития рака у человека на фоне воздействия потенциально мутагенной примеси, проводят испытание на мутагенность с использованием бактерий, на основании которого оценивают мутагенный потенциал и делают выводы о необходимости контролирования примеси. Оценка примеси с точки зрения структуры полезна для прогнозирования результатов испытания на мутагенность, которое становится возможным, если опираться на уже имеющиеся данные. Существует большое количество подходов к проведению такой оценки, в том числе анализ литературы и/или компьютерный расчет токсических свойств.

Концепция порога токсикологической угрозы (TTC) была разработана для определения допустимого потребления любых неизученных химических веществ, несущего пренебрежимо малый риск развития рака или любых других токсических эффектов. Методы, на которых основана эта концепция, обычно считаются довольно консервативными, поскольку основаны на простой линейной экстраполяции с дозы, дающей 50% частоту возникновения опухолей (TD₅₀), на 1 из 10⁶ случаев, используя показатель TD₅₀ для самых чувствительных особей в самых чувствительных к индукции опухолевого роста зонах. При оценке методом ТТС допустимого содержания мутагенных примесей в лекарственных субстанциях и лекарственных средствах может быть оправдано использование порогового значения в 1,5 мкг/сутки, которое соответствует теоретическому избыточному риску ракового заболевания, равному 10^-5. Потенциал некоторых веществ, обладающих схожими структурами, признан настолько серьезным, что даже при потреблении ниже ТТС, они теоретически считаются факторами серьезного канцерогенного риска. В данную группу сильнодействующих мутагенных канцерогенов, называемую «когорта, вызывающая опасения», входят афлатоксиноподобные вещества, N-нитрозо- и алкил-азоксисоединения.

На начальных фазах клинической разработки, когда накоплено мало информации о препарате, контрольные стратегии и подходы к контролю безопасности проработаны еще недостаточно. В данном руководстве уровни допустимого потребления мутагенных примесей установлены с использованием признанных стратегий оценки рисков. Допустимый риск на раннем этапе разработки определен на основании расчетного уровня, при котором вероятность возникновения ракового заболевания возрастает приблизительно на 1 случай на 1 000 000. Если говорить о более поздних этапах разработки и зарегистрированных препаратах, допустимый рост риска устанавливается с помощью теоретического расчета, и равен приблизительно 1:100 000. Такие значения риска иллюстрируют небольшое теоретическое повышение по сравнению с обычно характерной для человека заболеваемостью раком любого типа в любом возрасте, которая составляет 1:3. Следует отметить, что в основе признанных оценок риска заболеваемости раком лежит пожизненное применение препарата. При более коротком, чем ожидаемая продолжительность жизни воздействии (LTL), лекарственного средства, включая стадию разработки и постмаркетинговый период, допустимое потребление примесей может быть выше, чем при пожизненном, и, тем не менее, уровень риска останется сопоставимым. Использование числового обозначения для показателя риска возникновения рака (1:100 000) и его перевод в основанные на риске дозы (ТТС) – во многом гипотетическая концепция, которую не следует рассматривать как реальный показатель существующего риска. Она позволяет приблизительно рассчитать безопасную дозу для любого мутагенного соединения. Тем не менее, учитывая консервативность предположений, которые делаются при вычислении ТТС, превышение ТТС не обязательно означает, что риск возникновения рака вырастет. Вероятнее всего рост такого риска на деле будет намного меньше, чем 1 случай на 100 000. Помимо этого, если при определении биологической активности мутагенного соединения у грызунов не наблюдается канцерогенного действия, то теоретически риск возникновения рака не увеличится. Основываясь на всех вышеизложенных соображениях, можно утверждать, что любое воздействие примеси, впоследствии признанной мутагенной, не обязательно связано с риском возникновения рака в будущем у пациентов, которые были подвержены ее воздействию. Решение о дальнейших действиях принимается на основании оценки рисков.

Если установлено, что примесь потенциально опасна, то, чтобы гарантировать, что содержание мутагенных примесей равно допустимому уровню или ниже него, следует разработать соответствующую стратегию контроля, в которой будут максимально использоваться понимание процесса и/или аналитические методики контроля.

Примесь может быть метаболитом лекарственной субстанции, и тогда определяющей для такой примеси может стать оценка риска, направленная на мутагенность этого метаболита.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Настоящие Требования не предназначены для ретроспективного применения (то есть они не применяются к лекарственным средствам, зарегистрированным до официального утверждения данных Требований). Однако некоторые изменения, вносимые после регистрации, являются основанием для переоценки безопасности с точки зрения мутагенных примесей. Положения данного раздела применяются в случае таких пострегистрационных изменений лекарственных средств, выпущенных на рынок как до, так и после вступления в силу настоящих Требований. В разделе 9.5 («Управление жизненным циклом лекарственного средства») содержатся дополнительные рекомендации для лекарственных средств, введенных в оборот после принятия настоящих Требований.

5.1. Пострегистрационные изменения химических свойств, процесса производства и контроля качества лекарственных субстанций

Подача документов при изменениях химических свойств, процесса производства и контроля качества зарегистрированной лекарственной субстанции должна включать оценку потенциальных последствий для риска, ассоциированного с мутагенными примесями, появляющимися в результате изменения метода синтеза, реактивов, растворителей или условий технологического процесса, начиная с исходного материала. В связи с этим следует проанализировать способность данных изменений привести к образованию новых мутагенных примесей или повышению критериев приемлемости для уже известных. В повторной оценке примесей, которых не коснулись изменения, нет необходимости. Например, при частичном изменении производственного процесса оценка рисков должна ограничиваться проверкой, появились ли в результате изменения новые мутагенные примеси, выросло ли содержание мутагенных примесей, формирующихся на затронутом изменением этапе производства, и возросло ли содержание известных примесей, сформировавшихся на предыдущих этапах производства. При подаче в регуляторные органы документов, связанных с такими изменениями, следует описывать проведенную оценку, как указано в разделе10.2. Изменение места производства лекарственной субстанции, промежуточных продуктов или исходных материалов, или смена поставщика сырья не потребуют повторной оценки риска, связанного с мутагенными примесями.

При смене поставщика лекарственной субстанции доказательства, что данная субстанция производится им с использованием того же самого метода синтеза, как для другого зарегистрированного в том же регионе лекарственного средства, считаются исчерпывающими с точки зрения допустимости соотношения риска и пользы присутствующих в субстанции мутагенных примесей, и оценки, предусмотренной настоящим руководством, не требуется. В противном случае ожидается, что будет проведена оценка в соответствии с данными Требованиями.

5.2. Пострегистрационные изменения химических свойств, процесса производства и контроля качества лекарственных средств

Подаваемые после регистрации документы об изменениях, касающихся лекарственного средства (например, об изменениях состава, производственного процесса, лекарственной формы), должны включать оценку потенциального риска, ассоциируемого с любыми новыми мутагенными продуктами разложения или повышением критериев приемлемости для существующих. В соответствующих случаях, в перечень документов для подачи в регуляторные органы должно входить описание обновленной стратегии контроля. Если изменения не коснулись лекарственной субстанции, входящей в состав лекарственного средства, повторной оценки этой лекарственной субстанции не ожидается. Повторной оценки риска мутагенных примесей, как правило, не требуется и при смене производственной площадки, где изготавливают лекарственное средство.

5.3. Изменения клинического применения зарегистрированных лекарственных средств

Основанием для переоценки предельного содержания мутагенных примесей являются следующие пострегистрационные изменения показаний к применению лекарственных средств: значительное увеличение клинической дозы или длительности применения (в частности, если мутагенная примесь контролировалась по значению, превышающему допустимое для пожизненного применения по предыдущему показанию, которое уже не подходит для более продолжительного курса лечения по новому показанию), или изменение показаний к применению с лечения от серьезного или несущего угрозу для жизни заболевания, для которого было оправдано более высокое потребление (раздел 8.5), на применение при менее серьезном состоянии, для которого существующий допустимый предел потребления примесей больше не подходит. Изменение клинического применения зарегистрированного лекарственного средства, связанное с новым способом применения лекарственного средства или с использованием препарата для новых категорий пациентов, включающих беременных и/или детей, не повлечет за собой повторной оценки, если такое изменение не связано с изменением суточной дозы или продолжительности лечения.

5.4. Прочие рекомендации для зарегистрированных лекарственных средств

Применение настоящих требований к зарегистрированным препаратам оправдано, если есть особый повод для беспокойства. Наличие у примеси только структурных признаков токсичности не считается достаточным поводом для последующих мероприятий, если только такая примесь не входит в «когорту, вызывающую опасения». Однако особым поводом для беспокойства могут послужить новые актуальные данные об опасности примеси (1 и 2 класс, см. раздел 7), полученные после утверждения общей стратегии контроля и спецификаций для регистрируемого средства. Такие новые данные по безопасности должны быть получены в результате достоверных научных исследований, соответствующих официальным руководствам по проведению испытаний и предполагающих свободный доступ к данным или отчетам. Также поводом для беспокойства может стать обнаружение в зарегистрированном препарате новой примеси, которая точно относится к мутагенным веществам 1 или 2 класса опасности. В обоих случаях, если заявителю становится известна информация такого рода, следует проводить оценку в соответствии с настоящими Требованиями.

ОЦЕНКА ПРИМЕСЕЙ В СОСТАВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СУБСТАНЦИЙ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фактическим и потенциальным примесям, которые могут появиться в результате синтеза и хранения новой лекарственной субстанции, и во время производства и хранения нового лекарственного средства, должна быть дана оценка.

Оценка примеси проводится в два этапа:

Рассматривается мутагенный потенциал фактических идентифицированных примесей.
Потенциальные примеси, которые с некоторой долей вероятности могут присутствовать в конечной лекарственной субстанции, оцениваются, чтобы сделать вывод о необходимости дальнейшей проверки их мутагенного потенциала.

Действия, которые предпринимаются в отношении синтетических примесей и продуктов разложения описаны в разделах 6.1 и 6.2, соответственно.

6.1. Примеси, относящиеся к синтезу

Фактические примеси – это такие примеси, которые присутствуют в лекарственной субстанции в количествах, превышающих установленные пороги регистрации. Идентификация фактических примесей ожидается, когда их уровень превышает установленный порог идентификации. Следует признать, что некоторые примеси, содержание которых ниже этого порога, также могут быть идентифицированы.

Потенциальные примеси могут быть в составе лекарственной субстанции из исходных материалов, реактивов и промежуточных продуктов, возникающих в процессе синтеза лекарственной субстанции из исходного материала.

Следует оценить риск переноса в лекарственную субстанцию идентифицированных в исходных материалах и промежуточных продуктах примесей, а также примесей, которые представляют собой ожидаемые с достаточной вероятностью побочные продукты синтеза лекарственной субстанции из исходного материала. Поскольку риск переноса вещества может быть незначительным для некоторых примесей (например, тех, которые встречаются на ранних этапах долгих методов синтеза), разрешается предоставить основанное на нем обоснование выбора момента в синтезе, после которого следует оценивать мутагенный потенциал примесей такого типа.

Если говорить об исходных материалах, которые вводятся в процесс синтеза лекарственной субстанции на поздних этапах (и известен метод синтеза исходного материала), следует оценивать на потенциальные мутагенные примеси окончательные этапы синтеза исходного материала.

Фактические примеси с известной структурой, а также потенциальные примеси, описанные выше, должны быть рассмотрены с точки зрения их мутагенного потенциала, как описано в разделе 6.

6.2. Продукты разложения

Фактические продукты разложения в лекарственной субстанции – это продукты, которые за время длительного хранения в предназначенных для этого условиях и первичной и вторичной упаковке образуются в субстанции в объемах, превышающих установленные пороги регистрации. Фактическими продуктами разложения в лекарственном средстве являются такие продукты, которые при длительном хранении в предназначенных для этого условиях и при наличии первичной и вторичной упаковки присутствуют в нем в объемах, превышающих пороги регистрации, а также примеси, которые образуются в процессе производства. Идентификация фактических продуктов разложения ожидается в случае, когда их содержание превышает установленные пороги идентификации. Следует отметить, что некоторые продукты разложения, содержание которых ниже порога идентификации, также могут быть идентифицированы.

Потенциальные продукты разложения в лекарственных субстанциях и лекарственных средствах – это вещества, формирование которых не без основания ожидается в условиях длительного хранения. Потенциальные продукты разложения включают такие вещества, которые формируются в количествах, превышающих установленные пороги идентификации, при проведении испытаний стабильности методом «ускоренного старения» (например, при температуре 40 °C и относительной влажности 75 % в течение 6 месяцев) и подтверждающих исследований фотостабильности, но присутствие которых в лекарственной субстанции или лекарственном средстве еще должно быть подтверждено в условиях долгосрочного хранения в первичной упаковке.

Знание соответствующих механизмов разложения может пригодиться в выборе потенциальных продуктов разложения, которые необходимо исследовать на мутагенность, например, исходя из знания химии разложения, результатов проводившихся ранее соответствующих стресс-исследований и результатов изучения стабильности при разработке.

Следует оценивать мутагенный потенциал фактических и потенциальных продуктов разложения, которые с определенной долей вероятности могут присутствовать в конечной лекарственной субстанции или лекарственном средстве, при условии, что их структуры известны, используя для этого описание из раздела 6 настоящего руководства.

6.3. Рекомендации для клинической разработки

Предполагается, что оценка примесей, описанная в разделах 6.1 и 6.2, распространяется на лекарственные субстанции и средства, которые находятся на стадии клинической разработки. Однако следует признать, что имеющаяся информация ограничена. Например, данные исследований долгосрочной стабильности и фотостабильности, могут быть еще недоступны во время клинической разработки, поэтому может не быть достаточного количества информации о потенциальных продуктах разложения. Кроме того, пороговые значения не применяются к лекарственным субстанциям и средствам на стадии клинической разработки, и, как следствие, будет идентифицировано меньше примесей.

АСПЕКТЫ ОЦЕНКИ ОПАСНОСТИ

Оценка опасности включает в себя первоначальный анализ фактических и потенциальных примесей путем поиска по базам данных и литературным источникам информации о канцерогенности и мутагенности примесей в бактериальных тест-системах, чтобы классифицировать их согласно таблице 1 (на примеси 1, 2 или 5 класса опасности). Если данные для осуществления такой классификации отсутствуют, то следует провести анализ связи между структурой и активностью (SAR), который нацелен на прогнозирование бактериальной мутагенности. После этого примесь можно отнести к 3, 4 или 5 классу опасности.

Таблица 1: Классификация примесей по мутагенному и канцерогенному потенциалам и соответствующие меры контроля

Класс опасности	Определение	Предлагаемая мера контроля (подробнее в разделах 8 и 9)
1	Известный мутагенный канцероген	Контроль на уровне, равном типоспецифическому допустимому пределу содержания или ниже
2	Известный мутаген с неизвестным канцерогенным потенциалом (исследование мутагенности на бактериях* дало положительный результат; данных о канцерогенности для грызунов нет).	Контроль на уровне, который равен или ниже допустимого предела (соответствующий TTC)
3	Подозрительная структура, не имеющая отношения к структуре лекарственной субстанции; данные о мутагенности отсутствуют.	Контроль на уровне, который ниже или равен допустимым пределам (соответствующий TTC), или оценка мутагенности на бактериях; Если вещество немутагенно, ему присваивается 5-й класс опасности, если мутагенно – 2-й.
4	Подозрительная структура, те же подозрения о лекарственной субстанции или соединениях, имеющих к ней отношение (например, о промежуточных веществах), которые прошли испытания и не обладают мутагенным потенциалом	Обращение как с немутагенной примесью.
5	Нормальная структура или подозрительная структура с достаточной базой доказательств отсутствия мутагенных или канцерогенных свойств.	Обращение как с немутагенной примесью.

* или другие актуальные данные, говорящие о мутагенности, которые указывают, что возникновение генных мутаций связано с ДНК-реактивностью (например, признаки генной мутации при изучении в условиях in vivo).

Компьютерная токсикологическая оценка должна производиться с помощью количественного анализа связи между структурой и активностью ((Q)SAR), который позволяет предположить, какие результаты даст анализ мутагенности на бактериях. Следует использовать 2 дополняющие друг друга модели (Q)SAR. Одна из моделей должна базироваться на экспертной системе, а вторая – на статистических данных. Модели (Q)SAR, в которых применяются такие методы прогнозирования, не должны противоречить общим принципам валидации.

Если в результате применения двух взаимодополняющих анализов (Q)SAR (экспертного и статистического) не было выявлено вызывающих опасения структур, то примесь можно считать немутагенной, и проведения дальнейших исследований не требуется (класс 5, таблица 1).

При наличии оснований результат любого анализа на базе компьютеризированной системы может быть рассмотрен экспертом, чтобы обнаружить дополнительные свидетельства в поддержку правильности любого положительного, отрицательного, противоположного имеющимся данным или неубедительного прогноза и подтвердить окончательное заключение.

В качестве дальнейших действий в отношении соответствующей вызывающей опасения структуры (класс 3, таблица 1) можно либо принять достаточные контрольные меры, либо провести испытания на мутагенность с использованием бактерий, в которых будет задействована только одна примесь. Отрицательный результат проведенной надлежащим образом оценки мутагенности на бактериях (пояснение 2) превосходит по значимости опасения, основанные на структуре вещества, поэтому дополнительных оценок генотоксичности не требуется (пояснение 1). В таком случае примеси следует признать немутагенными (класс 5, таблица 1). Положительный результат оценки мутагенности на бактериях послужил бы основанием для проведения дальнейших оценок опасности примеси и/или принятия контрольных мер (класс 2, таблица 1). Например, если количество примеси невозможно контролировать в соответствующих допустимых пределах, рекомендуется проанализировать примесь на способность вызывать генетические мутации in vivo, чтобы понять значимость полученных при оценке мутагенности на бактериях результатов в условиях in vivo. Выбор других исследований генотоксичности в условиях in vivo, должен быть научно обоснован знаниями о механизме действия примеси и ожидаемом воздействии на целевую ткань (пояснение 3). Исследования in vivo должны быть разработаны с учетом существующих руководств по изучению генотоксичности. Результаты, полученные в соответствующих экспериментах in vivo, могут помочь установить пределы содержания для типоспецифических примесей.

Примесь, имеющая общие структурные признаки токсичности с лекарственной субстанцией или родственными соединениями (например, при нахождении в одинаковой позиции и химической среде), может быть признана немутагенной (класс 4, таблица 1), если оценка мутагенности такого материала на бактериях была отрицательной.

ХАРАКТЕРИСТИКА РИСКА

После оценки опасности, описанной в разделе 7, каждой из примесей будет присвоен один из пяти классов, перечисленных в таблице 1. В этом разделе описаны принципы оценки риска для определения допустимого потребления примесей, относящихся к классам 1, 2 и 3.

8.1. Допустимое потребление, основанное на ТТС

Считается, что потребление допустимого количества мутагенной примеси, основанного на ТТС (порог токсикологической угрозы) и составляющего 1,5 мкг в сутки на человека, несет незначительный риск (теоретический избыточный риск развития рака при пожизненном воздействии < 1:100 000) и может применяться по умолчанию для расчета допустимого предела для контроля содержания примесей в составе большинства лекарственных средств. Такой подход обычно используется для мутагенных примесей в составе лекарственных средств, предназначенных для длительного применения (> 10 лет), а также для примесей, канцерогенные свойства которых не изучены (классы 2 и 3).

8.2. Допустимое потребление, основанное на оценке рисков, специфичных для соединения»

8.2.1. Мутагенные примеси с доказанным канцерогенным действием (класс 1, таблица 1).

Если данных о канцерогенности примеси достаточно, вместо использования подхода, основанного на ТТС, следует вычислять допустимое потребление путем оценки типоспецифического риска. Подходом по умолчанию для установления допустимого типоспецифического потребления известного мутагенного канцерогена может быть расчет с использованием канцерогенной активности и линейной экстраполяции. Или же можно воспользоваться другими устоявшимися подходами к оценке риска, такими как применяются международными регуляторными органами, и либо рассчитать допустимое потребление, либо воспользоваться существующими значениями, опубликованными регуляторными органами (пояснение 4).

Типоспецифические расчеты допустимого потребления могут применяться в индивидуальном порядке для примесей, которые с химической точки зрения подобны известному классу канцерогенов (класс-специфическое допустимое потребление), при условии, что можно представить обоснование химического подобия и подтверждающие данные (пояснение 5).

8.2.2. Мутагенные примеси, для которых имеются данные о практическом пороговом значении

В настоящее время все шире признается существование механизмов, вызывающих ответную реакцию на дозу примеси, которая нелинейна или для которой имеется практическое пороговое значение. Это касается не только не нацеленных на ДНК веществ, но и веществ, оказывающих на нее прямое воздействие. Эффект такого воздействия можно смягчить, прибегая, например, к быстрой детоксикации до контакта с ДНК или к эффективной компенсации повреждений. Регуляторный подход к соединениям такого типа может базироваться на определении максимальной дозы, не приводящей к развитию наблюдаемых эффектов (NOEL), и на применении коэффициентов неопределенности для расчета допустимого суточного воздействия (PDE), если имеются данные.

Допустимое потребление, полученное при оценке типоспецифического риска (раздел 7.2), можно скорректировать для менее длительного применения с помощью пропорций, более подробно описанных в последующих разделах (7.3.1 и 7.3.2), или следует ограничить 0,5 %, в зависимости от того, какое значение ниже. Например, если типоспецифическое допустимое потребление соединения составляет 15 мкг/сут при пожизненном воздействии, при более краткосрочном воздействии оно может быть поднято до суточного потребления в 100 мкг (если лечение занимает > 1 – 10 лет), 200 мкг (> 1 – 12 месяцев) или 1 200 мкг (< 1 месяца). Однако для препарата, максимальная суточная доза которого составляет, к примеру, 100 мг, допустимое суточное потребление при приеме в течение < 1 месяца было бы ограничено 0,5 % (500 мкг), а не 1 200 мкг.

8.3. Допустимое потребление в случае, если его длительность короче ожидаемой продолжительности жизни

Стандартные процедуры по оценке риска известных канцерогенов предполагают, что канцерогенный риск увеличивается в функциональной зависимости от накопленной дозы. Поэтому канцерогенный риск от непрерывного получения малых доз на протяжении всей жизни приравнивается к канцерогенному риску идентичного воздействия, накопленного за менее продолжительный период времени.

Допустимое потребление, основанное на ТТС и равное 1,5 мкг в сутки, считается безопасным для пожизненного ежедневного применения. Если речь идет о более краткосрочном (LTL) воздействии мутагенных примесей в составе фармацевтических препаратов, то используется подход, предусматривающий равномерное распределение дозы, накапливаемой за всю продолжительность жизни (1,5 мкг в сутки × 25 550 дней = 38,3 мг), на количество дней более краткосрочного воздействия. Данный подход допускает более высокое суточное потребление мутагенных примесей, чем это было бы при пожизненном воздействии, и в то же время позволяет сохранить сопоставимые уровни риска для схем лечения, предусматривающих ежедневное и не ежедневное применение лекарственного средства. Таблица 2 составлена с учетом вышеизложенного и содержит величины допустимого потребления при воздействии, срок которого варьируется от краткосрочного до пожизненного, установленные для лекарственных средств на стадии клинической разработки и для зарегистрированных лекарственных средств. В случае если прием препарата прерывистый, допустимое суточное потребление следует вычислять по общему количеству дней приема, а не по интервалу времени, в течение которого применялся препарат. С соответствующей категорией из таблицы 2 следует соотносить количество дней приема. Например, если бы препарат принимали один раз в неделю на протяжении 2 лет (т. е., 104 дня), то допустимое потребление для одной дозы составило бы 20 мкг.

Таблица 2: Допустимое потребление для единичных примесей

Продолжительность применения

< 1

месяца

>1 – 12

месяцев

>1 – 10

лет

>10 лет или

пожизненно

Суточное потребление [мкг/сут]

120

1,5

8.3.1. Клиническая разработка

Допустимое потребление (таблица 2) мутагенных примесей, получаемых в рамках клинической разработки ограниченными курсами продолжительностью менее 1 месяца, от 1 до 12 месяцев и от более одного года до завершения клинических исследований 3 фазы, рекомендовано на основании концепции LTL. Это скорректированное допустимое потребление позволяет поддерживать уровень риска 10^-6 на ранних этапах клинической разработки, когда показатель «польза» еще не установлен, и 10^-5 на более поздних этапах (пояснение 6).

Для 1-й фазы клинических исследований, если дозирование осуществляется не более 14 дней, может применяться подход, альтернативный строгому применению скорректированного допустимого потребления для любой мутагенной примеси. В рамках этого подхода следует контролировать (см. раздел 9) соответствие допустимым пределам (раздел 7) содержание только тех примесей, которые представляют собой известные мутагенные канцерогены (класс 1) и известные мутагены неясного канцерогенного потенциала (класс 2), а также примесей, относящихся к входящему в «когорту, вызывающую опасения» классу химических веществ. Все остальные примеси в таком случае следует считать немутагенными. В их числе и примеси, обладающие подозрительной структурой (класс 3), которые сами по себе не повлекли бы оценки в рамках такого непродолжительного исследования 1 фазы.

8.3.2. Зарегистрированные лекарственные средства

Классификация по длительности лечения с допустимым потреблением примесей, приведенная в таблице 2 для зарегистрированных лекарственных средств, предназначена, чтобы подставлять в нее ожидаемую длительность воздействия для подавляющего большинства пациентов. Предлагаемое потребление для различных сценариев применения описано в таблице 4, представленной в пояснении 7. В некоторых случаях в одной из подгрупп популяции пациентов препарат могут применять в течение более долгого времени, чем предельный срок, установленный для зарегистрированных лекарственных средств в таблице с классификацией (например, для допустимого в течение более 10 лет потребления 10 мкг/сут срок лечения может составлять, допустим, 15 лет). Рост риска по сравнению с общим расчетом для большинства пациентов, лечение которых длится 10 лет, был бы в таком случае ничтожно мал (в данном выше примере, если срок лечения увеличился бы до 15 лет, риск вырос бы до 1,5:100 000).

8.4. Допустимое потребление для нескольких мутагенных примесей

Значения допустимого потребления, основанные на ТТС, предназначены для применения к каждой отдельной примеси. Они применимы также, если имеется две примеси 2-го или 3-го класса опасности. Если же в спецификации лекарственной субстанции указано три или более примесей 2-го или 3-го класса, то рекомендуемые пределы содержания всех мутагенных примесей в составе лекарственных препаратов, находящихся на стадии клинической разработки или поступивших в продажу, указаны в таблице 3.

Если лекарственное средство комбинированное, следует отдельно регулировать содержание примесей в каждом из активных ингредиентов.

Таблица 3: Допустимое суточное потребление для нескольких мутагенных примесей

Продолжительность применения

< 1

месяца

>1 – 12

месяцев

>1 – 10

лет

>10 лет или пожизненно

Общее суточное

потребление [мкг/сут]

120

При подсчете общего предельного значения учитываются только указанные в спецификации лекарственной субстанции примеси 2-го и 3-го класса опасности. В то же время в общее предельное значение для примесей 2-го и 3-го класса не следует включать примеси, для которых пределы установлены на основании класс- или типоспецифического риска (класс 1). Кроме того, содержание формирующихся в лекарственном средстве продуктов разложения следует контролировать в индивидуальном порядке, на них не распространяется предельное значение содержания.

8.5. Исключения и гибкость подходов

Более высокое допустимое потребление считается оправданным в том случае, если на человека гораздо сильнее воздействуют примеси (например, формальдегид) из других источников, таких как пища или эндогенный метаболизм.
В отдельных случаях (тяжелая болезнь, сокращенная продолжительность жизни, позднее начало хронического заболевания или невозможность подобрать альтернативный метод лечения) считается оправданным корректирование надлежащего приемлемого потребления в индивидуальном порядке.
Соединения, относящиеся по своей структуре к некоторым классам мутагенов, например, афлатоксиноподобные вещества, N-нитрозо- и алкил-азоксисоединения, могут обладать чрезвычайно высокой канцерогенной активностью («когорта, вызывающая опасения»). Если в лекарственных средствах в качестве примесей обнаруживаются такие соединения, допустимое потребление этих мощных канцерогенов, скорее всего, будет значительно ниже норм, принятых в настоящем руководстве. Хотя можно использовать принципы, описанные в настоящем руководстве, обычно для определения допустимого потребления примесей в составе препаратов, которые находятся на стадии клинической разработки или уже зарегистрированы, рекомендуется разрабатывать индивидуальные подходы, например, с использованием данных, если они есть, о канцерогенности веществ с близкой химической структурой.

Описанные выше в разделе 7 подходы к определению риска одинаковы для всех путей применения препарата, и, как правило, они не требуют корректирования допустимого потребления. Исключениями могут служить ситуации, в которых возникают опасения, связанные с отдельным путем применения. Такие ситуации следует рассматривать в индивидуальном порядке. Данные подходы применимы ко всем популяциям пациентов ввиду консервативного характера оценки рисков.

КОНТРОЛЬ

Стратегия контроля – это меры по контролю, спланированные на базе понимания конкретных лекарственных субстанций или средств и процессов их производства, гарантирующий результативность данных процессов и качество лекарственных субстанций или средств. Стратегия контроля может включать, помимо прочего, следующее:

Меры контроля характеристик материалов (включая сырье, исходные материалы, промежуточные продукты, реактивы, растворители, материалы для первичной упаковки);
Условия эксплуатации помещений и оборудования;
Способы контроля, подразумеваемые производственным процессом;
Меры внутрипроизводственного контроля (включая испытания в процессе производства и контроль технологических параметров);
Меры контроля лекарственной субстанции и лекарственного средства (например, испытания при выпуске).

Если примесь отнесена к 1-му, 2-му или 3-му классу опасности по таблице 1, важно разработать стратегию контроля, с помощью которой можно будет гарантировать, что содержание примеси в лекарственной субстанции и лекарственном средстве не превышает допустимых пределов. Фундаментальными критериями для создания надлежащей стратегии контроля являются доскональное знание протекающих во время производства лекарственной субстанции химических процессов, глубокое понимание процесса производства лекарственного средства, а также представление о стабильности лекарственной субстанции и лекарственного средства в целом. Разработка стратегии контроля для мутагенных примесей в лекарственном средстве не противоречит процедуре управления рисками. Стратегия контроля, основанная на знаниях о лекарственных субстанциях или средствах и процессе их производства, а также применение принципов управления рисками, позволят скомбинировать разработку и контроль производственного процесса с надлежащими аналитическими испытаниями, что может также дать возможность перенести контроль на более ранние этапы производства и свести к минимуму необходимость испытаний для готовой продукции.

9.1. Контроль технологических примесей

Существует 4 подхода к разработке стратегии контроля для лекарственной субстанции:

Вариант 1

Включить в спецификацию лекарственной субстанции испытание на примесь, проводимое в соответствии с надлежащей методикой, с критериями приемлемости, которые ниже или равны допустимым пределам.

Для подхода, описываемого в 1-м варианте, допускается проведение периодических испытаний (верификации). Периодическая верификация обоснована, если можно доказать, что количество мутагенной примеси в составе лекарственной субстанции меньше 30 % допустимого предельного значения на протяжении производства по крайней мере 6 последовательных партий опытного или 3 последовательных партий промышленного масштаба. Если это условие не выполняется, рекомендуется проводить стандартные испытания по спецификации лекарственной субстанции. Дополнительные соображения по данному вопросу изложены в разделе 8.3.

Вариант 2

Вариант 3

Включить в спецификацию сырья, исходного материала или промежуточного продукта испытание на примесь, проводимое в соответствии с надлежащей методикой, с критериями приемлемости, которые выше допустимых пределов содержания примеси в субстанции, или проводить такое испытание в качестве внутрипроизводственного контроля. При этом сочетать такое испытание с доказанным пониманием поведения примеси и степени очистки и со связанными с ними средствами контроля производственного процесса, которые гарантируют, что содержание примесей в лекарственной субстанции ниже допустимого предела, без необходимости проводить дополнительные испытания на более поздних этапах производства.

Выбор этого варианта можно обосновать путем проверки данных, полученных в экспериментах в лабораторных условиях (приветствуются анализы методом добавок точно измеренного количества образца), если количество примеси в составе лекарственной субстанции составит менее 30 % от допустимого предельного значения, и, при необходимости, подкрепить данными, полученными при изучении серий опытного или коммерческого масштаба. См. приведенные для примера случаи 1 и 2. Для обоснования использования 3 варианта могут использоваться альтернативные подходы.

Вариант 4

Понимание технологических параметров и воздействия процесса на содержание остаточных примесей (в том числе знания о поведении примеси и степени очистки) и достаточная уверенность в том, что уровень содержания примеси в лекарственной субстанции будет ниже допустимого предела и не потребуется дополнительных аналитических испытаний (т. е., эту примесь не нужно будет указывать в каких-либо спецификациях).

Стратегия контроля, которая опирается на средства контроля производственного процесса, а не на аналитические испытания, может быть подходящей, когда изучены все химические характеристики и параметры процесса, которые влияют на содержание мутагенных примесей, а риск содержания мутагенной примеси в конечной лекарственной субстанции в количестве, превышающем предельно допустимое, ничтожно мал. Во многих случаях для выбора этого подхода к контролю достаточно обоснования, опирающегося только на научные принципы. Для обоснования выбора 4 варианта могут использоваться элементы научной оценки риска. Оценка риска может выполняться на основании физико-химических характеристик и технологических факторов, оказывающих влияние на поведение примеси и степень очистки от нее, таких как способность примеси вступать в химические реакции, ее растворимость, летучесть, способность к ионизации, а также любые этапы производственного процесса, предназначенные для физического удаления примесей. Результат такой оценки риска может выражаться в виде примерного коэффициента очистки, описывающего удаление примеси в процессе производства.

4 вариант особенно подходит для тех примесей, которые нестабильны по своей природе (например, для тионилхлорида, который быстро и полностью реагирует с водой) или появляются в начале синтеза и эффективно удаляются.

Иногда 4 вариант может быть подходящим, когда известно, что определенная примесь образуется или попадет в субстанцию на более поздних этапах синтеза. Однако в таком случае для обоснования этого подхода следует предоставить собранные для конкретного процесса данные.

9.2. Рекомендации для подходов к контролю

Ожидается, что для варианта 4, когда обоснование, опирающееся исключительно на научные принципы, считается недостаточным, а также для варианта 3, подход к контролю будет подкреплен научными данными. Они могут включать соответствующую информацию о структурных изменениях примеси в результате дальнейшей обработки (о «поведении примеси»), аналитические данные по сериям субстанции опытного масштаба и, в некоторых случаях, данные исследований в лабораторных условиях с намеренным добавлением примеси (исследований «методом добавок»). В таких случаях важно продемонстрировать, что отношение поведения примеси и очистки является весомым аргументом в пользу примеси и гарантирует, что вероятность ее присутствия в конечной лекарственной субстанции в количествах, превышающих предельно допустимые, ничтожно мала. Если коэффициент очистки основан на данных, полученных в процессе разработки, важно пронаблюдать его зависимость/независимость от масштаба процесса. Если считается, что используемая на определенном этапе разработки маломасштабная модель не может в полной мере представлять полномасштабное производство, обычно допустимо подтверждение соответствия метода контроля в опытном масштабе и/или на первой коммерческой серии. Необходимость рассмотрения данных о серии опытного/коммерческого масштаба зависит от значения коэффициента очистки, вычисленного на основании данных, полученных в лабораторных условиях или в опытном масштабе, от момента появления примеси и от знания точек очистки от примеси на последующих этапах процесса.

Если варианты 3 и 4 нельзя обосновать, тогда следует включить испытание на примеси с допустимыми предельными значениями в спецификацию сырья, исходного материала или промежуточного продукта, или проводить его в качестве внутрипроизводственного контроля (вариант 2), или включить его в спецификацию лекарственной субстанции (вариант 1). Если речь идет о примесях, появляющихся на последних этапах синтеза, то, в отсутствие обоснований для другого подхода, ожидается, что будет использоваться вариант 1.

Если концентрация мутагенной примеси находится в допустимых пределах, то применять «практически целесообразный низкий уровень» (ALARP) нет необходимости. Также нет необходимости указывать, что были изучены альтернативные пути синтеза.

В тех случаях, когда содержание мутагенных примесей не удается сократить до допустимых значений с помощью контрольных мер, но оно соответствует практически целесообразному низкому уровню, можно обосновать более высокое предельное содержание с помощью анализа соотношения риск/польза.

9.3. Рекомендации по проведению периодических испытаний

Описанные выше варианты предусматривают ситуации, когда в спецификацию рекомендовано включить испытание, но может не быть необходимости в проведении испытаний для выпуска каждой серии препарата на регулярной основе. Такой подход, также называется «периодические поверочные испытания». Выбор данного подхода считается оправданным, когда возможно продемонстрировать, что обработка, следующая за формированием/внесением примеси, приведет к очистке от нее. Важно обратить внимание на то, что к периодическому поверочному испытанию можно прибегать только в случае использования процесса, находящегося под контролем (то есть, процесса, в результате которого производятся качественные лекарственные субстанции или средства, раз за разом отвечающие спецификациям, отвечающего требованиям должным образом распланированного режима контроля за помещениями, оборудованием, обработкой и функционированием). Если при проведении испытания обнаруживается несоответствие содержания мутагенной примеси критериям приемлемости, установленным для периодического испытания, производителю лекарственного препарата следует незамедлительно начать полное тестирование (то есть, анализ каждой серии по определенному показателю) и проводить его до тех пор, пока не будут окончательно установлены причины несоответствия, проведены корректирующие действия и получены документальные подтверждения, что процесс снова находится под контролем. Следует оповещать регуляторные органы о том, что с помощью периодических поверочных испытаний не удалось оценить соотношение риска и пользы выпущенных ранее серий лекарственных средств, которые не подвергались тестированию.

8.4. Контроль продуктов разложения

При работе с потенциальными продуктами разложения, которые были охарактеризованы как мутагенные, важно понимать, значим ли механизм разложения с точки зрения процесса производства лекарственной субстанции и лекарственного средства и/или предложенных для них упаковок и условий хранения. Чтобы определить важность потенциального продукта разложения, рекомендуется провести хорошо спланированное испытание стабильности препарата в предложенной упаковке в условиях «ускоренного старения» (например, при температуре 40°C / относительной влажности 75% в течение 6 месяцев), используя при этом надлежащие аналитические методики. В качестве альтернативы можно провести эквивалентное с точки зрения кинетики испытание стабильности в течение меньшего срока хранения в предложенной коммерческой упаковке при более высоких температурах, чтобы определить важность механизма разложения до начала более длительных исследований стабильности. Такой способ изучения дал бы более полную картину о значимости тех потенциальных продуктов разложения, которые еще не обнаружены в лекарственной субстанции или средстве, но могли бы там быть, если исходить из знаний о потенциальных механизмах разложения.

Если на основании результатов таких ускоренных исследований предполагается, что при хранении в предложенной упаковке и надлежащих условиях продукт разложения будет формироваться в количествах, близких к предельно допустимому значению, то ожидается, что будут предприняты шаги для контроля формирования этого продукта. В таких случаях, если нет оснований поступить иначе, требуется осуществление длительного наблюдения за продуктом разложения в лекарственной субстанции или лекарственном средстве в ходе долгосрочных исследований стабильности первичных серий в предложенных условиях хранения (в предложенной коммерческой упаковке). Обоснованность заданного в спецификации ограничения для мутагенного продукта разложения будет напрямую зависеть от исхода таких исследований стабильности.

Если ожидается, что с помощью возможных вариантов лекарственной формы и упаковки не удастся удерживать ниже допустимого предела содержание мутагенных продуктов разложения, которое в то же время соответствует практически целесообразному низкому уровню (ALARP), то с помощью анализа соотношения риска и пользы можно обосновать более высокое предельное значение.

9.5. Управление жизненным циклом

Настоящий раздел разработан для применения к лекарственным субстанциям и средствам, одобренным после вступления в силу настоящего руководства.

Элементы системы обеспечения качества и обязанности заявителя разработаны, чтобы на каждом этапе жизненного цикла лекарственной субстанции или средства использовались основанные на научных данных и определении риска подходы, что, в свою очередь, приведет к постоянному совершенствованию на протяжении всего этого времени. Знаниями о лекарственных субстанциях или средствах и о процессах их производства следует управлять на стадии разработки, на протяжении всего срока присутствия на рынке и вплоть до снятия с производства.

Разработка и улучшение технологии производства лекарственной субстанции или лекарственного средства обычно не прекращается на протяжении всего их жизненного цикла. Следует периодически оценивать качество производственного процесса, в том числе эффективность стратегии контроля. Знания, полученные в результате коммерческого производства лекарственных средств, можно использовать для улучшения понимания производственного процесса, для повышения его производительности, а также для коррекции стратегии контроля.

Любые предлагаемые изменения процесса производства должны быть оценены с точки зрения их воздействия на качество лекарственной субстанции или лекарственного средства. Такая оценка должна основываться на понимании производственного процесса и определять, есть ли необходимость в проведении надлежащего испытания для анализа влияния, оказываемого предложенными изменениями. Кроме того, совершенствование аналитических процедур может привести к определению структуры какой-нибудь примеси. В таких случаях новая структура оценивалась бы на мутагенность так, как это предусмотрено в настоящем руководстве.

На протяжении жизненного цикла лекарственных субстанций или средств, важно периодически заново оценивать, не следует ли провести испытания, когда в процессе производства происходят запланированные или случайные изменения. Это касается случаев, когда не предусмотрено регулярного отслеживания соответствия допустимым пределам (вариант подхода к контролю номер 3 или 4) или вместо исследования каждой серии проводятся периодические испытания. Такие испытания следует проводить в соответствующий момент производственного процесса.

В некоторых случаях статистический контроль процесса производства и построение трендов измерений технологических показателей могут быть полезны для подтверждения длительной пригодности и состоятельности процессов для обеспечения надлежащего контроля примеси. Статистический контроль процесса может опираться на технологические параметры, которые влияют на формирование или удаление примеси, даже если эта примесь не подпадает под мониторинг в рабочем порядке (например, вариант 4).

Все изменения должны быть охвачены внутренними процедурами управления изменениями, которые представляют собой часть системы обеспечения качества. Об изменениях данных, представленных и одобренных в составе досье лекарственного препарата, следует информировать регуляторные органы в соответствии с местными законодательными актами и руководствами.

9.6. Рекомендации для клинической разработки

Знания о лекарственных субстанциях и средствах и о процессе их производства, бесспорно, накапливаются в ходе разработки, поэтому ожидается, что на этапе клинических исследований при разработке объем данных, используемых в поддержку стратегий контроля, будет меньше, чем на стадии получения регистрационного свидетельства. Согласно подходу, основанному на оценке риска и фундаментальных принципах химии технологических процессов, приоритет отдается аналитической работе с теми примесями, которые с наибольшей вероятностью могут присутствовать в лекарственной субстанции или лекарственном средстве. Подтверждающие аналитические данные не всегда ожидаются на ранних стадиях клинической разработки, поскольку присутствие примесей на данном этапе маловероятно, однако в подобной ситуации аналитические данные могут потребоваться для подтверждения подхода к контролю, указанного в заявке на регистрацию препарата. Также признается, что окончательный проект препарата становится известным на завершающих стадиях клинической разработки, поэтому на ранних стадиях работа, связанная с продуктами разложения лекарственного средства, будет иметь ограниченный объем.

ДОКУМЕНТАЦИЯ

Информация, имеющая отношение к использованию настоящего руководства, должна быть представлена на следующих этапах подачи документов:

10.1. Заявки на проведение клинического исследования

Ожидается, что количество структур, проанализированных на предмет мутагенности, и, соответственно, полученных аналитических данных, будет возрастать по мере клинической разработки.
По итогам случаев изучения на 1 фазе, длящихся 14 дней или меньше, следует описать меры по снижению рисков, связанных с мутагенными примесями, с особым упором на примеси 1-го и 2-го класса опасности, а также примеси, входящие в «когорту, вызывающую опасения», как описано в разделе 7. По итогам клинических исследований 1 фазы, длящихся более 14 дней, и клинических исследований фазы 2a следует дополнительно учесть примеси 3-го класса опасности, для которых требуются аналитические меры контроля.
При проведении на стадии разработки клинических исследований фаз 2b и 3 должен предоставляться перечень примесей, проверенных с помощью количественного анализа связи между структурой и активностью ((Q)SAR), а также должны быть описаны любые фактические или потенциальные примеси 1, 2 или 3-го классов опасности и планы по их контролированию. Должны быть заявлены системы для электронного моделирования (Q)SAR, с помощью которых осуществляется оценка. Следует сообщить о результатах испытаний на мутагенность с использованием бактерий, которые проведены для фактических примесей.
Предпочтение может быть отдано не аналитическим данным, а химическим аргументам, если речь идет о потенциальных примесях, которые могут присутствовать в препарате с малой вероятностью (раздел 9.6.).

10.2. Общий технический документ (регистрационное досье)

Для фактических и потенциальных технологических примесей и продуктов разложения, которые оцениваются в соответствии с настоящим руководством, должна быть представлена классификация мутагенных примесей и ее обоснование:
- Это включает результаты оценки, описание используемых систем для электронного моделирования (Q)SAR и, при необходимости, вспомогательную информацию, позволяющую в итоге отнести примеси к 4-му и 5-му классу опасности.
- Если для примесей проводилась оценка мутагенности с использованием бактерий, следует представить все отчеты по исследованиям такого рода.
Следует обосновать предложенную спецификацию и подход к контролю. Например, в перечень данной информации можно включать допустимое потребление примеси, размещение и чувствительность соответствующих средств планового контроля. Для 3 и 4 вариантов подхода к контролю важно продемонстрировать знание коэффициента очистки и указать факторы, за счет которых обеспечивается контроль (например, этапы процесса, растворимость примеси в растворе для промывки, и т. д.).

ПОЯСНЕНИЯ

Пояснение 1. Рекомендации, приведенные в настоящих Требованиях, описывают современный подход к оценке способности примесей вызывать точечную мутацию и призваны обеспечить контроль безопасного содержания таких примесей так, чтобы не требовалось последующей квалификации мутагенного потенциала примеси независимо от того, достигает ли ее содержание порога квалификации или нет. Помимо прочего, предполагается предварительное использование инструментов для (Q)SAR, чтобы спрогнозировать мутагенность для бактерий. В случаях, когда ежедневно получаемое количество примеси при постоянном применении превышает 1 мг в сутки, целесообразно обосновать возможность оценки генотоксического потенциала. В случаях, когда количество примеси ниже 1 мг, не нужно никакого дополнительного тестирования на генотоксичность, даже если это требуется согласно остальным пределам квалификации.

Пояснение 2. Для оценки мутагенного потенциала примесей достаточно произвести одну оценку мутагенности с использованием бактериальной тест-системы с соблюдением полностью подходящего для этого протокола исследования. Эксперименты должны проводиться в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики (НЛП) Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств. Тем не менее, неполное соблюдение правил НЛП не обязательно означает, что данные нельзя использовать при получении разрешения на проведение клинического исследования или при регистрации лекарственного средства. Подобные отклонения от правил НЛП должны фиксироваться в отчете по исследованию. Например, соблюдая правила НЛП, может быть невозможно подготовить или проанализировать испытуемый образец. В некоторых случаях выбор штаммов бактерий для испытаний может быть ограничен только штаммами, зарекомендовавшими свою способность реагировать на идентифицированные признаки мутагенности. При работе с примесями, которые нецелесообразно изолировать или синтезировать, или с соединениями, количество которых ограничено, не всегда удается получить наивысшие концентрации, соответствующие рекомендуемым для оценки мутагенности с использованием бактериальных тест-систем. В подобном случае, возможно изучение на бактериях с использованием уменьшенного формата, который доказано близок к соответствующим требованиям, при наличии обоснования.

Пояснение 3. Испытания для определения значимости in vivo результатов испытаний in vitro (положительных результатов испытаний мутагенности с использованием бактерий)

Испытание in vivo	Факторы для обоснования выбора подходящего испытания
Анализы трансгенных мутаций	· Для любого испытания мутагенности на бактериях, давшего положительный результат. Следует обосновать выбор ткани/органа для проведения анализа.
Анализ мутаций гена Pig-a (кровь)	· Для мутагенов прямого действия (положительные результаты оценки мутагенности на бактериях без фракции S9)*.
Микроядерный тест (кровь или костный мозг)	· Для мутагенов прямого действия (положительные результаты оценки мутагенности на бактериях без фракции S9) и соединений, заведомо обладающих кластогенным эффектом*.
Анализ репаративного синтеза ДНК в печени крысы	· Особенно для исследования мутагенности на бактериях, дающего положительный результат только с фракцией S9; · Известно, что ответственный за это печеночный метаболит o образуется в организме исследуемой особи, o вызывает образование объемных аддуктов.
Метод ДНК-комет	· Требуется обоснование (присущий химическому классу механизм действия для формирования в ДНК неустойчивых в щелочной среде зон или одноцепочечных разрывов, предшествующих повреждениям, которые могут потенциально привести к мутациям). · Следует обосновать выбор ткани/органа для проведения анализа.
Другие	· С убедительным обоснованием.

* Для мутагенов, не оказывающих прямого действия на ДНК (которым необходима метаболическая активация), следует продемонстрировать достаточное воздействие метаболита(-ов).

Пояснение 4. Пример линейной экстраполяции с TD50

Типоспецифическое потребление можно вычислить, опираясь на данные, полученные в исследованиях канцерогенности у грызунов, такие как TD50 (дозы, при которых в 50 % случаев развивается опухоль, что эквивалентно вероятности развития рака 1:2). Линейная экстраполяция до вероятности 1 на 100 000 (т. е. используемого допустимого уровня риска при пожизненном воздействии) достигается простым делением значения TD50 на 50 000. Процедура схожа с используемой для вычисления ТТС.

Пример расчета. Этиленоксид

Значения TD50 для этиленоксида, согласно Базе данных по канцерогенности (CPDB), составляют 21,3 мг/кг в сутки (для крысы) или 63,7 мг/кг/сут (для мыши). Для расчета допустимого потребления используется меньшее (т. е. более консервативное) значение, наблюдаемое у крыс.

Для определения дозы, приводящей к образованию опухолей у 1 из 100 000 животных, это значение следует разделить на 50 000:

21,3 мг/кг / 50 000 = 0,42 мкг/кг.

Для получения общей суточной дозы для людей:

0,42 мкг/кг/сутки Х 50 кг = 21,3 мкг/человека/сутки.

Таким образом, пожизненное потребление 21,3 мкг этиленоксида в сутки приравнивается к теоретическому риску возникновения рака, равному 10-5, и поэтому является допустимым для этиленоксида в виде примеси в составе лекарственной субстанции.

Альтернативные методы и опубликованные регуляторными органами предельные значения, применяемые в оценке канцерогенного риска

В качестве альтернативы использованию наиболее консервативной TD50 из полученных в исследованиях канцерогенности у грызунов без учета ее актуальности для людей, можно выполнить всестороннюю токсикологическую экспертизу посредством анализа доступных данных по канцерогенности, чтобы первоначально определить факторы (вид животного, орган и т. д.), которые будут наиболее значимыми для оценки риска у людей и послужат основой при получении исходной точки для линейной экстраполяции. Также, чтобы лучше учесть фактическую форму кривой «доза-эффект», вместо TD50 в качестве численного показателя канцерогенности может использоваться реперная доза, например, нижняя граница доверительного интервала реперной дозы, предполагающая рост риска на 10 % (BMDL10 – Benchmark Dose Lower Confidence Limit 10%, приблизительное значение наименьшей дозы, которая с 95% достоверностью приводит к возникновению рака не более чем у 10 % грызунов). Тогда линейная экстраполяция до вероятности 1 на 100 000 (т.е. используемого допустимого пожизненного уровня риска) выполняется просто путем деления BMLD10 на 10 000.

Допустимое типоспецифическое потребление также можно узнать из опубликованных источников, рекомендуемых признанными на международном уровне организациями, например, ВОЗ (в рамках Международной программы по химической безопасности – МПХБ) и другими, которые используют допустимый для пожизненного потребления риск, равный 10-5. Как правило, применяемый обязательный предел должен базироваться на наиболее свежих и научно обоснованных данных и/или методологиях.

Пояснение 5. Типоспецифический расчет допустимого потребления мутагенных примесей может применяться в отношении мутагенных примесей (о канцерогенности которых нет данных), имеющих структурное сходство с классом известных канцерогенов, которые хорошо изучены с химической точки зрения. Например, факторы, ассоциируемые со степенью канцерогенности монофункциональных алкилхлоридов, идентифицированы и могут использоваться для корректировки допустимого безопасного потребления монофункциональных алкилхлоридов, группы алкилхлоридов, которая традиционно используются в синтезе лекарственных средств. По сравнению с многофункциональными алкилхлоридами монофункциональные соединения гораздо более слабые канцерогены. Для них значения TD50, варьируются в пределах от 36 до 1 810 мг/кг/сутки (n=15; эпихлоргидрин, характеризующийся двумя принципиально разными функциональными группами, исключен). Поэтому значение TD50_, равное 36 мг/кг/сутки, можно использовать в качестве все еще крайне консервативной класс-специфической точки отсчета для получения допустимого потребления монофункциональных алкилхлоридов. Такая канцерогенность как минимум в 10 раз ниже, чем при TD50, равной 1,25 мг/кг/сутки и соответствующей используемому по умолчанию пожизненному ТТС (1,5 мкг/сутки), и поэтому служит обоснованием для десятикратного увеличения суточного потребления монофункциональных алкилхлоридов на протяжении всей жизни или более короткого времени.

Пояснение 6. Прецедентом установления допустимого потребления мутагенных примесей в фармацевтических препаратах для более коротких сроков, чем срок жизни пациента, стало создание для клинической разработки «ступенчатого» TTC, зависящего от срока воздействия (staged TTC). Вычисление допустимого потребления для более коротких сроков, чем ожидаемая продолжительность жизни пациента (LTL), основывается на принципе, что концентрация вещества (С) × время воздействия (Т) = константа (k). Поэтому канцерогенный эффект зависит, как от дозы, так и от длительности применения

Рисунок 1: Иллюстрация вычисленной суточной дозы мутагенной примеси, соответствующей теоретическому риску возникновения рака, равному 1:100 000, в виде функции от длительности лечения в сравнении с допустимым потреблением, рекомендуемым в разделе 7.3

На рис. 1 сплошной линией представлена линейная зависимость между суточным потреблением мутагенной примеси, соответствующим риску возникновения рака, равному 10-5, и количеством дней лечения. Расчет основан на ТТС, который используется в настоящем руководстве для пожизненного лечения, т. е. 1,5 мкг/чел/сутки. Он выполняется по следующей формуле:

Допустимое непожизненное потребление = 1,5 мкг х (365 дней х 70 лет = 25 550)

Общее количество дней лечения

Таким образом, рассчитанное суточное потребление составило бы 1,5 мкг для 70-летнего курса лечения, 10 мкг для 10-летнего курса, 100 мкг для 1 года лечения, 1270 мкг для месячного курса и приблизительно 38,3 мг для однократного приема. В каждом случае в сумме это дает одинаковое потребление, поэтому теоретически несет одинаковый риск развития рака (1 к 100 000).

Пунктирной ступенчатой кривой представлены действующие в настоящее время уровни суточного потребления, скорректированные для курса лечения, который короче срока жизни пациента, как рекомендуется в разделе 7 настоящего руководства. Они предназначены для лекарственных субстанций или средств, находящихся на стадии клинической разработки и в продаже. Предложенные значения в целом значительно ниже рассчитанных, что дает коэффициенты безопасности, значение которых возрастает с уменьшением продолжительности курса лечения.

Предложенное допустимое суточное потребление также соответствует риску развития рака, равному 10-6, который предусмотрен для курса лечения, не превышающего 6 месяцев, и поэтому может применяться в ранних клинических исследованиях с участием добровольцев/пациентов, когда уровень пользы еще не установлен. При таком применении коэффициенты безопасности на графике выше будут меньше в 10 раз.

Пояснение 7

Таблица 4. Примеры клинического применения препаратов с различной длительностью лечения для использования допустимого потребления

Вариант применения¹	Допустимое потребление (мкг/сут)
Длительность лечения < 1 месяца: например, препараты, используемые в чрезвычайной ситуации (в качестве противоядия, для анестезии, при остром ишемическом инсульте), для лечения от солнечного кератоза, от педикулеза	120
Длительность лечения от > 1 месяца до 12 месяцев: например, противоинфекционные средства с максимальным сроком лечения 12 месяцев (вирус гепатита С), средства для парентерального питания, препараты для профилактики гриппа (~ 5 месяцев), средства, применяемые при язве желудка и двенадцатиперстной кишки, вспомогательные репродуктивные технологии (ART), средства, назначаемые при преждевременных родах, преэклампсии, перед удалением матки, средства, способствующие сращению переломов (они используются в острых ситуациях, но имеют долгий период полувыведения)	20
Длительность лечения от > 1 года до 10 лет: например, препараты, применяемые на стадии заболевания с прогнозируемой низкой продолжительностью жизни (например, тяжелые случаи болезни Альцгеймера), негенотоксичная противораковая терапия при использовании в популяциях пациентов, дольше остающихся в живых (при раке груди, хроническом миелолейкозе), препараты, имеющие на маркировке особое предупреждение о невозможности приема более 10 лет, препараты, которые применяются время от времени для купирования острых рецидивирующих симптомов2 (хронический герпес, приступы подагры, зависимость, например, при отказе от курения), препараты, применяемые при макулярной дегенерации, средства для больных ВИЧ3	10
Длительность лечения от > 10 лет до пожизненного: например, препараты, показанные для длительного применения, которые с большой вероятностью будут использоваться пожизненно в широких возрастных рамках (при гипертонии, дислипидемии, астме, болезни Альцгеймера (за исключением тяжелых случаев), гормональных нарушениях (например, гормон роста, тиреоидные гормоны, паратироидный гормон), липодистрофии, шизофрении, депрессии, псориазе, атопическом дерматите, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), муковисцидозе, сезонном и хроническом аллергическом рините)	1,5

1В таблице даются обобщенные варианты; каждый отдельный случай следует рассматривать в индивидуальном порядке. Например, потребление 10 мкг/сут может быть допустимым, если ожидаемая продолжительность жизни пациента ограничена, как в тяжелых случаях болезни Альцгеймера, даже несмотря на то, что срок применения препарата может превысить 10 лет.

2Прерывистый прием препарата в течение > 10 лет, который при вычислении суммарной дозы попадает в категорию от > 1 года до 10 лет.

3ВИЧ считается показанием к длительному применению лекарственных средств, но после 5 – 10 лет приема развивается резистентность, и препарат заменяют на другой.