Часть III Документы, связанные с Правилами надлежащей производственной практики

Глава I. Пояснения по составлению досье производственной площадки

1. Введение

1.1. Досье производственной площадки – документ, который составляется производителем лекарственных средств. Он должен содержать специальную информацию о политике в области качества и деятельности производственной площадки, технологическом процессе и (или) контроле качества при проведении на данной площадке операций по производству лекарственных средств, а также о каких-либо тесно взаимосвязанных работах в примыкающих и соседних зданиях. Если на данной площадке осуществляется только часть операций по производству, то в досье производственной площадки должны быть описаны только эти операции, например, анализ, упаковка и т.д.

1.2. При подаче досье производственной площадки в уполномоченный орган в нем должна быть представлена четкая информация о деятельности производителя в соответствии с требованиями настоящих Правил, которая может быть полезной при общем надзоре, а также для эффективного планирования и проведения инспектирования на соответствие требованиям настоящих Правил.

1.3. Досье производственной площадки должно содержать достаточную информацию, однако, насколько это возможно, его объем не должен превышать 25 – 30 страниц, не включая приложения. Простые планы, рисунки и схемы считаются более предпочтительными, чем описательное изложение. Досье производственной площадки (в том числе приложения) должно быть удобочитаемым при печати на бумаге формата A4.

1.4. Досье производственной площадки должно составлять часть документации, которая относится к системе управления качеством, его следует поддерживать в актуальном состоянии с целью отражения текущей деятельности. В досье производственной площадки необходимо указывать номер версии и дату введения в действие, а также дату следующего пересмотра. Каждое приложение может иметь отдельную дату введения в действие, что позволит осуществлять его независимый пересмотр.

2. Цель

Цель настоящего документа – дать рекомендации производителям лекарственных препаратов по созданию досье производственной площадки, которое может быть полезным для уполномоченного органа при планировании и проведении инспектирования производственной площадки на соответствие требованиям настоящих Правил.

3. Область применения

Положения настоящей главы применимы при подготовке и формировании содержания досье производственной площадки. Производители должны принимать во внимание региональные (национальные) нормативные правовые требования для определения того, является ли подготовка досье производственной площадки обязательным требованием для производителей лекарственных средств.

Положения настоящей главы распространяются на все виды производственной деятельности, такие как собственно производство, упаковка и маркировка, проведение испытаний, переупаковка или перемаркировка всех видов лекарственных препаратов. Основные принципы настоящих Правил могут использоваться при подготовке досье производственной площадки или соответствующего документа производителями лекарственных препаратов из донорской крови или тканей, а также производителями АФС.

4. Содержание досье производственной площадки

Досье производственной площадки должно содержать следующую информацию:

1. Общая информация о производителе.

1.1. Контактная информация:

• наименование и адрес юридического лица;
• наименование(я) и фактический(ие) адрес(а) производственной(ых) площадки(ок), зданий и производственных участков, расположенных на этой(их) площадке(ах);
• номер телефона персонала, работающего круглосуточно, с которым связываются в случае дефекта и (или) отзыва продукции;
• идентификационный номер производственной площадки, например, координаты GPS или другой системы определения географического месторасположения (при наличии).

1.2. Информация о требующей специального разрешения (лицензии) производственной деятельности:

• копия действующего специального разрешения (лицензии) на производство лекарственных средств, выданного уполномоченным органом (в качестве приложения 1);
• краткое описание деятельности по производству, импорту, экспорту, оптовой торговле и пр., лицензированной соответствующими уполномоченными органами, включая зарубежные уполномоченные органы, с указанием лицензированных лекарственных форм (видов деятельности), если это не охватывается разрешением (лицензией) на производство;
• виды продукции, производимой на площадке в настоящее время (перечень приводится в качестве приложения 2), если это не указано в приложении 1;
• перечень инспекций площадки на соответствие требованиям надлежащей производственной практики за последние 5 лет, с указанием дат и названий (государств) уполномоченных органов, проводивших инспектирование, а также копия действующего сертификата соответствия требованиям надлежащей производственной практики (при наличии) (в качестве приложения 3).

1.3. Какая-либо другая производственная деятельность, осуществляемая на предприятии:

• описание производственной деятельности на предприятии (производственной площадке), не связанной с фармацевтической деятельностью, если таковая проводится.

2. Система управления качеством производителя.

2.1. Система управления качеством производителя:

• краткое описание системы управления качеством предприятия и ссылки на применяемые стандарты;
• ответственность по поддержанию системы качества, включая высшее руководство;
• информация о деятельности, в отношении которой предприятие аккредитовано и сертифицировано, включая даты и содержание документов по аккредитации (сертификации), наименования органов по аккредитации (сертификации).

2.2. Процедуры выдачи разрешения на выпуск готовой продукции:

• детальное описание квалификационных требований (образование и опыт работы) к уполномоченному(ым) лицу(ам), удостоверяющему соответствие серии установленным требованиям для выдачи разрешения на выпуск;
• общее описание процедуры подтверждения соответствия серии установленным требованиям и выдачи разрешения на выпуск;
• роль уполномоченного лица в выдаче разрешения на выпуск готовой продукции (в том числе снятие с карантина), а также в подтверждении соответствия требованиям регистрационного досье;
• соглашения между уполномоченными лицами, если взаимодействуют несколько уполномоченных лиц;
• указание на то, что в стратегии контроля используются процессно-аналитическая технология (PAT) и (или) выпуск в реальном времени, или выпуск по параметрам (если они используются).

2.3. Управление поставщиками и подрядчиками:

• краткое резюме, содержащее информацию о цепях поставок, а также о программах внешнего аудита;
• краткое описание системы квалификации подрядчиков, производителей активных фармацевтических субстанций и других поставщиков критических для качества материалов;
• информация о мероприятиях по обеспечению соответствия продукции требованиям руководств в отношении губчатой энцефалопатии;
• информация о мерах, предпринимаемых при подозрении или выявлении контрафактной, фальсифицированной, в том числе нерасфасованной продукции (например, неупакованных таблеток), активных фармацевтических субстанций или вспомогательных веществ;
• информация об использовании внешней научной, аналитической или другой технической помощи, касающейся производства и анализа;
• перечень контрактных производителей и лабораторий, включая адреса и контактную информацию, а также схемы цепей поставок для контрактной деятельности по производству и контролю качества, например, стерилизация первичного упаковочного материала для процессов в асептических условиях, испытания исходного сырья и т.д. (в качестве приложения 4);
• краткий обзор распределения ответственности между заказчиком и исполнителем в отношении требований регистрационного досье (если не указано в подпункте 2.2 настоящего пункта).

2.4. Управление рисками для качества:

• краткое описание используемой производителем методологии управления рисками для качества;
• сфера действия и направленность управления рисками для качества, включая краткое описание любой деятельности, осуществляемой на корпоративном уровне, а также локальной деятельности. Должно быть упомянуто любое применение системы управления рисками для качества для оценки непрерывности поставок.

2.5. Обзоры качества продукции:

• краткое описание примененной методологии.

3. Персонал.

Схема организационной структуры с указанием должностей (позиций) в управлении качеством, производстве и контроле качества, включая высшее руководство и уполномоченное(ые) лицо(а), (в качестве приложения 5); количество персонала, занятого в управлении качеством, производстве, контроле качества, хранении и реализации.

4. Помещения и оборудование.

4.1. Помещения:

• краткое описание предприятия, размер производственной площадки и перечень зданий (сооружений). Если производство осуществляется для различных рынков (например, локального, государств-членов, Европейского союза, Соединенных Штатов Америки и др.) в различных зданиях (сооружениях) производственной площадки, следует привести перечень этих зданий (сооружений) с указанием рынков, для которых предназначена производимая продукция (если это не указано в пункте 1.1);
• простой план или описание производственных площадок (участков) с указанием масштаба (архитектурные и инженерные чертежи не нужны);
• планы и схемы производственных зон (в качестве приложения 6); с указанием класса чистоты помещений и перепадов давления между прилегающими зонами, а также технологических операций (например, смешивание, наполнение, хранение, упаковка и т.д.), проводимых в помещениях;
• планы складских помещений и зон хранения с обозначением специальных зон для хранения и обработки особо токсичных, опасных и сенсибилизирующих веществ (при наличии);
• краткое описание не отмеченных в планах специальных условий хранения (при необходимости).

4.1.1. Краткое описание систем нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха (Heating, Ventilation, & Air Conditioning – HVAC):

• принципы определения подачи воздуха, температуры, влажности, перепада давления и кратности обмена воздуха, уровень рециркуляции воздуха (в процентах).

4.1.2. Краткое описание систем водоподготовки:

• указание качества производимой воды;
• схематические чертежи систем (в качестве Приложения 7).

4.1.3. Краткое описание других систем обеспечения (системы подачи пара, сжатого воздуха, азота и т.п.).

4.2. Оборудование.

4.2.1. Перечень основного технологического и контрольного лабораторного оборудования с обозначением критических единиц (в качестве Приложения 8).

4.2.2. Очистка и дезинфекция:

• краткое описание методов очистки и дезинфекции контактирующих с продукцией поверхностей (например, ручная очистка, автоматическая система “очистка на месте” и т.п.).

4.2.3. Описание компьютеризированных систем, критических с точки зрения требований настоящих Правил:

• следует привести описание компьютеризированных систем, критических с точки зрения требований настоящих Правил, за исключением оборудования со специальными программируемыми логическими контроллерами.

5. Документация.

Описание системы документации (например, электронная, ручная).

Если документы и записи хранят или архивируют за пределами производственной площадки (включая данные по мониторингу безопасности лекарственных препаратов (при наличии)):

• перечень видов документов (записей);
• название и адрес иной площадки, где хранят документацию;
• приблизительное время, необходимое для получения документов из архива, находящегося за пределами площадки.

6. Технологический процесс.

6.1. Виды продукции.

(Возможна ссылка на приложение 1 или 2)

а) Виды производимой продукции, включая:

• перечень лекарственных форм как лекарственных препаратов для медицинского применения, так и ветеринарных лекарственных препаратов, производимых на площадке;
• перечень лекарственных форм лекарственных препаратов, производимых на площадке для любых клинических исследований (следует представить информацию о производственных зонах и персонале, если они отличны от тех, что используются при серийном производстве);

б) Токсичные или опасные вещества (например, вещества с высокой фармакологической активностью и (или) сенсибилизирующими свойствами);

в) Виды продукции, производимой в специально предназначенных помещениях или на основе принципа кампаний (циклов производства) (при наличии);

г) Информация об использовании процессно-аналитической технологии (Process Analytical Technology – PAT) (при наличии):

• общее описание соответствующей технологии и связанных с ней компьютеризированных систем.

6.2. Валидация процессов.

• краткое описание общей политики в отношении валидации процессов;
• описание политики в отношении повторной обработки и переработки.

6.3. Управление материалами и складское хранение:

• информация о мероприятиях по обращению с исходным сырьем, упаковочными материалами, нерасфасованной и готовой продукцией, включая отбор проб, карантин, выдачу разрешения на выпуск и хранение;
• информация о мероприятиях по обращению с отклоненными материалами и продукцией.

7. Контроль качества.

Следует привести описание деятельности по контролю качества, осуществляемой на производственной площадке в отношении физических, химических, микробиологических и биологических испытаний.

8. Дистрибьюция, претензии, дефекты продукции и отзывы.

8.1. Дистрибьюция (в части ответственности производителя):

• типы организаций (держатели лицензий на дистрибьюцию, держатели лицензий на производство и т.д.), которым поставляется продукция производственной площадки, и их размещение (государства-члены, Европейский Союз, Соединенные Штаты Америки и т.д.);
• описание системы, применяемой для подтверждения того, что каждый потребитель (получатель) имеет юридическое право получать от производителя лекарственные средства;
• краткое описание системы обеспечения соответствующих условий во время перевозок (например, мониторинг (контроль) температуры);
• описание организации дистрибьюции и методов, которыми обеспечивается прослеживаемость продукции;
• описание мер по предупреждению попадания продукции производителя в незаконную цепь поставки.

8.2. Претензии, дефекты продукции и отзывы:

• краткое описание системы работы с претензиями, дефектами продукции и по отзывам.

9. Самоинспекция:

краткое описание системы самоинспекций с особым вниманием к критериям выбора планово инспектируемых зон, практические мероприятия и дальнейшие действия.

Перечень необходимых приложений к досье производственной площадки

• Приложение 1. Копия действующей лицензии на производство.
• Приложение 2. Перечень производимых лекарственных форм, в том числе международные непатентованные наименование или общепринятые названия (если существуют) используемых АФС.
• Приложение 3. Копия действующего сертификата соответствия требованиям настоящих Правил.
• Приложение 4. Перечень контрактных производителей и лабораторий, включая адреса и контактную информацию, а также схемы цепей осуществления этой контрактной деятельности.
• Приложение 5. Организационные схемы.
• Приложение 6. Планы производственных зон с указанием потоков исходного сырья и персонала, общая схема производственных процессов для каждого вида продукции (лекарственных форм).
• Приложение 7. Схематические чертежи систем водоподготовки.
• Приложение 8. Перечень основного технологического и лабораторного оборудования.

Глава II. Управление рисками для качества

Предисловие

Управление рисками для качества может применяться не только в производстве, но и по отношению к фармацевтической разработке, а также при составлении части регистрационного досье, касающейся качества. Этот документ могут применять уполномоченные органы при фармацевтической оценке части регистрационного досье, связанной с качеством, а также при проведении инспектирования на соответствие требованиям настоящих Правил и при расследованиях, связанных с предполагаемым дефектом.

Для обеспечения взаимосвязи с другими разделами данного документа данная глава включена в настоящую часть Правил. Что согласуется с положениями главы I части настоящих правил, которые содержат принципы управления рисками для качества.

Настоящая глава носит рекомендательный характер, в нем приводятся примеры процессов и применения управления рисками для качества.

1. Введение

Принципы управления рисками эффективно применяются во многих областях экономической деятельности и управления, включая финансы, страхование, безопасность на производстве, здравоохранение, мониторинг безопасности лекарственных препаратов, а также применяются уполномоченными органами, осуществляющими надзорную деятельность в этих областях. Хотя на сегодняшний день известны примеры применения управления рисками для качества в фармацевтической промышленности, они ограничены и не используют все возможности управления рисками. Кроме того, в фармацевтической промышленности признана важность систем качества и становится очевидным, что управление рисками для качества является важным компонентом эффективной системы качества.

Общепризнано, что риск определяется как комбинация вероятности причинения вреда и тяжести такого вреда. Однако сложно достичь однозначного понимания процесса управления рисками всеми заинтересованными сторонами, поскольку каждая из сторон может понимать возможный вред по-разному, вероятность возникновения вреда и характеристики его тяжести для каждого участника будут разными. В случае фармацевтической продукции, хотя и существуют различные заинтересованные стороны (в том числе пациенты, медицинские работники, правительственные органы и промышленность), первостепенное значение применения управления рисками для качества имеет защита пациента.

При производстве и применении лекарственного препарата, включая его компоненты, в определенной степени обязательно присутствуют риски. Риски для качества являются только одной составляющей общего риска. Важно понимать, что качество продукции следует поддерживать в течение жизненного цикла продукции таким образом, чтобы характеристики, имеющие значение для качества лекарственного препарата, оставались такими же, как у лекарственных препаратов, использовавшихся при клинических исследованиях. Эффективный подход к управлению рисками для качества может в дальнейшем гарантировать пациенту высокое качество лекарственного препарата с помощью установления в ходе разработки и производства предупреждающих методов идентификации и контроля возможных проблем, связанных с качеством. Кроме того, применение управления рисками для качества может усовершенствовать процедуру принятия решений в случае возникновения проблем с качеством. Эффективное управление рисками для качества может способствовать принятию лучших и более обоснованных решений, которые позволяют предприятию гарантировать уполномоченным органам эффективность решения вопросов, связанных с потенциальными рисками, а также благоприятно влиять на масштаб и уровень непосредственного контроля.

Цель данной главы – предложить системный подход к управлению рисками для качества. Это основополагающий документ производителя, который независим от других нормативных правовых актов в отношении качества (хотя и может быть связан, с ними) и который дополняет правила, требования, стандарты и руководства относительно качества, имеющиеся в фармацевтической промышленности и надзорной деятельности. Документ содержит специальные указания в отношении принципов и некоторых инструментов управления рисками для качества, что способствует принятию более эффективных и последовательных решений касательно рисков со стороны сотрудников как уполномоченных органов, так и предприятий в отношении качества активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов в течение жизненного цикла продукции. Документ не устанавливает какие-либо новые требования в дополнение к действующим установленным требованиям.

Не всегда целесообразным и необходимым является формальный процесс управления рисками (с применением признанных способов и (или) внутренних процедур, например, стандартных операционных процедур). Считается приемлемым применение неформальных процессов управления рисками (с использованием эмпирических методов и (или) внутренних процедур). Надлежащее применение управления рисками для качества может облегчить выполнение обязанностей производителей (однако не отменяет их) в отношении соблюдения установленных требований, а также не заменяет соответствующий обмен информацией между представителями предприятий-производителей и уполномоченными органами.

2. Общие положения

В настоящей главе представлены принципы и примеры инструментов управления рисками для качества, которые могут быть применены к различным аспектам фармацевтического качества. Эти аспекты включают разработку, производство, оптовую торговлю, а также инспектирование и процессы представления заявок (обзоров) на протяжении жизненного цикла активных фармацевтических субстанций, лекарственных препаратов, биологических и биотехнологических лекарственных препаратов (включая использование исходного сырья, растворителей, вспомогательных веществ, упаковочных и маркировочных материалов для лекарственных препаратов, биологических и биотехнологических лекарственных препаратов).

3. Принципы управления рисками для качества

Существуют два основополагающих принципа управления рисками для качества:

• оценка рисков для качества должна базироваться на научных данных и быть непосредственно связанной с защитой пациента;
• уровень усилий, формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества должен соответствовать уровню рисков.

4. Общий процесс управления рисками для качества

Управление рисками для качества – систематический процесс для общей оценки, контроля, информирования и обзора рисков для качества лекарственного препарата на протяжении его жизненного цикла. Модель управления рисками для качества представлена на рисунке 1 настоящего документа.

Рис. 1 Общая схема типового процесса управления исками для качества.

Могут применяться и другие модели. Значение каждого компонента этой структуры может быть разным в разных случаях, но надежный процесс должен учитывать все компоненты, детализированные до такой степени, которая соответствует отдельному риску для качества.

На приведенной схеме не указаны точки принятия решений, поскольку решения могут быть приняты в любой точке процесса. Эти решения могут возвращать на предыдущий этап для поиска дальнейшей информации, чтобы откорректировать модели рисков для качества или даже прекратить процесс управления риском для качества из-за информации, являющейся основанием для такого решения. (Примечание: “неприемлемо” на рис. 1 настоящего раздела касается не только требований законодательства государств-членов и права Союза, но также необходимости пересмотреть процесс общей оценки рисков.)

4.1. Обязанности

Деятельность по управлению рисками для качества, как правило, осуществляется группами, включающими специалистов разных областей знаний. При формировании групп в них следует включать экспертов в соответствующих областях (например, отдела качества, развития бизнеса, инжиниринга, регуляторной деятельности, технологии, продаж и маркетинга, юридической службы, статистики и клиники), в дополнение к лицам, владеющим знаниями процесса управления рисками для качества.

Лица, ответственные за принятие решений, должны:

• нести ответственность за координацию управления рисками для качества между разными видами деятельности и разными подразделениями в организации;
• гарантировать, что процесс управления рисками для качества определен, находится в действии и проверяется и что имеются достаточные ресурсы.

4.2. Начало процесса управления рисками для качества

Управление рисками для качества должно включать систематические процессы, предназначенные для координации, облегчения и совершенствования принятия научно обоснованных решений в отношении рисков. Этапы, применяемые для планирования и начала выполнения процесса управления рисками для качества, могут включать:

• определение проблемного и (или) представляющего риск вопроса, включая соответствующие предположения, устанавливающие возможность риска для качества;
• сбор исходной информации и (или) данных о потенциальной опасности, вреде или влиянии на здоровье человека, имеющих отношение к общей оценке рисков;
• определение руководителя и необходимых ресурсов;
• создание графика, связывающего уровень принятия решения с возможностью осуществления процесса управления рисками для качества.

4.3. Общая оценка рисков

Общая оценка рисков состоит из идентификации опасностей, а также анализа и оценки рисков, связанных с воздействием этих опасностей (как указано ниже). Общую оценку рисков для качества начинают с четкого описания проблемы или аспекта риска. Если рассматриваемый риск для качества четко определен, будет легче установить соответствующий инструмент управления риском (см. примеры в разделе 5 настоящей главы), а также виды информации относительно аспекта риска. Для четкого определения рисков в целях общей оценки рисков, как правило, применяются 3 основных вопроса:

• что может происходить неверно;
• какова вероятность (возможность) того, что это будет происходить неверно;
• каковы последствия (их тяжесть).

Идентификация риска – систематическое использование информации для установления опасностей относительно аспекта риска или для описания проблемы. Информация должна включать предшествующие данные, теоретический анализ, мотивированные заключения, а также вопросы заинтересованных сторон. Идентификация риска связана с ответом на вопрос: “что может происходить неверно?” и с установлением возможных последствий. Это дает основу для последующих этапов процесса управления рисками для качества.

Анализ риска – оценка риска, связанная с идентификацией опасностей. Это процесс установления качественной и количественной связи между вероятностью происшествия и тяжестью вреда. Для некоторых инструментов управления рисками возможность определить опасность (способность к выявлению) также является фактором оценки риска.

Оценка риска – сравнение идентифицированного и проанализированного риска с установленными критериями приемлемости риска. При оценке риска рассматривают обоснованность доказательств по всем 3 основным вопросам.

При общей оценке рисков важна обоснованность набора данных, поскольку это определяет качество результата. Выявление допущений и возможных причин неопределенности будет повышать правильность результата и (или) поможет определить ограничения. Неопределенность является следствием неполных знаний о процессе, а также его ожидаемой или неожидаемой вариабельности. Обычными причинами неопределенности является недостаток знаний в фармацевтической области и недостаточное понимание процесса, причины вреда (например, неправильные режимы процесса, причины вариабельности), а также недостаточная возможность выявления проблем.

Результатом общей оценки рисков является либо количественная оценка рисков, либо качественное описание диапазона рисков. Если риски выражены количественно, используют числовое выражение вероятности. Возможна также выражение риска с использованием качественных признаков, таких как “высокий”, “средний” или “низкий”, которые должны быть определены настолько подробно, насколько это возможно. Иногда используют “шкалу рисков” для дальнейшего определения признаков при ранжировании рисков. При выполнении количественной общей оценке рисков предусматривается вероятность специфического последствия, представленного как совокупность обстоятельств, способствующих возникновению риска. Таким образом, количественная оценка рисков применяется в отношении одного конкретного последствия, которое произошло в это время. Для некоторых инструментов управления рисками возможно также использование относительной меры риска в комбинации с множественными уровнями тяжести и вероятности для общей оценки относительного риска. На промежуточных этапах процесса установления шкалы можно применять количественную оценку рисков.

4.4. Контроль рисков

Контроль рисков предполагает принятие решения по снижению и (или) принятию рисков. Целью контроля рисков является снижение рисков до приемлемого уровня. Количество приложенных для контроля рисков усилий должно быть пропорционально важности рисков. Для понимания оптимального уровня рисков лица, ответственные за принятие решения, могут использовать разные процессы, в том числе анализ “Выгода-Затраты”.

Контроль рисков должен сосредоточиться на следующих вопросах:

• превышает ли риск приемлемый уровень;
• что может быть сделано для снижения или устранения риска;
• каков приемлемый баланс между выгодой, рисками и ресурсами;
• возникают ли новые риски в результате проведения контроля установленных рисков.

Снижение рисков сосредоточено на процессах уменьшения или устранения рисков для качества при превышении установленного (приемлемого) уровня риска (см. рис. 1). Снижение рисков может включать меры, предпринимаемые для уменьшения тяжести и вероятности вреда. Как часть стратегии контроля рисков могут использоваться процессы, улучшающие способность к выявлению опасности и рисков для качества. Внедрение мероприятий по снижению рисков может приводить к внесению новых рисков в систему или к возрастанию значимости других существующих рисков. Таким образом, после внедрения процесса снижения рисков может быть целесообразным пересмотреть общую оценку рисков для установления и оценки какого-либо возможного изменения рисков.

Принятие рисков – решение принять риски. Принятие рисков может быть формальным решением принять окончательные риски или пассивным решением, если окончательные риски не установлены. Относительно некоторых видов вреда даже наилучшие правила управления рисками для качества не в состоянии полностью устранить риски. При таких условиях может быть принято решение о том, что используется соответствующая стратегия управления рисками для качества и что риски для качества снижены до установленного (приемлемого) уровня. Такой установленный (приемлемый) уровень будет зависеть от многих параметров и должен быть определен в каждом отдельном случае.

4.5. Информирование о рисках

Информирование о рисках – передача информации относительно рисков и управления рисками лицам, ответственным за принятие решения, и другим заинтересованным лицам. Стороны могут быть проинформированы на любой стадии процесса управления рисками (см. рис. 1 настоящего документа, обозначено пунктирными стрелками). Следует надлежащим образом информировать о результатах процесса управления рисками для качества и оформлять их документально (см. рис. 1 настоящего документа, обозначено непрерывной стрелкой). Должен быть обмен информацией между всеми заинтересованными сторонами (например, между представителями уполномоченных органов и производителями, между представителями производителей и пациентом, между внутренним персоналом производителя, представителями производителей и уполномоченного органа и т.п.). Включенные сведения могут касаться существования, характера, формы, вероятности, тяжести, приемлемости, контроля, рассмотрения, способности к выявлению и других аспектов рисков для качества. Нет необходимости информировать о каждом случае принятия рисков. Информирование о решении в отношении управления рисками для качества между производителями и уполномоченными органами может эффективно осуществляться по имеющимся каналам, в соответствии с установленными нормативными правовыми актами и руководствами.

4.6. Обзор рисков

Управление рисками должно быть постоянно действующей частью процесса управления качеством. Следует ввести механизм обзора или мониторинга событий.

Результаты процесса управления рисками следует пересматривать с учетом новых знаний и опыта. Если процесс управления рисками для качества был начат, его следует продолжать, для того чтобы рассматривать события, которые могут повлиять на предыдущее решение в рамках процесса управления рисками для качества, независимо от того, являются ли эти события запланированными (например, обзор качества продукции, инспекция, аудит, контроль изменений) или незапланированными (например, основная причина при расследовании несоответствия, отзыв). Частота любого обзора должна основываться на уровне рисков. Обзор рисков может включать пересмотр решения о принятии рисков (пункт 4.4 данного раздела).

5. Методология управления рисками

Управление рисками для качества основывается на научном и практическом подходе к принятию решений. Оно предусматривает документально оформленные, понятные и воспроизводимые методы по осуществлению этапов процесса управления рисками для качества на основании имеющихся знаний относительно оценки вероятности, тяжести и иногда способности к выявлению рисков.

Традиционно оценку рисков для качества и управление ими осуществляли с помощью разных неформальных способов (например, эмпирических и (или) внутренних методик), которые базировались, например, на комбинации наблюдений, тенденций и другой информации. Эти подходы обеспечивают полезной информацией, что может оказать помощь в решении таких вопросов, как работа с претензиями, дефекты, отклонения, распределение ресурсов.

Кроме того, представители фармацевтической промышленности и уполномоченных органов могут оценивать риски и управлять ими с помощью признанных инструментов управления рисками и (или) внутренних процедур (например, стандартных операционных процедур). Перечень некоторых инструментов управления рисками (детальную информацию см. в Дополнении N 1 к настоящим Правилам и в разделе 8 настоящей части) включает в себя:

• основные вспомогательные методы управления риском (блок-схемы, контрольные карты и тому подобное);
• анализ режимов и последствий отказов (Failure Mode Effects Analysis – FMEA);
• анализ режимов, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis – FMECA);
• анализ древа ошибок (Fault Tree Analysis – FTA);
• анализ опасностей и критические контрольные точки (Hazard Analysis and Critical Control Points – HACCP);
• анализ опасности и работоспособности (Hazard Operability Analysis – HAZOP);
• предварительный анализ опасности (Preliminary Hazard Analysis – PHA);
• ранжирование и фильтрация рисков;
• соответствующие статистические методы.

6. Внедрение управления рисками для качества в промышленность и надзорную деятельность

Управление рисками для качества является процессом, способствующим принятию научно обоснованных и практических решений при его интеграции в системы качества (см. дополнение 2 к настоящим Правилам). Как указано выше, надлежащее применение управления рисками для качества не устраняет обязанности представителей промышленности соблюдать требования, установленные уполномоченными органами. Однако эффективное управление рисками для качества может способствовать принятию лучших и более обоснованных решений, что предоставит представителям уполномоченных органов большую гарантию способности предприятия управлять потенциальными рисками, а также может повлиять на масштаб и уровень непосредственного контроля со стороны уполномоченного органа. Кроме того, управление рисками для качества может способствовать лучшему использованию ресурсов всеми сторонами.

Обучение процессам управления рисками для качества как работников промышленности, так и представителей уполномоченных органов обеспечивает лучшее понимание процессов принятия решений и создает доверие к результатам управления рисками для качества.

Управление рисками для качества следует внедрять в существующую деятельность и должным образом оформлять документально. В дополнении N 2 к настоящим Правилам представлены примеры ситуаций, когда применение процесса управления рисками для качества может обеспечить информацией, которая может быть использована в различной деятельности в фармацевтической сфере. Эти примеры приведены с целью иллюстрации, не могут рассматриваться как окончательный и исчерпывающий перечень и не предназначены для установления каких-либо новых требований в дополнение к требованиям, установленным законодательством.

Примеры производственной деятельности и деятельности уполномоченных органов (см. Дополнение 2 к настоящим Правилам):

• управление качеством.

Примеры производственных операций и деятельности (см. Дополнение 2 к настоящим Правилам):

• разработка;
• помещения, оборудование и системы обеспечения;
• управление исходным сырьем и материалами;
• производство;
• лабораторный контроль и испытание стабильности;
• упаковка и маркировка;

Примеры деятельности уполномоченных органов (см. Дополнение 2 к настоящим Правилам):

• инспектирование и оценка деятельности предприятия.

Поскольку решения уполномоченных органов принимаются отдельно в каждом государстве (регионе), общее понимание и применение принципов управления рисками для качества может способствовать взаимному доверию и принятию более согласованных решений представителями разных уполномоченных органов на основании одинаковой информации. Такое сотрудничество может быть важным при разработке политики и руководящих документов, которые вводят практики управления рисками для качества и способствуют их внедрению.

7. Термины и определения

Для целей настоящей части используются основные понятия, которые означают следующее:

• “анализ рисков” (risk analysis) – оценка рисков в связи с установленной опасностью;
• “вред” (harm) – ущерб, нанесенный здоровью человека, в том числе вред, являющийся следствием утраты качества продукции или ее пригодности;
• “жизненный цикл продукции” (product lifecycle) – все фазы жизни продукции от начальной разработки, пребывания в обороте и до прекращения существования продукции;
• “заинтересованная сторона” (stakeholder) – какое-либо лицо, группа лиц или организация, которые могут влиять на риски либо на которые могут влиять риски, либо которые считают себя находящимися под влиянием рисков. Лица, ответственные за принятие решений, также могут быть заинтересованной стороной. В настоящей части первостепенными заинтересованными сторонами являются пациент, медицинский работник, уполномоченный орган и предприятие-производитель;
• “идентификация риска” (risk identification) – систематическое использование информации для выявления потенциальных источников вреда (опасности) со ссылкой на рассмотрение риска или описание проблемы;
• “информирование о рисках” (risk communication) – передача информации о рисках и управлению рисками между лицом, ответственным за принятие решения, и другими заинтересованными сторонами;
• “качество” (quality) – степень соответствия требованиям характеристик продукции, системы или процесса;
• “контроль рисков” (risk control) – действия по выполнению решений по управлению рисками;
• “лицо(а), ответственное(ые) за принятие решений” (decision maker(s)) – лицо(а), имеющее(ие) соответствующую компетенцию и полномочия для принятия надлежащих и своевременных решений по вопросам управления рисками для качества;
• “обзор рисков” (risk review) – обзор или мониторинг итогов (результатов) процесса управления рисками с учетом (при необходимости) новых знаний и опыта о них;
• “общая оценка рисков” (risk assessment) – систематический процесс формирования информации для обеспечения принятия решений в отношении рисков в рамках процесса управления рисками. Он состоит из идентификации опасности, а также анализа и оценки рисков, связанных с влиянием этой опасности;
• “опасность” (hazard) – потенциальный источник вреда;
• “оценка риска” (risk evaluation) – сравнение предполагаемого риска с установленными критериями приемлемости риска с использованием количественной и качественной шкалы с целью определения значимости риска;
• “принятие риска” (risk acceptance) – решение принять риск;
• “потребность” (requirements) – явные или предполагаемые потребности или ожидания пациентов или лиц, осуществляющих представление их интересов (например, медицинских работников, работников уполномоченных органов);
• “риск” (risk) – комбинация вероятности причинения вреда и тяжести этого вреда;
• “система качества” (quality system) – совокупность всех аспектов системы, которая внедряет политику в области качества и обеспечивает достижение целей в отношении качества.
• “снижение рисков” (risk reduction) – меры, предпринятые для снижения вероятности причинения вреда и серьезности этого вреда;
• “способность к выявлению” (detectability) – возможность выявить или установить наличие, присутствие или факт опасности;
• “тенденция” (trend) – статистический термин, означающий направление или степень изменения переменной(ых);
• “тяжесть” (severity) – мера возможных последствий опасности;
• “управление рисками” (risk management) – систематическое применение политики управления качеством, процедур и правил с целью общей оценки, контроля, обзора рисков и соответствующего информирования;
• “управление рисками для качества” (quality risk management) – систематический процесс общей оценки, контроля, информирования и обзора рисков для качества лекарственного препарата на протяжении его жизненного цикла.

Дополнение N 1 ТРЕБОВАНИЯ К МЕТОДАМ И ИНСТРУМЕНТАМ УПРАВЛЕНИЯ РИСКАМИ ДЛЯ КАЧЕСТВА

Цель настоящего дополнения – представить общий обзор и ссылки на основные инструменты, которые могут быть использованы при управлении рисками для качества (далее – управление рисками) в промышленности и деятельности уполномоченных органов. Эти ссылки приведены с целью расширения знаний и представления более детальной информации относительно конкретного инструмента управления рисками. Данный перечень не является исчерпывающим. Важно отметить, что ни один инструмент или набор инструментов не может быть применим ко всем случаям, когда используется управление рисками.

I.1. Основные вспомогательные методы управления рисками

Некоторыми из простых средств, которые широко применяются для структуризации системы управления рисками путем упорядочения данных и для содействия принятию решений, являются:

• блок-схемы;
• контрольные карты;
• картирование процесса;
• диаграммы причин и следствий (называемые также диаграммами Исшикавы или диаграммами “рыбий скелет”).

I.2. Анализ режимов и последствий отказов (Failure Mode Effects Analysis – FMEA)

FMEA предназначен для оценивания характера потенциальных отказов при проведении процесса, а также возможных последствий отказов для результата процесса и (или) характеристики продукции. Если виды отказов установлены, следует применять снижение рисков с целью устранения, ограничения, уменьшения или контроля потенциальных отказов. FMEA зависит от специфики продукции и процесса. FMEA методически разделяет анализ сложных процессов на стадии, которыми можно управлять. Это мощный инструмент для обобщенного рассмотрения характера важных отказов, факторов, способствующих таким отказам, и возможных последствий таких отказов.

FMEA можно применять в отношении оборудования и помещений, для анализа технологической операции и ее влияния на продукцию или процесс. FMEA определяет элементы (операции) системы, делающие ее уязвимой. Результаты FMEA могут быть использованы в качестве основы для планирования, либо последующего анализа, либо составления рекомендаций относительно использования ресурсов.

I.3. Анализ режимов, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis – FMECA)

FMEA может быть расширен, в целях включения также исследования степени тяжести последствий, соответствующей вероятности случаев отказов, способности их выявления. Таким образом, FMEA становится анализом характера, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis – FMECA). Для проведения такого анализа должны быть установлены спецификации на продукцию и процесс. С помощью FMECA могут быть определены точки, в которых необходимо принятие дополнительных предупреждающих мер, чтобы свести риски к минимуму.

Применять FMECA в фармацевтической промышленности необходимо преимущественно для отказов и рисков, связанных с производственными процессами, однако применение FMECA этим не ограничивается. Результатом FMECA является относительная “шкала” риска для каждого вида отказа, с помощью которой проводят ранжирование режимов на основании относительного риска.

I.4. Анализ древа ошибок (Fault Tree Analysis – FTA)

Анализ древа ошибок (FTA) – подход, предполагающий наличие несоответствий в функциональных характеристиках продукции или процессе. С помощью этого подхода оцениваются одноразовые ошибки системы (или части системы), а также могут быть объединены множественные факторы отказа путем установления причинных связей. Результаты представляют в виде иллюстрации в форме древа видов отказов. На каждом уровне древа комбинации видов отказов могут быть описаны с помощью логических операций (“и”, “или” и др.). FTA зависит от понимания экспертами процесса в части установления причинных факторов.

FTA можно применять для установления пути к основной причине отказа, а также для расследования претензий или отклонений, позволяющего достичь полного понимания их основных причин и гарантировать, что запланированные улучшения позволят решить проблему и не приведут к возникновению других проблем (то есть решение одной проблемы не должно являться причиной появления другой проблемы). Анализ древа ошибок является эффективным инструментом для оценки степени влияния того, как множественных факторов на данную проблему. Результатом FTA является визуальное выражение видов отказов. FTA полезен как для общего оценивания рисков, так и для разрабатывающихся планов мониторинга.

I.5. Анализ опасностей и критические контрольные точки (Hazard Analysis and Critical Control Points – HACCP)

HACCP является системным, предупреждающим и профилактическим инструментом для обеспечения качества, надежности и безопасности продукции. Это структурированный подход с применением технических и научных принципов для анализа, оценки, предупреждения и контроля рисков или неблагоприятных последствий опасности, которые являются результатом планирования, разработки, производства и применения продукции.

HACCP состоит из следующих 7 этапов:

• проведение анализа безопасности и определение предупреждающих мер для каждой стадии процесса;
• определение критических контрольных точек;
• установление критических пределов;
• установление системы проверки критических контрольных точек;
• определение корректирующих мероприятий, которые должны быть проведены, если при мониторинге установлено, что критические контрольные точки являются неконтролируемыми;
• введение системы подтверждения эффективности работы системы HACCP;
• установление системы хранения записей.

HACCP может быть применен для определения рисков, связанных с физической, химической и биологической опасностью (в том числе с микробной контаминацией), и управления ими. HACCP наиболее полезен, если понимание специфики продукции и процесса является достаточно полным для обеспечения идентификации критических контрольных точек. Результатом HACCP является информация касающаяся управления рисками и облегчающая мониторинг критических точек не только в ходе производственного процесса, но и на других этапах жизненного цикла.

I.6. Анализ опасностей и работоспособности (Hazard Operability Analysis – HAZOP)

HAZOP основан на теории, допускающей, что случаи рисков являются следствием отклонения от запланированных или рабочих параметров, и является системным методом “мозгового штурма” для идентификации опасности с использованием так называемых “направляющих слов”. “Направляющие слова” (например, “нет”, “больше”, “иной, чем”, “часть…” и т.д.) применяются в отношении соответствующих параметров (например, контаминация, температура) для того, чтобы помочь установить возможные отклонения от обычных или запланированных параметров. Часто используется группа людей, обладающих знаниями и опытом по разработке процесса или продукта и его применению.

HAZOP может применяться в отношении производственных процессов (в том числе при контрактном производстве), а также в отношении поставщиков, оборудования и помещений для производства активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. HAZOP преимущественно применяется также в фармацевтической промышленности для оценки безопасности процесса. Результатом HAZOP (как и HACCP) является перечень критических операций для управления рисками. Это облегчает регулярный мониторинг критических точек в ходе производственного процесса.

I.7. Предварительный анализ опасности (Preliminary Hazard Analysis – PHA)

PHA является инструментом, основанным на использовании предыдущего опыта или знаний об опасности или отказе и направленным на определение других факторов опасности, опасных ситуаций и случаев, которые могут быть причиной вреда, а также на оценку вероятности их возникновения в рамках данной деятельности, данных технических средств, продукции или системы.

PHA включает в себя:

• идентификацию возможностей того, что произойдет случай, связанный с риском;
• качественную оценку масштаба возможного повреждения или вреда для здоровья, которые являются следствием;
• относительное ранжирование опасности с использованием комбинации тяжести последствий и вероятности случая;
• определение возможных корректирующих действий.

PHA может быть полезным при анализе систем или при выявлении первостепенной опасности, если обстоятельства не позволяют применять более масштабный способ. PHA может быть применим при планировании производства продукции, процесса и помещений, а также для оценки типов опасности для основной продукции, для видов продукции и для отдельного продукта. PHA наиболее часто применяется на ранних этапах разработки проекта при недостаточном количестве информации о деталях плана или операционных процедурах. Таким образом, PHA часто является предварительным инструментом для последующих исследований. Как правило, опасность, установленная при применении PHA, в последующем оценивается с помощью других инструментов управления рисками, указанных в настоящем разделе.

I.8. Ранжирование и фильтрация рисков

Ранжирование и фильтрация рисков являются инструментом для сравнения и ранжирования рисков. Ранжирование рисков сложных систем, как правило, требует оценки многочисленных разнообразных количественных и качественных факторов каждого риска. Инструмент заключается в разделении основной связанной с риском проблемы на множество компонентов в целях фиксации факторов, связанных с риском. Эти факторы объединяются в одну относительную шкалу рисков, которую можно применять для ранжирования рисков. Фильтры, которые представляют собой значимые факторы или границы уровней риска, могут быть использованы для градации или ранжирования риска в соответствии с целями управления или политики.

Ранжирование и фильтрацию рисков можно применять при определении приоритетов проведения инспекции (аудита) производственных участков со стороны уполномоченных органов (организаций) государств-членов или со стороны представителей предприятий. Методы ранжирования рисков являются полезными, в частности, в ситуациях, когда риски и последствия, которыми необходимо управлять, являются разнообразными и представляют трудности для сравнения при применении только одного инструмента. Ранжирование рисков целесообразно, если для управления в рамках одной и той же организационной схемы необходимо оценить как количественно, так и качественно оцениваемые риски.

I.9. Статистические методы

Статистические методы могут способствовать управлению рисками для качества и облегчать его осуществление. Они обеспечивают возможность эффективной оценки данных, помогают при определении важности набора(ов) данных, а также способствуют принятию наиболее правильных решений. Перечень некоторых основных статистических методов, широко применяемых в фармацевтической промышленности, включает в себя:

а) контрольные карты, в том числе:

• приемочные контрольные карты;
• контрольные карты для арифметического среднего с предупреждающими границами;
• контрольные карты кумулятивных сумм;
• контрольные карты Шухарта;
• взвешенное скользящее среднее;

б) планирование экспериментов (Design of Experiments – DOE);

• в) гистограммы;
• г) диаграммы Парето;
• д) анализ возможностей процесса.

Дополнение N 2 ПОТЕНЦИАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ УПРАВЛЕНИЯ РИСКАМИ ДЛЯ КАЧЕСТВА

Настоящее Дополнение предназначено для определения возможного применения принципов и инструментов управления рисками для качества как представителями промышленности, так и представителями уполномоченных органов государств – членов Евразийского экономического союза (далее соответственно – государства-члены, Союз). Однако выбор инструментов управления рисками для качества полностью зависит от специфических факторов и обстоятельств.

Приведенные примеры представлены в целях иллюстрации и являются только рекомендациями по возможному применению управления рисками для качества.

Настоящее Дополнение не содержит новых требований в дополнение к требованиям, установленным законодательством государств-членов и актами органов Союза.

II.1. Управление рисками для качества как часть интегрированного управления качеством предполагает:

наличие документации:

• для обзора действующих версий и соблюдения требований, законодательства государств-членов и актов органов Союза;
• для определения необходимости разработки и (или) разработка содержания стандартных операционных процедур (СОПов), руководств и т.п.;

организацию и проведение обучения:

• для определения целесообразности начального обучения и (или) постоянных циклов обучения, основывающихся на образовании, опыте и трудовых навыках персонала, а также периодической оценки проведенного обучения (например, его эффективности);
• для определения знаний, опыта, квалификационных характеристик и физических возможностей, которые позволяют персоналу выполнять работу правильно и не оказывать отрицательного влияния на качество продукции;

выявление несоответствий качеству:

• с целью обеспечения основы для определения и оценки потенциального влияния на качество продукции возможных несоответствий, претензий, тенденций, расследований, результатов, не соответствующих спецификации и т.д., а также информирования о них;
• для содействия информированию о риске и определении в сотрудничестве с уполномоченным органом (организацией) государств-членов соответствующего мероприятия (например, отзыв) в связи со значительным дефектом;

планирование аудита (инспекции):

частота и область аудитов, как внутренних, так и внешних, устанавливается с учетом таких факторов, как:

• требования законодательства государств-членов и актов органов Союза;
• текущее состояние общего соответствия и совокупность имеющихся сведений о предприятии или производственной площадке;
• надежность деятельности организации в плане управления рисками для качества;
• сложность участка;
• сложность производственного процесса;
• сложность продукции и ее терапевтическое значение;
• количество и значимость дефектов (например, количество ведущих к отзывам продукции);
• результаты предыдущих аудитов (инспекций);
• существенные изменения помещений, оборудования, процессов, ключевого персонала;
• опыт производства продукции (например, частота производства, объем и количество серий);
• результаты испытаний в аккредитованных испытательных лабораториях;

осуществление периодического обзора:

• для выбора, оценки и объяснения данных, которые свидетельствуют о тенденции в рамках обзора качества продукции;
• для объяснения данных мониторинга (например, для систематической оценки надлежащего проведения повторной валидации или изменений при отборе проб);

управление изменениями (контроль изменений):

• для управления изменениями на основании знаний и информации, полученной во время фармацевтической разработки и производства;
• для оценки влияния изменений на соответствие качества готовой продукции требованиям спецификации;
• для оценки влияния на качество продукции изменений, внесенных в производственные площадки, оборудование, материалы, производственный процесс, или переносов технологии;
• для определения мероприятий, которые предшествуют внесению изменения, например, дополнительные испытания, квалификация (повторная квалификация), валидация (повторная валидация) или информирование уполномоченных органов (организаций) государств-членов;

постоянное улучшение системы управления рисками:

• для содействия постоянному улучшению процессов на протяжении жизненного цикла продукции.

II.2. Управление рисками для качества как часть деятельности уполномоченных органов (организаций) государств-членов предполагает проведение следующих мероприятий:

инспекция и систематическая оценка деятельности:

• для содействия рациональному распределению ресурсов, в том числе, например, для планирования инспекций и частоты их проведения, а также для проведения инспекций и определения их объема (см. “Планирование аудита (инспекции)” в пункте 1 настоящего дополнения);
• для оценки значимости результатов (например, дефектов, ведущих к отзывам продукции) и данных, полученных при инспектировании;
• для определения необходимости и вида предусмотренных законодательством мероприятий по результатам проведения инспекции;
• для оценки информации, предоставленной представителями предприятий, в том числе относительно фармацевтической разработки;
• для оценки влияния предлагаемых отклонений или изменений;
• для определения рисков, которые следует обсуждать с инспекторами и экспертами для содействия лучшему пониманию того, как риск можно контролировать или как он контролируется (например, выпуск по параметрам, процессно-аналитическая технология (Process Analytical Technology – PAT)).

II.3. Управление рисками для качества как часть разработки предполагает проведение следующих мероприятий:

• для планирования качества продукции и технологического процесса, в целях получения продукции с функциональными характеристиками, соответствующими ее назначению;
• для расширения знаний о функциональных характеристиках продукции в зависимости от изменения характеристик сырья в широком диапазоне (например, распределение частиц по размерам, содержание влаги, реологические свойства), изменение технологических операций и параметров процесса;
• для оценки критических характеристик исходного сырья, растворителей, исходного сырья для активных фармацевтических субстанций (АФС), самих АФС, вспомогательных веществ или упаковочных материалов;
• для установления соответствующих спецификаций, определения критических параметров процесса и организации производственного контроля (например, на основании информации о клинически значимых показателях качества, полученной на этапе фармацевтической разработки, а также о возможности контролировать их в ходе процесса);
• для уменьшения непостоянства показателей качества (снижение количества дефектов продукции, исходного сырья и материалов, отклонений при производстве);
• для оценки необходимости проведения дополнительных исследований (например, биоэквивалентность, стабильность) при масштабировании и переносе технологии;
• для использования концепции “пространства проектных параметров”.

II.4. Управление рисками для качества в отношении производственных помещений, оборудования и систем обеспечения предполагает проведение следующих мероприятий:

проектирование производственных помещений и (или) оборудования:

• для определения соответствующих зон при проектировании зданий и производственных помещений, включая в том числе:
• определение направлений потоков материалов и персонала;
• сведение к минимуму контаминации;
• проведение мероприятий по контролю паразитов;
• предупреждение перепутывания;
• сравнение оборудования открытого и закрытого типов;
• сравнение чистых помещений с изолирующей технологией;
• определение специально предназначенных или выделенных производственных помещений и (или) оборудования;
• для определения соответствующих материалов для оборудования и контейнеров, контактирующих с продукцией (например, выбор марки нержавеющей стали, сальников, смазочных материалов);
• для определения соответствующих систем обеспечения (например, пар, газы, источник питания, сжатый воздух, система нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, вода);
• для определения профилактического обслуживания связанного друг с другом оборудования (например, перечень необходимых запасных частей);

в рамках гигиены в помещениях:

• для защиты продукции от опасности со стороны производственной среды, в том числе от химических, микробиологических и физических факторов опасности (например, определение надлежащей одежды и организация гардеробной, гигиены);
• для защиты производственной среды и персонала от опасностей, связанных с производимой продукцией вследствие перекрестной контаминации;
• в рамках квалификации производственных помещений (оборудования, систем обеспечения) – определение области и масштаба квалификации помещений, зданий и технологического оборудования, а также лабораторных приборов (в том числе надлежащих методов калибровки);

в рамках очистки оборудования и контроль производственной среды:

• для рационального распределения усилий и принятия решений, с учетом предназначения оборудования (например, многоцелевое или специально предназначенное оборудование, серийное производство или непрерывный технологический процесс);
• для определения пределов приемлемости для валидации очистки;
• в рамках проведения калибровка (профилактического обслуживания) – составление графиков калибровки и профилактического обслуживания;

в рамках использования компьютерных систем и оборудования, контролируемого с помощью компьютеров:

• для выбора конфигурации компьютеров и программного обеспечения (например, модульная, структурированная, устойчивая к сбоям система);
• для определения масштаба валидации, в том числе:
• определение критических функциональных параметров;
• выбор требований и конструкции;
• проверка кодов;
• масштаб испытаний и методы испытаний;
• правильность электронных записей и подписей.

II.5. Управление рисками для качества как часть управления исходным сырьем и материалами предполагает проведение следующих мероприятий:

• определение и оценка поставщиков и производителей по контракту для обеспечения всесторонней оценки поставщиков и производителей по контракту (например, проведение их аудита, заключение соглашений с поставщиками относительно качества):
• контроль исходного сырья для оценки различий и возможных рисков для качества, связанных с изменчивостью исходного сырья (например, срок хранения, схема синтеза);

в рамках использования исходного сырья и материалов:

• для определения того, являются ли приемлемыми для использования исходное сырье и материалы, находящиеся в карантине (например, для дальнейшего технологического процесса);
• для определения надлежащего осуществления повторной обработки, переработки, использования возвращенной продукции;

в рамках обеспечения условий хранения и оптовой торговли, логистики:

• для оценки полноты соглашений по обеспечению соответствующих условий хранения и транспортирования (например, температура, влажность, конструкция контейнера);
• для определения влияния несоответствий в условиях хранения и транспортирования (например, “обеспечение холодовой цепи”);
• для функционирования инфраструктуры (например, возможность обеспечивать надлежащие условия отгрузки, временного хранения, обращение с опасными материалами и подконтрольными веществами, таможенная очистка);
• для предоставления информации об обеспечении пригодности лекарственных препаратов (например, ранжирование рисков для цепи поставки).

II.6. Управление рисками для качества, как часть производства предполагает проведение следующих мероприятий:

валидация:

• для определения области и масштаба осуществления деятельности по подтверждению, квалификации и валидации (например, аналитические методики, процессы, оборудование и процедуры очистки);
• для определения масштаба осуществления последующих действий (например, отбор проб, мониторинг и повторная валидация);
• для разграничения критических и некритических стадий процесса для помощи в планировании валидационных испытаний;

отбор проб (испытание в ходе процесса производства):

• для оценки частоты и масштаба проведения контрольных испытаний в процессе производства (например, для обоснования уменьшения объема испытаний в условиях доказанного контроля);
• для оценки и обоснования использования процессно-аналитической технологии (PAT) наряду с выпуском по параметрам и выпуском в реальном времени;
• планирование производства – составление соответствующего плана производства (например, специально предназначенное производство, производство кампаниями (циклами производства) и очередность сопутствующих технологических процессов).

II.7. Управление рисками для качества как часть лабораторного контроля и исследований стабильности предполагает проведение следующих мероприятий:

• в рамках результатов, не соответствующих спецификация – установление возможных основных причин и определение корректирующих мероприятий в ходе расследования результатов, не соответствующих спецификациям;
• в рамках определения периода до проведения повторных испытаний (даты окончания срока годности) – оценка правильности хранения и проведение испытаний промежуточной продукции, вспомогательных веществ и исходного сырья.

II.8. Управление рисками для качества как часть упаковки и маркировки предполагает проведение следующих мероприятий:

• проектирование вторичной упаковки, предназначенной для защиты первичной упаковки продукции (например, чтобы обеспечить подлинность продукции, разборчивую надпись на этикетке);
• определение критических характеристик системы укупорки контейнера при выборе системы укупорки контейнера;
• планирование процедур контроля этикеток, с учетом возможности перепутывания этикеток различной продукции, в том числе разных версий одной и той же этикетки.

Глава III. Фармацевтическая система качества

Предисловие

Производителям лекарственных средств следует разработать и внедрить эффективную фармацевтическую систему качества, чтобы обеспечить соответствие требованиям настоящих Правил и придерживаться положений, изложенных в главе 1 части I настоящих Правил.

Настоящая глава описывает подход к фармацевтической системе качества, которую можно применять на различных стадиях жизненного цикла продукции. Следовательно, указания данной главы выходят за рамки требований настоящих Правил (поскольку настоящие Правила, за исключением производства лекарственных средств для клинических исследований, не распространяются на часть жизненного цикла лекарственного средства, которая связана с его разработкой). Данный раздел дополняет требования настоящих Правил, позволяет внедрить на предприятии фармацевтическую систему качества. Использование положений настоящей главы будет способствовать инновациям, постоянному улучшению и усилению взаимосвязи между фармацевтической разработкой и производственной деятельностью.

1. Фармацевтическая система качества

1.1. Введение

Настоящая глава гармонизирована с Руководством ICH Q10, которое описывает модель эффективной системы управления качеством для фармацевтической промышленности (далее – фармацевтическая система качества). В контексте настоящей главы термин “фармацевтическая система качества” относится к модели, описанной в документе ICH Q10.

В документе ICH Q10 описана единая всесторонняя модель эффективной фармацевтической системы качества, которая основывается на концепции качества Международной организации по стандартизации (ISO), включает соответствующие положения правил надлежащего производства и дополняет документы ICH Q8 “Фармацевтическая разработка” и ICH Q9 “Управление рисками для качества”. Настоящая глава является моделью для фармацевтической системы качества, которая может применяться на различных этапах жизненного цикла продукции. Большинство положений настоящей главы, применяемых к производственным предприятиям, подробно излагается в других разделах настоящих Правил. Настоящая глава предназначена для установления каких-либо новых положений, которые выходят за рамки действующих нормативных требований. Положения, содержащиеся в настоящей главе, дополняют настоящие Правила и не являются обязательными.

Настоящая глава служит доказательством того, что производители и уполномоченные органы поддерживают эффективную фармацевтическую систему качества с целью улучшения качества и доступности лекарственных препаратов во всем мире в интересах здравоохранения. Применение настоящей главы на протяжении жизненного цикла продукции будет способствовать инновациям и постоянному улучшению, а также упрочнению связи между фармацевтической разработкой и производственной деятельностью.

1.2. Область применения

Настоящая глава распространяется на системы, обеспечивающие фармацевтическую разработку и производство активных фармацевтических субстанций (АФС), а также лекарственных препаратов, включая лекарственные биотехнологические и биологические лекарственные препараты, на протяжении всех этапов жизненного цикла продукции.

Структурные элементы настоящей главы должны применяться соответственно и пропорционально каждому этапу жизненного цикла продукции с учетом различий между этими этапами и различной цели каждого этапа (см. раздел 3 настоящей главы).

Для целей настоящего документа жизненный цикл продукции включает следующую производственную деятельность новых и уже существующих лекарственных препаратов:

на этапе фармацевтической разработки:

• разработка активной фармацевтической субстанции;
• разработка состава (включая систему “контейнер (средство укупорки”));
• производство лекарственных препаратов для клинических исследований;
• разработка системы доставки (при необходимости);
• разработка технологического процесса и масштабирование;
• разработка методик анализа;

на этапе переноса технологии:

• перенос новой продукции из разработки в производство;
• перенос технологии производства зарегистрированной продукции внутри или между производственными или контролирующими подразделениями;

на этапе промышленного производства:

• приобретение и контроль исходного сырья и материалов;
• предоставление помещений для производства, систем обеспечения и оборудования;
• технологический процесс (включая упаковку и маркировку);
• контроль качества и обеспечение качества;
• выдача разрешения на выпуск продукции;
• хранение;
• реализация (за исключением оптовой торговли);

на этапе прекращения выпуска продукции:

• хранение документации;
• хранение образцов;
• продолжающаяся оценка продукции и составление отчетов.

1.3. Взаимосвязь настоящей главы с требованиями части I настоящих Правил, стандартами ISO и документом ICH Q7

Требования настоящих Правил, Руководство ICH Q7 “Правила надлежащего производства активных фармацевтических субстанций” и Руководства системой управления качества ISO являются основой настоящей главы. Для достижения изложенных ниже целей настоящая глава расширяет часть I настоящих Правил описанием характерных элементов системы качества и ответственности руководства. Настоящий раздел обеспечивает модель, сочетающую фармацевтическую систему качества на всех этапах жизненного цикла продукции с требованиями настоящих Правил для их совместного применения.

Требования настоящих Правил не направлены непосредственно на все этапы жизненного цикла продукции (например, на разработку). Элементы фармацевтической системы качества и ответственность руководства, описанные в настоящей главе, предназначены для содействия применению научных подходов и подходов, основанных на оценке рисков, на каждом этапе жизненного цикла продукции, способствуя тем самым постоянному улучшению продукции на протяжении всего жизненного цикла.

1.4. Взаимосвязь настоящего документа с принципами государственного контроля

Принципы государственного контроля в отношении определенной продукции или предприятия-производителя должны соответствовать уровню продукции, пониманию процесса, результатам управления рисками для качества и эффективности фармацевтической системы качества. Эффективность фармацевтической системы качества после ее внедрения может подтверждаться в обычном режиме при проведении инспекций предприятия уполномоченными органами. Потенциальные возможности улучшения научных и основанных на анализе рисков надзорных подходов изложены в дополнении N 1 к настоящим Правилам. Принципы государственного контроля определяются законодательством соответствующего государства-члена.

1.5. Цели настоящего документа

Внедрение модели фармацевтической системы качества должно привести к достижению 3 основных целей, которые дополняют или совершенствуют требования настоящих Правил:

• достичь реализации продукции (создать, внедрить и поддерживать систему, которая обеспечивает поставку продукции с показателями качества, соответствующими потребностям пациентов, медицинских работников, уполномоченных органов (включая соответствие установленным требованиям), а также внутренних и внешних потребителей);
• установить и поддерживать контролируемое состояние (разработать и использовать эффективные системы мониторинга и контроля эффективности процесса и качества продукции, обеспечивая таким образом гарантию пригодности и возможностей процессов. При организации систем мониторинга и контроля может быть полезным управление рисками для качества);
• способствовать постоянному улучшению (выявлять и внедрять соответствующие методы улучшения качества продукции и процессов, снижения их нестабильности принимать инновационные решения и улучшать фармацевтическую систему качества, обеспечивая таким образом постоянное удовлетворение потребностей в отношении качества. При выявлении приоритетных областей, требующих постоянного улучшения, может быть полезным управление рисками для качества).

1.6. Средства улучшения: управление знаниями и управление рисками для качества

Управление знаниями и управление рисками для качества являются средствами, которые дают возможность предприятиям эффективно и успешно применить настоящую главу. Эти средства будут способствовать достижению целей, описанных в пункте 1.5 настоящей главы, и обеспечат основания для принятия решений, основанных на научных знаниях и знаниях о рисках в отношении качества продукции.

1.6.1. Управление знаниями

Знаниями о продукции и процессах необходимо управлять при разработке, на протяжении периода нахождения продукции на рынке и до прекращения ее производства и медицинского применения. Например, деятельность при разработке с использованием научных подходов обеспечивает знание продукции и понимание процессов. Управление знаниями является систематическим подходом, который заключается в приобретении, анализе, накоплении и распространении информации о продукции, технологических процессах и компонентах. Источники информации включают в себя, в том числе, первично знания (общеизвестные или документально оформленные внутри предприятия), исследования в области фармацевтических разработок, деятельность по переносу технологий, исследования по валидации процессов на протяжении жизненного цикла продукции, опыт производства, инновации, постоянное улучшение и деятельность, направленную на управление изменениями.

1.6.2. Управление рисками для качества

Управление рисками для качества является неотъемлемой частью фармацевтической системы качества. Оно может обеспечить профилактический подход к выявлению, научной оценке и контролю потенциальных рисков для качества. Это способствует постоянному улучшению эффективности процесса и качества продукции на всех этапах жизненного цикла. Положения главы II настоящей части Правил представляют принципы и примеры инструментов по управлению рисками для качества, которые могут применяться к различным аспектам фармацевтического качества.

1.7. Структура и содержание фармацевтической системы качества

Структура, организация и документальное оформление фармацевтической системы качества должны быть понятными и четко структурированными для облегчения общего понимания и последовательного применения.

При разработке новой фармацевтической системы качества или при модификации существующей системы необходимо учитывать объем и сложность деятельности предприятия. В структуру фармацевтической системы качества должны быть включены соответствующие принципы управления рисками. Хотя некоторые аспекты фармацевтической системы качества могут применяться к деятельности всего предприятия, а иные – только к определенным подразделениям, эффективность внедрения фармацевтической системы качества обычно демонстрируется на уровне подразделения.

Фармацевтическая система качества должна включать соответствующие процессы, ресурсы и ответственность для обеспечения качества работ по контракту и закупаемого сырья и материалов, как описано в пункте 2.7 настоящей главы.

В рамках фармацевтической системы качества должна определяться ответственность руководства, как описано в разделе 2 настоящей главы.

Фармацевтическая система качества должна включать следующие элементы: мониторинг эффективности процесса и качества продукции, корректирующие и предупреждающие действия, управление изменениями и проверки со стороны руководства, как описано в разделе 3 настоящей главы.

Основные показатели результативности должны выявляться и использоваться для проверки эффективности процессов в рамках фармацевтической системы качества, как описано в разделе 4 настоящей главы.

1.8. Руководство по качеству

Должно быть разработано руководство по качеству или равноценный документ, включающий в себя описание фармацевтической системы качества, в том числе:

• политику в области качества;
• описание сферы применения фармацевтической системы качества;
• определение процессов в рамках фармацевтической системы качества, а также их последовательности, взаимосвязи и взаимозависимости. Карты процессов и графики потоков могут быть полезными инструментами для облегчения описания их в графическом виде;
• описание ответственности руководства в рамках фармацевтической системы качества.

2. Ответственность руководства

Руководство предприятия несет ответственность за установление и обеспечение выполнения обязательств в отношении качества продукции и эффективности фармацевтической системы качества на уровне предприятия.

2.1. Обязанности руководства

a) При достижении целей в сфере качества высшее руководство несет основную ответственность за обеспечение внедрения эффективной фармацевтической системы качества, определение обязанностей, ответственности и полномочий, доведение их до сведения персонала, а также исполнение их всеми подразделениями предприятия.

b) Руководство должно:

1) участвовать в разработке, внедрении, мониторинге и поддержании фармацевтической системы качества;

2) демонстрировать поддержку фармацевтической системы качества и гарантировать ее внедрение на всех уровнях предприятия;

3) обеспечивать наличие своевременных и эффективных средств связи и процедур распространения информации для доведения сведений о проблемах качества до руководства соответствующего уровня;

4) определять персональные и коллективные обязанности, ответственность и полномочия, а также взаимосвязи всех структурных подразделений, имеющих отношение к фармацевтической системе качества. Гарантировать, что эти взаимосвязи установлены и поняты на всех уровнях организации. Требуется наличие независимого отдела (подразделения), ответственного за качество, имеющего полномочия на осуществление определенных обязанностей, связанных с фармацевтической системой качества;

5) проводить проверки в отношении эффективности процесса и качества продукции, а также фармацевтической системы качества;

6) поддерживать постоянное улучшение;

7) выделять соответствующие ресурсы.

2.2. Политика в области качества

a) Руководство должно установить политику в области качества, которая описывает общие цели и направления деятельности предприятия в отношении качества.

b) Политика в области качества должна включать в себя цели выполнения установленных требований, а также способствовать постоянному улучшению фармацевтической системы качества.

c) Политика в области качества должна доводиться до сведения и разъясняться персоналу на всех уровнях предприятия.

d) Для обеспечения постоянной эффективности политика в области качества должна периодически пересматриваться.

2.3. Планирование качества

a) Высшее руководство должно обеспечивать определение и доведение до сведения персонала целей качества, необходимых для внедрения политики в области качества.

b) Цели качества должны поддерживаться на всех уровнях предприятия.

c) Цели качества должны соответствовать стратегическим планам предприятия и согласовываться с политикой в области качества.

d) Руководство должно предоставлять соответствующие ресурсы и возможность обучения для достижения целей качества.

e) Следует устанавливать, контролировать, постоянно доводить до сведения и выполнять показатели эффективности, которые служат мерой достижения целей качества, в соответствии с пунктом 4.1 настоящей главы.

2.4. Управление ресурсами

a) Руководство должно определять и предоставлять достаточные ресурсы (человеческие, финансовые, материальные, помещения и оборудование) для внедрения и поддержания фармацевтической системы качества и постоянного улучшения ее эффективности.

b) Руководство должно обеспечивать надлежащее использование ресурсов соответственно продукции, процессу или производственной площадке.

2.5. Внутренний обмен информацией

a) Руководство должно обеспечить установление и внедрение внутри предприятия механизмов соответствующего обмена информацией.

b) Процессы обмена информацией должны обеспечивать передачу потока соответствующей информации между всеми уровнями предприятия.

c) Процессы обмена информацией должны обеспечивать своевременную передачу информации об определенных проблемах с качеством продукции и с фармацевтической системой качества.

2.6. Проверки, проводимые руководством

a) Высшее руководство посредством проведения проверок должно нести ответственность за управление фармацевтической системой качества для обеспечения ее эффективности и постоянного соответствия установленным требованиям.

b) Руководство должно оценивать результаты периодических проверок эффективности процесса и качества продукции, а также фармацевтической системы качества, в соответствии с разделами 3 и 4 настоящей главы.

2.7. Управление работами по контракту и закупаемыми материалами

Фармацевтическая система качества, включая описанную в настоящем разделе ответственность руководства, распространяется на контроль и проверку работ по контракту и качество закупаемого исходного сырья и материалов. Производитель лекарственных средств несет, в конечном счете, ответственность за гарантию осуществления процессов, необходимых для обеспечения контроля работ по контракту и контроля качества закупаемых исходного сырья и материалов. Эти процессы должны быть объединены с управлением рисками для качества и должны включать в себя:

a) осуществление оценки (например, путем проведения аудитов, контроля исходного сырья и материалов, проведения квалификации) исполнителей работ по контракту и поставщиков сырья. Такая оценка осуществляется до проведения работ по контракту или до выбора поставщиков исходного сырья и материалов на предмет их пригодности и соответствия требованиям к выполнению таких работ или поставки исходного сырья и материалов с использованием установленной цепи поставки;

b) определение сфер ответственности и процессов передачи информации в отношении работ, связанных с качеством, в которые вовлечены заинтересованные стороны. В отношении работ по контракту это должно быть включено в письменное соглашение между заказчиком и исполнителем;

c) мониторинг и проверка деятельности исполнителя или качества исходного сырья и материалов от поставщика, а также определение и внедрение необходимых улучшений;

d) мониторинг исходного сырья и материалов для обеспечения гарантии того, что они получены из утвержденных источников с использованием согласованной цепи поставки.

2.8. Управление изменениями в праве собственности на продукцию

В случае если происходит изменение в праве собственности на продукцию (например, в результате покупки), руководство должно принимать во внимание сложность этого процесса и гарантировать следующее:

a) для каждой задействованной в процессе стороны определена текущая ответственность;

b) передана вся необходимая информация.

3. Постоянное улучшение эффективности процесса и качества продукции

В этом разделе описаны цели фармацевтической системы качества на различных этапах жизненного цикла продукции, а также 4 характерных элемента фармацевтической системы качества, которые расширяют требования настоящих Правил для достижения целей данного документа, определенных в разделе 1.5 настоящей главы. Положения настоящего раздела не изменяют требования настоящих Правил.

3.1. Цели на этапах жизненного цикла продукции

Ниже описаны цели для каждого этапа жизненного цикла продукции.

3.1.1. Фармацевтическая разработка

Целью деятельности по фармацевтической разработке является разработка продукции и процесса ее производства для постоянного обеспечения ожидаемых характеристик и удовлетворения потребностей пациентов, медицинских работников, требований уполномоченных органов и внутренних потребителей. Подходы к фармацевтической разработке описаны в соответствующих нормативных правовых актах. Результаты исследовательских работ и клинических исследований, которые не входят в сферу применения настоящего документа, являются исходными данными для фармацевтической разработки.

3.1.2. Перенос технологии

Целью деятельности, связанной с переносом технологии, является передача знаний о продукции и процессе от разработчиков к производителям, а также внутри или между производственными площадками для производства продукции, соответствующей своему предназначению. Эти знания составляют основу процесса производства, стратегии контроля, подхода к процессу валидации и непрерывного улучшения.

3.1.3. Промышленное производство

Целями промышленного производства являются производство продукции, соответствующей своему предназначению, установление и поддержание контролируемого состояния и способствование постоянному улучшению. Фармацевтическая система качества должна обеспечивать постоянное поддержание желаемого качества продукции, достижение необходимой эффективности процесса, соответствие различных средств контроля, определение и оценку возможностей улучшения, а также постоянное увеличение объема знаний.

3.1.4. Прекращение производства продукции

Целью проведения мероприятий по прекращению производства продукции является эффективное управление конечным этапом жизненного цикла продукции. Для управления мероприятиями по прекращению производства продукции должны использоваться предварительно установленные подходы: хранение документации и образцов, постоянная оценка продукции (например, работа с претензиями и испытания стабильности), составление отчетов в соответствии с установленными требованиями.

3.2. Элементы фармацевтической системы качества

Элементы, описанные ниже, частично входят в другие разделы настоящих Правил и приложения к настоящим Правилам. Такая модель предназначена для усовершенствования этих элементов с целью содействия применению подхода к качеству, основанного на жизненном цикле продукции. Это следующие четыре элемента:

• система мониторинга эффективности процесса и качества продукции;
• система корректирующих и предупреждающих действий (CAPA);
• система управления изменениями;
• проверка со стороны руководства эффективности процесса и качества продукции.

Эти элементы должны применяться соответственно и пропорционально каждому из этапов жизненного цикла продукции с учетом различий между ними и различной цели каждого этапа. На каждом этапе жизненного цикла продукции предприятия должны оценивать перспективы для внедрения инновационных подходов по улучшению качества продукции.

Описание каждого элемента завершается таблицей с примерами применения каждого элемента к конкретному этапу жизненного цикла продукции.

3.2.1. Система мониторинга эффективности процесса и качества продукции

Производители лекарственных средств должны планировать и применять систему мониторинга эффективности процесса и качества продукции, а также обеспечивать поддержание контролируемого состояния. Эффективность системы мониторинга предусматривает обеспечение постоянной производительности процессов и средств контроля для производства продукции желаемого качества и выявления сфер для постоянного улучшения.

Система мониторинга эффективности процесса и качества продукции должна:

a) использовать управление рисками для качества для установления стратегии контроля. Такая стратегия может включать параметры и характеристики, относящиеся к активным фармацевтическим субстанциям, исходному сырью и компонентам лекарственных препаратов, условиям эксплуатации помещений и оборудования, контролю в процессе производства, спецификациям на готовую продукцию, а также связанные методы и частоту проведения мониторинга и контроля. Стратегия контроля должна способствовать своевременной обратной (прямой) связи и соответствующим корректирующим и предупреждающим действиям;

b) обеспечивать инструменты для измерения и анализа параметров и свойств, определенных в стратегии контроля (например, управление данными и статистические инструменты);

c) анализировать параметры и характеристики, определенные в стратегии контроля, для подтверждения постоянной работы в контролируемом состоянии;

d) определить источники отклонений, которые влияют на эффективность процесса и качество продукции, с целью возможного постоянного улучшения, направленного на снижение или контроль изменчивости;

e) содержать информацию о качестве продукции, поступившую в виде обратной связи как от внутренних, так и от внешних источников, например, претензии, отказы от продукции, несоответствия, отзывы продукции, отклонения, аудиторские проверки и инспекции уполномоченных органов и их заключения;

f) обеспечивать знаниями для улучшения понимания процесса, расширять пространство проектных параметров (если они установлены) и давать возможность применения инновационных подходов к валидации процесса.

Таблица 1

Применение системы мониторинга эффективности процесса и качества продукции на протяжении жизненного цикла продукции

Фармацевтическая разработка	Перенос технологии	Промышленное производство	Прекращение производства продукции
Знания о процессе и продукции и результаты их мониторинга, полученные в процессе разработки лекарственного препарата, можно использовать для установления стратегии контроля на этапе производства	Мониторинг при проведении работ по масштабированию может обеспечить предварительную оценку эффективности процесса и успешное внедрение в производство. Знания, полученные во время переноса технологий и масштабирования, могут быть полезными для дальнейшей разработки стратегии контроля	Четко определенная система мониторинга эффективности процесса и качества продукции должна применяться для обеспечения эффективности в контролируемом состоянии и для выявления сфер, требующих улучшения	При прекращении производства мониторинг (например, проведение исследования стабильности) должен продолжаться до завершения всех испытаний (испытаний). В соответствии с установленными требованиями испытания необходимо продолжать проводить на лекарственных препаратах, находящихся в обороте

3.2.2. Система корректирующих и предупреждающих действий

Производитель лекарственных средств должен иметь систему корректирующих и предупреждающих действий, которые являются результатом расследования претензий, отказов от продукции, несоответствий, отзывов, отклонений, аудиторских заключений и инспекций уполномоченных органов, а также тенденций, выявленных при проведении мониторинга эффективности процесса и качества продукции. С целью выявления основной причины в процессе расследования должен использоваться структурированный подход. Уровень усилий, формализации и документального оформления расследования должен быть соразмерным уровню рисков согласно главе II настоящей части Правил. Результатом методологии корректирующих и предупреждающих действий должно быть улучшение продукции и процесса, а также улучшение понимания продукции и процесса.

Таблица 2

Применение системы корректирующих и предупреждающих действий на протяжении жизненного цикла продукции

Фармацевтическая разработка	Перенос технологии	Промышленное производство	Прекращение производства продукции
Исследуется изменчивость продукции или процесса. Методология CAPA может быть полезной, когда корректирующие и предупреждающие действия внедрены в итеративную схему и процесс разработки	CAPA может использоваться в качестве эффективной системы обратной связи, прямой связи и постоянного улучшения	Следует использовать систему CAPA, при этом должна оцениваться эффективность предпринятых действий	Система CAPA должна продолжать применяться после прекращения производства продукции. Должно учитываться влияние на продукцию, которая остается в обороте, а также на другую продукцию, на которую могло быть оказано влияние

3.2.3. Система управления изменениями

Инновации, постоянное улучшение, результаты мониторинга эффективности процесса и качества продукции и система CAPA (корректирующие и предупреждающие действия, corrective action and preventive action, CAPA корректирующие и действия) приводят к изменениям. Для правильной оценки, утверждения и внедрения этих изменений предприятие должно иметь эффективную систему управления изменениями.

В общем случае существуют различия в соблюдении формальной стороны процессов управления изменениями до первоначальной подачи документов в уполномоченный орган и после такой подачи, если изменения к поданным документам могут требоваться в соответствии с установленными нормами.

Система управления изменениями обеспечивает осуществление постоянного, своевременного и эффективного улучшения. Она должна обеспечивать высокую степень уверенности в том, что изменение не приведет к непредсказуемым последствиям.

Система управления изменениями в зависимости от этапов жизненного цикла продукции включает в себя следующее:

a) управление рисками для качества, которое должно использоваться для оценки предлагаемых изменений. Предпринимаемые действия и соблюдение формальностей при оценке должны соответствовать уровню рисков;

b) оценка предлагаемых изменений в отношении регистрационного досье, включая пространство проектных параметров (если они установлены) и (или) текущее понимание продукции и процессов. Оценка должна быть проведена для определения того, требуется ли внесение изменений в регистрационное досье в соответствии с установленными нормами. Работа внутри проектных параметров не считается изменением с точки зрения нормативных требований. Однако, с точки зрения фармацевтической системы качества, все изменения должны оцениваться с помощью системы управления изменениями на предприятии;

c) оценка предложенных изменений группой экспертов, которые имеют необходимый опыт и знания в соответствующей области (например, в сфере фармацевтической разработки, производства, качества, медицины, взаимодействия с уполномоченными органами). Должно гарантироваться, что изменения обоснованы с технической точки зрения. Для предлагаемого изменения следует установить будущие критерии оценки;

d) оценка проведенных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений была достигнута и что это не отразилось негативно на качестве продукции.

Таблица 3

Применение системы управления изменениями на протяжении жизненного цикла продукции

Фармацевтическая разработка	Перенос технологии	Промышленное производство	Прекращение производства продукции
Изменение является неотъемлемой частью процесса разработки и должно быть оформлено документально. Степень формальности процесса управления изменениями должна соответствовать стадии фармацевтической разработки	Система управления изменениями должна обеспечить управление и документальное оформление поправок, внесенных в процесс при переносе технологии	При промышленном производстве должна быть внедрена официальная система управления изменениями. Контроль, осуществляемый отделом качества, должен обеспечивать соответствующие оценки, основанные на научных знаниях и знаниях по анализу рисков	Любые изменения после прекращения производства продукции должны проходить через соответствующую систему управления изменениями

3.2.4. Проверка руководством эффективности процесса и качества продукции

Проверка, проводимая руководством, должна гарантировать управление эффективностью процесса и качеством продукции на протяжении жизненного цикла продукции. В зависимости от размера и сложности структуры предприятия, проверка со стороны руководства может состоять из серии проверок на различных уровнях управления. Она должна включать своевременный и эффективный обмен информацией, а также механизмы доведения до сведения высшего руководства информации о соответствующих проблемах, связанных с качеством, для их оценки.

a) Система проверок, проводимых руководством, должна включать в себя:

1) результаты инспекций уполномоченных органов и их заключения, аудиторские и другие оценки, обязательства перед уполномоченными органами;

2) периодические обзоры качества продукции, в том числе:

i) оценку степени удовлетворенности потребителей посредством расследования претензий и анализа отзывов продукции;

ii) заключения по результатам мониторинга эффективности процесса и качества продукции;

iii) эффективность изменений процесса и продукции (включая изменения, которые являются результатом корректирующих и предупреждающих действий);

3) любые последующие мероприятия после проверок, проводимых руководством.

b) Система проверок, проводимых руководством, должна определять соответствующие мероприятия, например:

1) улучшение процесса производства и продукции;

2) обеспечение ресурсами, организация обучения и (или) перераспределение ресурсов;

3) приобретение и распространение знаний.

Таблица 4

Проведение руководством проверок эффективности процесса и качества продукции на протяжении жизненного цикла продукции

Фармацевтическая разработка	Перенос технологии	Промышленное производство	Прекращение производства продукции
Подходы, основанные на проверках, проводимых руководством, могут применяться для обеспечения соответствия разработки продукции и технологического процесса	Подходы, основанные на проверках, проводимых руководством, должны применяться для обеспечения возможности производства разработанной продукции в промышленном масштабе	Проверка, проводимая руководством, должна быть структурированной системой, как это изложено выше, и должна содействовать постоянному улучшению	Проверка, проводимая руководством, должна включать в себя, стабильность продукции и расследование претензий в отношении ее качества

4. Постоянное улучшение фармацевтической системы качества

В этом разделе описаны мероприятия, которые необходимо проводить для управления и постоянного улучшения фармацевтической системы качества.

4.1. Проверка руководством фармацевтической системы качества

Руководство должно использовать формализованные процессы для проведения периодических проверок фармацевтической системы качества. Такие проверки включают в себя:

a) Систему мер для достижения целей, связанных с фармацевтической системой качества;

b) Оценку показателей эффективности, которые могут использоваться для проверки эффективности следующих процессов в рамках фармацевтической системы качества:

1) претензии, отклонения, CAPA и процессы управления изменениями;

2) обратная связь в отношении работ по контракту;

3) процессы самооценки, включая оценку рисков, анализ тенденций и аудиты;

4) внешние оценки, в том числе инспекции уполномоченных органов и их заключения, а также аудиты потребителей.

4.2. Мониторинг внутренних и внешних факторов, которые влияют на фармацевтическую систему качества

Факторы, проверяемые руководством, могут включать в себя:

a) новые нормативные требования, руководства и публикации относительно качества, которые могут влиять на фармацевтическую систему качества;

b) инновации, способные улучшить фармацевтическую систему качества;

c) изменения условий и целей деятельности;

d) изменения в праве собственности на продукцию.

4.3. Результаты проверки, проводимой руководством, и мониторинга

Итоги проверки руководством фармацевтической системы качества и мониторинга внутренних и внешних факторов могут включать в себя:

a) улучшение фармацевтической системы качества и связанных процессов;

b) распределение или перераспределение ресурсов и (или) обучение персонала;

c) пересмотр политики в области качества и целей качества;

d) документальное оформление результатов проверки, проведенной руководством, и предпринятых действий, а также своевременный и эффективный обмен информацией о них, включая информирование высшего руководства о соответствующих результатах.

5. Термины и определения

Термины ICH и ISO используются в настоящем документе там, где в них возникает необходимость. В случае, если в контексте настоящей главы слова “требование”, “требования” или “необходимо” появляются в определении ISO, то они необязательно отражают нормативные требования. Если не было возможности применить определения ICH или ISO, разработаны формулировки для использования их именно в настоящей главе.

Для целей настоящей главы используются понятия, которые означают следующее:

• “возможность процесса” (capability of a process) – способность процесса создавать продукцию, которая будет соответствовать требованиям к этой продукции. Концепция возможности процесса также может определяться при помощи статистических терминов;
• “высшее руководство” (senior management) – лицо (лица), которое руководит и осуществляет на высшем уровне контроль за деятельностью предприятия или за его отдельной площадкой, а также имеет полномочия и несет ответственность, чтобы задействовать ресурсы предприятия или его отдельной площадки;
• “деятельность, передаваемая для выполнения другой организации (аутсорсинг)” (out sourced activities) – деятельность, осуществляемая подрядчиком по письменному договору с заказчиком;
• “инновация” (innovation) – внедрение новых технологий или методологий;
• “качество” (quality) – степень, в которой совокупность неотъемлемых свойств продукции, системы или процесса соответствует требованиям;
• “контролируемое состояние” (state of control) – условие, при котором комплекс контрольных мероприятий обеспечивает стабильную эффективность процесса и качество продукции;
• “корректирующие действие” (corrective action) – действие, направленное на устранение причины выявленного несоответствия или другой нежелательной ситуации. Корректирующее действие осуществляется для предотвращения повторения события;
• “обратная связь” (feed-back) – модификация или контроль процесса либо системы исходя из их реально полученных результатов или эффективности. Обратную связь можно технически использовать в стратегии контроля процесса и концептуально – в управлении качеством;
• “планирование качества” (quality planning) – часть управления качеством, направленная на установление целей качества и определение необходимых операционных процессов и соответствующих ресурсов для достижения этих целей;
• “показатели эффективности” (performance indicators) – измеряемые значения, используемые для количественного выражения целей качества, отражающих эффективность организации, процесса и системы. В некоторых регионах используется термин “метрика эффективности”;
• “политика в области качества” (quality policy) – общие цели и направление деятельности организации относительно качества, которые официально формулируются высшим руководством;
• “постоянное улучшение” (continual improvement) – постоянная деятельность, направленная на увеличение способности соответствовать требованиям;
• “предупреждающее действие” (preventive action) – действие, направленное на устранение причин потенциальных несоответствий или других нежелательных ситуаций. Предупреждающее действие осуществляется для предотвращения события;
• “пространство проектных параметров” (design space) – многомерная комбинация и взаимодействие различных исходных переменных (например, свойств материалов), а также параметров процесса, при которых доказано обеспечение качества;
• “прямая связь” (feed-forward) – модификация или контроль процесса исходя из их прогнозируемых результатов или эффективности. Прямую связь можно технически использовать в стратегии контроля процесса и концептуально – в управлении качеством;
• “реализация продукции” (product realisation) – достижение производства продукции с показателями качества, соответствующими потребностям пациентов, медицинских работников, уполномоченных органов (включая соответствие установленным требованиям), а также внутренних потребителей;
• “руководство по качеству” (quality manual) – документ, содержащий систему управления качеством, применяемую в организации;
• “средство улучшения” (enabler) – инструмент или процесс, обеспечивающее средства для достижения цели;
• “стратегия контроля” (control strategy) – запланированный комплекс мероприятий по контролю, основанный на понимании данной продукции и процесса, и обеспечивающие эффективность процесса и качество продукции. Стратегия контроля может включать в себя контроль параметров и характеристик, относящихся к активным фармацевтическим субстанциям, исходному сырью и компонентам лекарственных препаратов, условиям эксплуатации помещений и оборудования, контролю в процессе производства, спецификациям на готовую продукцию, а также связанные методы и частоту проведения мониторинга и контроля;
• “управление знаниями” (knowledge management) – систематический подход к сбору, анализу, накоплению и распространению информации о продукции, производственных процессах и компонентах;
• “управление изменениями” (change management) – систематический подход к предложению, оценке, утверждению, внедрению и проверке изменений;
• “управление рисками для качества” (quality risk management) – систематический процесс для общей оценки, контроля, передачи информации и обзора рисков для качества лекарственных препаратов на протяжении жизненного цикла продукции;
• “фармацевтическая система качества” (ФСК) (pharmaceutical quality system, PQS) – система управления для направления и контроля фармацевтической компании в отношении качества;
• “цели качества” (quality objectives) – средства преобразования политики в области качества и стратегий в измеряемую деятельность.

Дополнение N 3 ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ УЛУЧШЕНИЯ НАУЧНЫХ И ОСНОВАННЫХ НА АНАЛИЗЕ РИСКОВ НАДЗОРНЫХ ПОДХОДОВ

План действий	Потенциальная возможность
1. Соответствовать требованиям Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (далее – Правила)	соответствие – обязательно
2.Демонстрировать эффективную фармацевтическую систему качества, включая эффективное использование принципов управления рисками для качества (например, настоящий документ и глава II части III Правил «Управление рисками для качества»).	увеличение использования подходов, основанных на анализе рисков, при проведении инспекций уполномоченными органами
3. Демонстрировать понимание продукции и процесса, включая эффективное использование принципов управления рисками для качества (например, документ «Управление рисками для качества» настоящих Правил и документ «Фармацевтическая разработка» (ICH Q8).	содействие научно обоснованной оценке фармацевтического качества обеспечение возможности применения инновационных подходов к процессу валидации внедрение механизмов выдачи разрешения на выпуск в реальном времени
4. Демонстрировать эффективную фармацевтическую систему качества и понимание продукции и процесса, включая эффективное использование принципов управления рисками для качества (например, настоящий документ, документ «Фармацевтическая разработка» (ICH Q8) и глава II части III настоящих Правил)	увеличение использования подходов, основанных на анализе рисков, при проведении инспекций уполномоченными органами содействие научно-обоснованной оценке фармацевтического качества оптимизация научно обоснованных и основанных на анализе рисков процессов изменений, вносимых после регистрации лекарственных средств, для извлечения максимальной пользы от инноваций и постоянного улучшения обеспечение возможности применения инновационных подходов к процессу валидации внедрение механизмов выдачи разрешения на выпуск в реальном времени

Дополнение N 4

СХЕМА МОДЕЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ КАЧЕСТВА

На схеме показаны основные особенности модели фармацевтической системы качества (далее – ФСК). ФСК охватывает весь жизненный цикл продукции, включая фармацевтическую разработку, перенос технологии, промышленное производство и прекращение производства.

ФСК расширяет требования Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (далее – Правила), как показано на схеме. Схема также показывает то, что требования Правил распространяются на производство лекарственных препаратов для клинических исследований.

Второй горизонтальный блок иллюстрирует важность ответственности руководства (которая разъясняется в разделе 2 главы III части III Правил) в отношении всех этапов жизненного цикла продукции. В следующем за ним горизонтальном блоке приведен перечень элементов ФСК, которые являются опорными для модели ФСК. Эти элементы следует соответственно и пропорционально применять к каждому этапу жизненного цикла продукции, осознавая возможности выявления сфер для постоянного улучшения.

В наборе горизонтальных блоков в нижней части схемы показаны средства улучшения: управление знаниями и управление рисками для качества, которые применяются на протяжении всех этапов жизненного цикла продукции. Эти средства улучшения помогают при достижении целей ФСК в отношении производства продукции, соответствующей своему предназначению, установления и поддержания контролируемого состояния и содействуют постоянному улучшению.

Глава IV. Международные гармонизированные требования к сертификации серии

Основные требования

В настоящей главе изложены международные гармонизированные требования к содержанию сертификата серии лекарственного средства.

Каждую серию лекарственного средства, в том числе перемещаемую между странами, в которых соблюдаются требования надлежащего производства, необходимо сопровождать сертификатом серии, выданным производителем лекарственного средства.

Такой сертификат выдается после полного качественного и количественного анализа всех действующих веществ и иных соответствующих ингредиентов для гарантии того, что качество лекарственного средства соответствует всем требованиям регистрационного досье. Сертификат серии должен подтверждать, что серия соответствует спецификациям и произведена в соответствии с регистрационным досье. В сертификате должны быть приведены подробные спецификации на лекарственное средство, ссылки на аналитические методы, полученные результаты аналитических испытаний, а также должно содержаться подтверждение того, что записи по производству, упаковке и контролю качества серии проверены и сделан вывод об их соответствии требованиям настоящих Правил. Сертификат серии должен быть подписан лицом, ответственным за подтверждение того, что серия пригодна к выпуску в реализацию или для поставок (экспорта).

Организация, реализующая лекарственное средство, должна получить и сохранять выданный производителем сертификат. По запросу этот сертификат должен быть легкодоступен сотрудникам уполномоченных органов. Такой сертификат производителя о соответствии серии может иметь особое значение для того, чтобы не проводить повторный контроль, если это разрешено соответствующими нормативными правовыми актами.

При необходимости такой сертификат также может быть выдан для такой продукции, не являющейся готовым лекарственным препаратом, как промежуточная продукция, нерасфасованная или частично упакованная продукция.

Такой сертификат также может быть выдан на активные фармацевтические субстанции и исследуемые лекарственные препараты, используемые в клинических исследованиях. Рекомендуется использовать терминологию, которая приведена в разделе “Определения” настоящей главы.

Сертификат серии лекарственного средства оформляется на бланке и должен содержать следующие сведения:

• 1. Название продукции
• 2. Страна-импортер
• 3. Номер регистрационного удостоверения или номер разрешения на проведение клинических исследований
• 4. Дозировка (активность)
• 5. Лекарственная форма
• 6. Размер и тип упаковки
• 7. Номер серии
• 8. Дата производства
• 9. Дата окончания срока годности
• 10. Названия, адреса и номера лицензий всех производственных площадок и мест проведения контроля качества
• 11. Сертификаты соответствия требованиям Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза для всех площадок, приведенных в пункте 10
• 12. Результаты анализов
• 13. Комментарии
• 14. Заявление о сертификации
• 15. Фамилия и должность (звание) лица, выдавшего разрешение на выпуск серии
• 16. Подпись лица, выдавшего разрешение на выпуск серии
• 17. Дата подписания

Пояснения и определения

1. Название продукции

Указывается патентованное название, торговое название или присвоенное название в стране-импортере (в зависимости от того, что применимо). В случае лекарственных препаратов для клинических исследований – номер кода, содержащийся в заявке на клинические исследования.

2. Страна-импортер

Указывается наименование государства, осуществляющего импорт серии лекарственного средства.

3. Номер регистрационного удостоверения или номер разрешения на проведение клинических исследований

Указывается номер регистрационного удостоверения на лекарственное средство в стране-импортере. Для лекарственных препаратов для клинических исследований – номер разрешения на проведение клинических исследований или ссылка на исследования (при наличии).

4. Дозировка (активность)

Указываются название и количество в единице лекарственной формы всех активных фармацевтических субстанций (компонентов). В случае лекарственных препаратов для клинических исследований, включая плацебо, способ предоставления такой информации не должен способствовать раскодированию “слепого” исследования.

5. Лекарственная форма

Указывается лекарственная форма (например, таблетки, капсулы, мази).

6. Размер и тип упаковки

Указывается вместимость контейнера и его тип (например, ампулы, флаконы, блистеры и т.п.).

7. Номер серии

Указывается номер серии или номер партии, относящийся к продукции. Уникальная комбинация цифр, букв или символов, идентифицирующая серию, по которой можно проследить историю производства и оптовой торговли серии.

8. Дата производства

Указывается в соответствии с национальными (региональными) требованиями страны-импортера.

9. Дата окончания срока годности

Указывается размещенная на контейнере (этикетке) дата для определения времени, на протяжении которого ожидается, что продукция при ее хранении в требуемых условиях соответствует утвержденным в стране-импортере спецификациям, действующим в течение всего срока годности; после этой даты продукцию применять не следует.

10. Названия, адреса и номера лицензий всех производственных площадок и мест проведения контроля качества

Указываются все производственные площадки, связанные с данным производством, включая упаковку (маркировку) и контроль качества серии с указанием названия, адреса и номера лицензии. Названия и адреса должны соответствовать указанным в лицензии на производство.

11. Сертификаты соответствия требованиям настоящих Правил для всех производственных площадок, указанных в сертификате лекарственного средства.

Указываются номера сертификатов.

12. Результаты анализов

Указываются утвержденные спецификации, все полученные результаты и ссылки на примененные методы (можно привести ссылку на отдельный подписанный и датированный сертификат анализа, который должен быть приложен).

13. Комментарии

Указывается какая-либо дополнительная информация, которая может быть полезной для импортера и (или) инспектора, подтверждающего соответствие серии (например, специальные условия хранения или транспортирования).

14. Заявление о сертификации

Заявление должно охватывать производство, включая упаковку (маркировку) и контроль качества. Необходимо использовать следующий текст: “Настоящим я подтверждаю, что приведенная выше информация является достоверной и точной. Эта серия продукции произведена (включая упаковку (маркировку) и контроль качества) на вышеуказанной производственной площадке (площадках) в полном соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза и требованиями контроля качества лекарственных средств, а также в соответствии со спецификациями, содержащимися в регистрационном досье страны-импортера или в досье спецификаций на лекарственный препарат в случае лекарственных препаратов для клинических исследований. Записи по производству, упаковке и анализу проверены, и установлено их соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практик Евразийского экономического союза”.

15. Фамилия и должность (звание) лица, выдавшего разрешение на выпуск серии

Указываются фамилия и должность (звание) лица, выдавшего разрешение на выпуск серии. Если в пункте 10 приведено больше 1 площадки, также указываются название и адрес площадки.

16. Подпись лица, выдавшего разрешение на выпуск серии

Указывается подпись лица, выдавшего разрешение на выпуск серии.

17. Дата подписания

Указывается дата подписания сертификата лицом, выдавшим разрешение на выпуск серии.

Словарь эквивалентных терминов, используемых в сертификате серии лекарственного средства

Настоящий словарь не является исчерпывающим.

• Действующие вещества – активные фармацевтические субстанции (АФС) (компоненты) (active substances – active pharmaceutical ingredients (constituents)).
• Серия – партия (batch – lot).
• Лекарственная форма (dosage form – pharmaceutical form).
• Производитель (manufacturer – fabricator).
• Производство (manufacturing (manufacture) – fabrication).
• Лицензия на производство (manufacturing authorisation – establishment license).
• Лекарственное средство (medicinal product – pharmaceutical product – drug product).
• Контроль качества – испытания (quality control – testing).