1. Table of Contents

   Основные требования

Глава 1. Фармацевтическая система качества

Принцип

Производитель должен производить лекарственные средства таким образом, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и (или) протоколу клинического исследования и минимизировать риск для пациентов, связанный с безопасностью, качеством и эффективностью лекарственных средств. Ответственность за выполнение этих требований несет высшее руководство, их выполнение требует участия и ответственности персонала различных подразделений предприятия-производителя на всех его уровнях, а также поставщиков и организаций оптовой торговли. Для достижения этой цели создается всесторонне разработанная и правильно функционирующая фармацевтическая система качества, включающая в себя надлежащую производственную практику и управление рисками для качества. Эта система должна быть оформлена документально, а ее эффективность – проконтролирована. Все элементы фармацевтической системы качества должны быть укомплектованы квалифицированным персоналом, обеспечены необходимыми и надлежащими помещениями, оборудованием и техническими средствами. Держатель разрешения (лицензии) на производство лекарственных средств и уполномоченное лицо (лица) несут ответственность в соответствии с законодательством государств-членов за функционирование фармацевтической системы качества.

Основные принципы управления качеством, надлежащей производственной практики и управления рисками для качества взаимосвязаны. Они описаны ниже, чтобы подчеркнуть их взаимосвязь и первостепенное значение для производства и контроля лекарственных препаратов.

Фармацевтическая система качества

1.1. Управление качеством – всеобъемлющее понятие, охватывающее все вопросы, которые в отдельности или в целом влияют на качество продукции. Это совокупность организационных мер, предпринимаемых в целях обеспечения соответствия качества лекарственных средств их предназначению. Управление качеством включает в себя надлежащую производственную практику.

1.2. Правила надлежащего производства и контроля качества применяются ко всем стадиям жизненного цикла продуктов: производству лекарственных препаратов для клинических исследований, переносу технологии, промышленному производству, прекращению производства лекарственных средств. Однако фармацевтическая система качества может распространяться и на такую стадию жизненного цикла продуктов, как фармацевтическая разработка. Это описано в части III настоящих Правил в разделе “Фармацевтическая система качества”, который, несмотря на то, что является рекомендательным, должен способствовать инновациям и постоянному улучшению, а также упрочнению связи между фармацевтической разработкой и производственной деятельностью. Раздел “Фармацевтическая система качества” может использоваться, чтобы дополнить содержание настоящей главы.

1.3. При разработке новой фармацевтической системы качества или при изменении существующей системы необходимо учитывать объем и сложность деятельности организации. В структуру фармацевтической системы качества должны быть включены соответствующие принципы управления рисками с использованием подходящих инструментов. В то время как некоторые аспекты фармацевтической системы качества могут применяться к деятельности всей организации в целом, а иные – только к определенным производственным участкам, эффективность внедрения фармацевтической системы качества обычно демонстрируется на уровне производственной площадки.

1.4. Фармацевтическая система качества, предназначенная для производства лекарственных средств, должна гарантировать, что:

• i) выпуск продукции обеспечивается посредством разработки, планирования, внедрения, поддержания и непрерывного усовершенствования системы, которая дает возможность постоянно поставлять продукцию с соответствующими показателями качества;
• ii) управление знаниями о продукции и процессе ее производства осуществляется на протяжении всех стадий жизненного цикла продукции;
• iii) лекарственные средства разрабатываются и совершенствуются с учетом требований настоящих Правил;
• iv) операции по производству и контролю точно определены и соответствуют требованиям настоящих Правил;
• v) ответственность и обязанности руководителей четко определены;
• vi) приняты меры для производства, поставки и использования исходных материалов, соответствующих установленным требованиям, а также для выбора и контроля поставщиков и для проверки того, что каждая поставка получена от утвержденных поставщиков (утвержденной цепи поставки);
• vii) внедрены процессы, обеспечивающие управление деятельностью, передаваемой другой организации для выполнения (аутсорсинговой деятельностью);
• viii) установлено и поддерживается контролируемое состояние посредством разработки и использования эффективного мониторинга и систем контроля в отношении проведения процесса и качества продукции;
• ix) результаты мониторинга процессов и качества продукции принимаются во внимание при выпуске серии, при расследовании отклонений и для принятия предупреждающих мер во избежание потенциальных отклонений, которые могут произойти в будущем;
• x) проводятся необходимый контроль промежуточной продукции, любой другой контроль в процессе производства, и осуществляется валидация;
• xi) оказывается содействие постоянному улучшению посредством внедрения усовершенствований, основанных на актуальных знаниях процесса и продукции;
• xii) приняты меры для перспективной оценки запланированных изменений и их утверждения до внедрения с учетом необходимости выполнить уведомление уполномоченных органов или согласовать изменения с ними, если это требуется;
• xiii) проводится оценка любых реализованных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений была достигнута и что это не отразилось на качестве продукции негативно;
• xiv) во время расследования отклонений, предполагаемых дефектов продукции и других проблем должен применяться соответствующий уровень анализа основных причин данных несоответствий, который может быть определен с использованием принципов управления рисками для качества. В случаях, когда истинная основная причина (причины) несоответствия не может быть установлена, следует идентифицировать наиболее вероятную причину. В случаях, когда в качестве причины подозревается или идентифицирована ошибка персонала, это должно быть доказано с особой тщательностью, чтобы гарантировать, что не были пропущены существующие процессные, процедурные или системные ошибки или проблемы. По результатам расследования должны быть определены и предприняты соответствующие корректирующие и (или) предупреждающие действия. Эффективность таких действий должна быть проверена и оценена в соответствии с принципами управления рисками для качества;
• xv) лекарственные препараты не будут выпущены в обращение до того, как уполномоченное лицо не удостоверит, что каждая серия продукции была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями регистрационного досье и настоящих Правил;
• xvi) предприняты достаточные меры, обеспечивающие поддержание качества лекарственных препаратов в течение всего срока годности при их хранении и последующем обращении;
• xvii) имеется процедура проведения самоинспекции и (или) аудита качества, в соответствии с которой регулярно оцениваются эффективность и пригодность фармацевтической системы качества.

1.5. Высшее руководство несет основную ответственность за наличие эффективной фармацевтической системы качества, за то, что имеются необходимые ресурсы и что обязанности, ответственность и полномочия определены, доведены до сведения и выполняются, реализуются во всех подразделениях предприятия. Важна лидирующая роль высшего руководства и его активное участие в фармацевтической системе качества. Это должно гарантировать поддержку фармацевтической системы качества и заинтересованность персонала на всех уровнях и в подразделениях предприятия.

1.6. Должны проводиться периодические обзоры функционирования фармацевтической системы качества с вовлечением в этот процесс высшего руководства, чтобы определить возможности для постоянного улучшения продукции, процессов и самой системы.

1.7. Фармацевтическая система качества должна быть определена и оформлена документально. Должно быть в наличии руководство по качеству или эквивалентный ему документ, который должен содержать описание системы управления качеством, включая ответственность руководства.

Надлежащая производственная практика

1.8. Надлежащая производственная практика является той частью управления качеством, которая гарантирует, что продукция постоянно производится и контролируется по стандартам качества, соответствующим ее назначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье, протокола клинических исследований и спецификации на эту продукцию.

Надлежащая производственная практика связана как с производством, так и с контролем качества. Основные требования надлежащей производственной практики:

i) все производственные процессы определяются, систематически пересматриваются с учетом накопленного опыта и подтверждают способность постоянно производить лекарственные препараты требуемого качества в соответствии со спецификациями;

ii) критические стадии производственного процесса и существенные изменения процесса должны пройти валидацию;

iii) должны быть обеспечены все необходимые условия для выполнения требований настоящих Правил, включая наличие:

• надлежащим образом обученного персонала, имеющего необходимую квалификацию;
• соответствующих помещений и площадей;
• соответствующих оборудования и обслуживания;
• соответствующих материалов, контейнеров и этикеток;
• утвержденных процедур и инструкций в соответствии с фармацевтической системой качества;
• соответствующих условий хранения и транспортирования;

iv) инструкции и процедуры должны быть изложены в письменной форме ясно и недвусмысленно, они должны быть конкретно применимы к имеющимся в наличии средствам;

v) процедуры должны точно соблюдаться, и персонал должен быть обучен правильному их выполнению;

vii) в процессе производства следует составлять записи (рукописным способом и (или) с применением технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение этапов, предусмотренных установленными методиками и инструкциями, а также то, что количество и качество продукции соответствуют установленным нормам;

viii) любые существенные отклонения должны быть полностью оформлены документально и расследованы с целью определения причины отклонения и осуществления соответствующих корректирующих и предупреждающих действий;

ix) в понятной и доступной форме сохраняются записи, относящиеся к серии (например, в досье на серию), включая документацию по реализации, которые позволяют проследить полную историю серии;

x) при оптовой реализации продукции необходимо свести к минимуму риски для ее качества и учитывать правила надлежащей дистрибьюторской практики, утверждаемые Евразийской экономической комиссией;

xi) должна быть в наличии система отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;

xii) должны рассматриваться претензии на поставленную продукцию, расследоваться причины дефектов и приниматься соответствующие меры как в отношении недоброкачественной продукции, так и для предотвращения подобных случаев.

Контроль качества

1.9. Контроль качества является частью надлежащей производственной практики, связанной с отбором проб, спецификациями и проведением испытаний, а также с процедурами организации, документирования и выдачи разрешения на выпуск, гарантирующими, что фактически проведены все необходимые испытания и что материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации или поставке до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным.

Основные требования к контролю качества:

• i) должны быть в наличии соответствующие помещения и оборудование, обученный персонал и утвержденные методики для отбора проб, контроля и испытаний исходных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также (при необходимости) для мониторинга условий производственной среды в целях выполнения требований настоящих Правил;
• ii) проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции назначенным персоналом в соответствии с утвержденными методиками;
• iii) методы испытаний должны пройти валидацию;
• iv) должны быть составлены записи (рукописным способом и (или) с применением технических средств), документально подтверждающие, что все необходимые мероприятия по отбору проб, контролю и методикам испытаний действительно проведены. Любые отклонения должны быть полностью оформлены документально и расследованы;
• v) готовая продукция должна содержать активные фармацевтические субстанции, соответствующие регистрационному досье по качественному и количественному составу, должна иметь требуемую чистоту, должна быть вложена в надлежащую упаковку и правильно маркирована;
• vi) записи, оформленные по результатам контроля и испытаний материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, должны быть официально сопоставлены с требованиями спецификаций. Оценка продукции должна включать в себя обзор и оценку соответствующей производственной документации и оценку отклонений от установленных процедур;
• vii) ни одна серия продукции не может быть разрешена для реализации или поставки до того, как уполномоченное лицо согласно приложению N 16 не удостоверит ее соответствие требованиям, установленным при государственной регистрации;
• viii) необходимо сохранять достаточное количество контрольных образцов исходных и упаковочных материалов и готовой продукции, которое позволит проводить испытания в будущем (при необходимости) согласно приложению N 19. Образцы готовой продукции следует хранить в окончательной упаковке.

Обзор качества продукции

1.10. Следует регулярно проводить обзоры качества всех зарегистрированных произведенных лекарственных препаратов, в том числе лекарственных препаратов, изготовляемых только на экспорт, с целью подтверждения постоянства имеющегося процесса, соответствия действующим спецификациям как на исходные материалы, так и на готовую продукцию, чтобы выявить какие-либо тенденции (тренды) и установить возможность усовершенствования продукции и процесса. Такие обзоры следует оформлять документально и проводить, как правило, ежегодно, принимая во внимание предыдущие обзоры. Они должны включать, как минимум, следующее:

• i) обзор исходных материалов (включая упаковочные материалы), используемых при производстве, особенно отмечая те, которые получены от новых поставщиков, и отдельный обзор прослеживаемости цепи поставки активных фармацевтических субстанций;
• ii) обзор критических точек контроля в процессе производства и результатов контроля готовой продукции;
• iii) обзор всех серий, которые не соответствовали установленным спецификациям, и результатов соответствующих расследований;
• iv) обзор всех существенных отклонений или несоответствий, связанных с ними расследований, эффективности и результативности предпринятых корректирующих и предупреждающих действий;
• v) обзор всех изменений, внесенных в процессы или аналитические методики;
• vi) обзор поданных, утвержденных или отклоненных изменений в регистрационное досье, в том числе в досье на лекарственные препараты, предназначенные только для экспорта;
• vii) обзор результатов мониторинга стабильности и любых неблагоприятных тенденций;
• viii) обзор всех связанных с качеством продукции возвратов, претензий и отзывов, а также проведенных в это время расследований;
• ix) обзор достаточности любых ранее проведенных корректирующих действий в отношении производства или оборудования;
• x) обзор пострегистрационных обязательств при получении новых регистрационных удостоверений или внесения изменений в регистрационные досье;
• xi) состояние квалификации соответствующих оборудования и технических средств, например, систем нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, систем снабжения водой, сжатыми газами и т.д.;
• xii) обзор любых контрактных соглашений, указанных в главе 7 настоящих Правил, с целью подтверждения их соответствия действующим требованиям.

1.11. Производитель и держатель регистрационного удостоверения (если они являются разными организациями) должны оценивать результаты обзора качества и делать выводы о необходимости осуществления корректирующих и предупреждающих действий или проведения повторной валидации в рамках фармацевтической системы качества. Должны быть в наличии процедуры для постоянного управления и анализа таких действий. Эффективность этих процедур должна быть подтверждена во время самоинспекции. Обзоры качества можно группировать по видам продукции (например, твердые лекарственные формы, жидкие лекарственные формы, стерильные лекарственные препараты и т.д.) при наличии научного обоснования.

Если держатель регистрационного удостоверения не является производителем, то должно быть заключено соглашение между ним и производителем, в котором установлены соответствующие обязанности сторон в отношении составления обзора качества.

Управление рисками для качества

1.12. Управление рисками для качества является систематизированным процессом оценки, контроля, передачи информации, а также обзора рисков для качества лекарственного препарата. Этот процесс может проводиться как перспективно, так и ретроспективно.

1.13. Принципы управления рисками для качества:

• оценка рисков для качества основывается на научных знаниях, опыте работы в отношении процесса и в конечном счете связана с защитой пациента;
• масштаб работ, степень формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соответствуют уровню риска.

Примеры процессов и применения управления рисками для качества также указаны в главе II части III настоящих Правил.

Глава 2. Персонал

Принцип

Надлежащее производство лекарственных средств зависит от персонала. Поэтому на предприятии должно быть достаточное количество квалифицированного персонала для решения всех задач, относящихся к сфере ответственности производителя. Каждый сотрудник должен понимать индивидуальную ответственность, которая должна быть документально оформлена. Весь персонал должен знать принципы надлежащей производственной практики, касающиеся его деятельности, а также пройти первичное и последующее обучение в соответствии с его обязанностями, включая инструктаж по выполнению гигиенических требований.

Общие требования

2.1. Производитель должен иметь достаточное количество сотрудников с необходимой квалификацией и практическим опытом работы. Высшее руководство должно определять и обеспечивать достаточные и надлежащие ресурсы (человеческие, финансовые, материальные, а также помещения и оборудование) для внедрения и поддержания системы управления качеством и постоянного повышения ее эффективности. Обязанности любого сотрудника не должны быть чрезмерными, чтобы исключить возможность возникновения рисков для качества продукции.

2.2. На предприятии должна иметься схема организационной структуры, в которой отношения между руководителями производства, контроля качества и, где это применимо, руководителем подразделения обеспечения качества или подразделения по качеству, указанные в пункте 2.5 настоящего раздела, и позиция уполномоченного лица (лиц) ясно обозначены в иерархии управления.

2.3. Обязанности и соответствующие полномочия для их выполнения должны быть определены и прописаны в должностных инструкциях. Обязанности руководящего персонала могут быть переданы назначенным заместителям, обладающим достаточным уровнем квалификации. Круг обязанностей персонала должен охватывать все стороны надлежащей производственной практики, однако не должно быть необоснованного дублирования сфер ответственности.

2.4. Высшее руководство несет основную ответственность за обеспечение эффективной системы управления качеством для достижения целей в области качества, а также за то, что роли, обязанности и полномочия определены, доведены до сведения персонала и осуществляются в рамках всей организации. Высшее руководство должно установить политику в области качества, которая определяет общие намерения и направления деятельности компании, связанные с качеством, и должно обеспечить постоянную пригодность и эффективность системы управления качеством и соответствие надлежащей производственной практики путем участия в анализе со стороны руководства.

Ключевой персонал

2.5. Высшее руководство должно назначить ключевой руководящий персонал, включая руководителя производства и руководителя подразделения контроля качества, а также достаточное число (но не менее 1) уполномоченных лиц, если в обязанности руководителя производства и (или) руководителя подразделения контроля качества не входят обязанности, предусмотренные для уполномоченного лица. Ключевой руководящий персонал, как правило, должен работать полный рабочий день. Руководители производства и подразделения контроля качества должны быть независимы друг от друга. В больших организациях может возникнуть необходимость передать другим сотрудникам отдельные обязанности, указанные в пунктах 2.7 – 2.9 настоящего раздела.

Кроме того, в зависимости от размера и структуры организации может быть отдельно назначен руководитель подразделения обеспечения качества или руководитель подразделения качества. При наличии таких подразделений некоторые их обязанности, указанные в пунктах 2.7 – 2.9 настоящего раздела, будут общими с обязанностями руководителя подразделения контроля качества и руководителя производства, поэтому высшее руководство должно обеспечить, чтобы их обязанности и полномочия были четко и недвусмысленно определены.

2.6. Обязанности уполномоченного лица:

• для лекарственных средств, произведенных на территориях государств-членов, уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая серия была произведена и проверена в соответствии с законодательством этих государств и в соответствии с требованиями регистрационного досье;
• для лекарственных средств из третьих стран независимо от того, были ли они произведены на территориях государств-членов, уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая производственная серия подверглась в государстве-члене полному качественному и количественному анализу по крайней мере всех активных веществ и всем другим испытаниям или проверкам, необходимым для обеспечения качества лекарственных средств в соответствии с требованиями регистрационного досье.

Уполномоченное лицо (лица) перед выпуском любой серии должно документально подтвердить, что все необходимые операции выполнены и что каждая серия соответствует установленным требованиям.

Образование, обучение и стаж работы уполномоченных лиц должны соответствовать требованиям, установленным международными договорами и решениями органов Союза, составляющим право Союза. Они должны постоянно и непрерывно находиться в распоряжении владельца разрешения (лицензии) на производство для выполнения своих обязанностей.

Обязанности уполномоченного лица могут быть переданы только другому уполномоченному лицу (лицам).

Порядок подтверждения уполномоченным лицом соответствия серии продукции приведен в приложении N 16.

2.7. Обязанности руководителя производства включают в себя, как правило:

• i) обеспечение соответствия производства и хранения продукции утвержденной документации для обеспечения требуемого качества;
• ii) утверждение инструкций, относящихся к производственным операциям, и обеспечение их строгого выполнения;
• iii) обеспечение оценки и подписания производственных документов уполномоченным на это персоналом;
• iv) обеспечение и гарантию квалификации, надлежащего содержания, эксплуатации и технического обслуживания помещений и оборудования в своем подразделении;
• v) обеспечение и гарантию проведения соответствующей валидации;
• vi) обеспечение и гарантию проведения необходимого первичного и последующего непрерывного обучения персонала своего подразделения.

2.8. Обязанности руководителя подразделения контроля качества включают в себя, как правило:

• i) одобрение или отклонение, если он считает это необходимым, исходного сырья и упаковочных материалов, а также промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;
• ii) обеспечение проведения всех необходимых испытаний и оценку соответствующих записей;
• iii) утверждение спецификаций, процедур по отбору проб, методик испытаний и других процедур по контролю качества;
• iv) одобрение специалистов, привлекаемых к проведению испытаний по контракту, и осуществление контроля за ними;
• v) обеспечение и гарантию квалификации, надлежащего содержания, эксплуатации и технического обслуживания помещений и оборудования в своем подразделении;
• vi) обеспечение и гарантию проведения соответствующей валидации;
• vii) обеспечение и гарантию проведения необходимого первичного и последующего непрерывного обучения персонала своего подразделения.

Другие обязанности персонала подразделения контроля качества указаны в главе 6 части I настоящих Правил.

2.9. Руководители производства и подразделения контроля качества, а также руководитель отдела обеспечения качества или руководитель службы качества (при необходимости), как правило, имеют некоторые общие или совместно выполняемые обязанности, относящиеся к обеспечению качества продукции, включая, в частности, разработку, эффективное внедрение, поддержание и мониторинг системы управления качеством.

Эти обязанности могут включать в себя:

• i) согласование и утверждение письменных процедур и других документов, в том числе внесение в них изменений;
• ii) мониторинг и контроль производственной среды;
• iii) контроль за соблюдением гигиенических требований на предприятии;
• iv) валидацию процессов;
• v) обучение персонала;
• vi) утверждение и мониторинг поставщиков исходных и упаковочных материалов;
• vii) утверждение и мониторинг организаций, выполняющих работы по контракту, и поставщиков других связанных с надлежащей производственной практикой аутсорсинговых услуг;
• viii) определение и мониторинг соблюдения условий хранения материалов и продукции;
• ix) хранение записей;
• x) мониторинг соблюдения требований GMP;
• xi) проверку, расследование и отбор проб (образцов) в целях контроля факторов, которые могут повлиять на качество продукции;
• xii) участие в анализе со стороны руководства функционирования процессов, качества продукции и системы управления качеством и поддержку постоянного улучшения;
• xiii) обеспечение своевременного и эффективного обмена информацией и доведение проблемных вопросов по качеству до руководящего состава соответствующего уровня.

Обучение

2.10. Производитель должен обеспечить обучение персонала, должностные обязанности которого предполагают пребывание в производственных и складских зонах или контрольных лабораториях (включая технический и обслуживающий персонал и сотрудников, проводящих уборку), а также другого персонала, деятельность которого может оказать влияние на качество продукции.

2.11. Кроме основного обучения, включающего теорию и практику применения системы управления качеством и GMP, каждый принятый на работу сотрудник должен пройти первичное обучение в соответствии со своими должностными обязанностями. Производитель должен проводить последующее непрерывное обучение персонала, периодически оценивая его эффективность на практике. Обучение персонала должно проводиться по программам, утвержденным соответственно руководителем производства либо руководителем подразделения контроля качества. Производитель обязан хранить записи о проведении обучения.

2.12. Персонал, работающий в зонах, где контаминация представляет опасность (например, в чистых зонах или в зонах, где работают с высокоактивными, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами), должен пройти специальное обучение.

2.13. Посетители и (или) не прошедшие обучение сотрудники не должны допускаться в зоны производства и контроля качества. Если это неизбежно, они должны предварительно пройти инструктаж, в частности по гигиеническим требованиям к персоналу и использованию защитной одежды. Должны быть организованы их сопровождение и наблюдение за ними.

2.14. При обучении должны подробно разъясняться и обсуждаться принципы фармацевтической системы качества, а также все меры, улучшающие их понимание и осуществление.

Гигиенические требования к персоналу

2.15. На предприятии должны быть разработаны детальные программы по гигиене труда с учетом особенностей конкретного производства. Эти программы должны содержать процедуры, касающиеся здоровья, соблюдения гигиенических правил и требований к одежде персонала. Каждый сотрудник, обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и контроля, должен понимать и точно соблюдать эти процедуры. Руководство предприятия должно содействовать развитию программ по гигиене, которые следует обсуждать при обучении.

2.16. Лица, принимаемые на работу, должны пройти медицинский осмотр. Производитель обязан утвердить инструкции, обеспечивающие его осведомленность о состоянии здоровья персонала, которое может повлиять на качество продукции. После первичного медицинского осмотра должны проводиться регулярные последующие медицинские осмотры персонала.

2.17. Производитель должен принять меры, обеспечивающие недопущение лиц с инфекционными заболеваниями или открытыми повреждениями на открытых участках тела к производству лекарственных средств.

2.18. Лица, входящие в производственные зоны, должны носить защитную одежду, соответствующую выполняемым в этих зонах операциям.

2.19. В производственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи, питье, жевание, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных препаратов. Не допускаются любые действия, нарушающие гигиенические требования в производственных помещениях (зонах) или других местах, которые могут оказать неблагоприятное влияние на качество продукции.

2.20. Необходимо избегать непосредственного контакта рук персонала с открытой продукцией, а также с любой частью оборудования, контактирующей с продукцией.

2.21. Персонал должен быть обучен правилам мытья рук.

2.22. Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции (например, стерильных лекарственных средств), приведены в приложениях к настоящим Правилам.

Консультанты

2.23. Консультанты должны иметь соответствующее образование, подготовку и опыт по вопросам, касающимся деятельности, для консультирования в сфере которой они привлекаются. Следует вести их учет с указанием личных данных, адреса проживания, квалификации и вида услуг, предоставляемых этими консультантами.

Глава 3. Помещения и оборудование

Принцип

Помещения и оборудование следует располагать, проектировать, строить, оснащать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их расположение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и обеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и любых неблагоприятных факторов для качества продукции.

Помещения

Общие требования

3.1. Производственная среда помещений, учитывая все меры по защите производства, должна представлять минимальный риск контаминации материалов или продукции.

3.2. Следует проводить тщательное техническое обслуживание помещений, гарантируя, что ремонт и обслуживание не будут представлять никакой опасности для качества продукции. Помещения следует убирать и, где применимо, дезинфицировать в соответствии с подробными письменными инструкциями.

3.3. Освещение, температура, влажность и вентиляция должны быть соответствующими и не оказывать неблагоприятного воздействия (прямого или косвенного) ни на лекарственные препараты во время их производства и хранения, ни на надлежащее функционирование оборудования.

3.4. Помещения должны быть спроектированы и оснащены таким образом, чтобы обеспечивать максимальную защиту от проникновения в них насекомых и (или) животных.

3.5. Должны быть приняты меры, предотвращающие вход в помещения лиц, не имеющих права доступа в них. Зоны производства, хранения и контроля качества не должны использоваться как проходные для персонала, который в них не работает.

Производственная зона

3.6. Перекрестная контаминация должна быть предотвращена для всех лекарственных средств при проектировании и эксплуатации производственных помещений. Меры по предотвращению перекрестной контаминации должны быть соизмеримы с рисками. Для оценки и управления рисками следует использовать принципы управления рисками для качества. В зависимости от уровня риска могут потребоваться выделенные помещения и оборудование для производственных и (или) упаковочных операций, чтобы контролировать риск возможной перекрестной контаминации некоторыми лекарственными средствами.

Необходимо выделять производственные участки, если лекарственное средство представляет собой риск:

• i) который не может контролироваться надлежащим образом организационными и (или) техническими мерами, или
• ii) научные данные токсикологической оценки не подтверждают возможность надлежащего контроля риска (например, высокосенсибилизирующие материалы с аллергенным потенциалом, такие как бета-лактамы), или
• iii) соответствующие пределы остаточных количеств, полученные путем токсикологической оценки, не могут быть удовлетворительно определены с помощью валидированного аналитического метода.

Дальнейшие указания приведены в главе 5 настоящих Правил и в приложениях N 2 – 6 к настоящим Правилам.

3.7. Предпочтительно, чтобы планировочные решения помещений соответствовали логической последовательности производственных операций и требуемым уровням чистоты.

3.8. Планировочные решения рабочих зон и внутрипроизводственных зон хранения должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводящее к минимуму риск перепутывания различных лекарственных препаратов или их компонентов, обеспечивающее отсутствие перекрестной контаминации и сводящее к минимуму риск пропуска или неправильного осуществления любого этапа при производстве или контроле.

3.9. Там, где исходное сырье и первичные упаковочные материалы, промежуточная или нерасфасованная продукция подвержены влиянию производственной среды, внутренние поверхности (стены, полы и потолки) должны быть гладкими, без щелей и трещин на стыках, не должны выделять частиц, а также должны легко и эффективно очищаться и, при необходимости, дезинфицироваться.

3.10. Трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и другие системы обслуживания должны быть спроектированы и расположены таким образом, чтобы не было углублений, затрудняющих их очистку. По возможности доступ к ним для обслуживания должен осуществляться извне производственных зон.

3.11. Точки подключения к канализационным стокам должны быть соответствующих размеров и оборудованы устройствами для предотвращения обратного потока. По возможности следует избегать открытых сливных желобов, но если они необходимы, то они должны быть неглубокими для облегчения очистки и дезинфекции.

3.12. Производственные зоны следует эффективно вентилировать; в них должны быть средства для контроля параметров воздуха (включая температуру и, где необходимо, влажность и фильтрацию), соответствующие обрабатываемой продукции, проводимым операциям и производственной зоне.

3.13. Взвешивание исходного сырья, как правило, следует осуществлять в отдельном, предназначенном для этого помещении.

3.14. В тех случаях, когда происходит образование пыли (например, во время отбора проб, взвешивания, смешивания и производственных операций, упаковки сухой продукции), должны быть приняты специальные меры предосторожности в целях предупреждения перекрестной контаминации и облегчения очистки.

3.15. Помещения для упаковки лекарственных препаратов должны быть специально спроектированы и расположены таким образом, чтобы избежать перепутывания или перекрестной контаминации.

3.16. Производственные зоны должны быть хорошо освещены, особенно там, где проводится постоянный визуальный контроль.

3.17. Контроль в процессе производства можно проводить в производственной зоне, если это не создает риска для технологического процесса.

Складские зоны

3.18. Складские зоны должны быть достаточно вместительными, чтобы обеспечить упорядоченное хранение различных категорий материалов и продукции: исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также продукции, находящейся в карантине, продукции, разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной.

3.19. При проектировании и оснащении складских зон следует предусматривать надлежащие условия хранения. В частности, они должны быть чистыми и сухими, в них должна поддерживаться требуемая температура. Если требуются специальные условия хранения (например, температура, влажность), то необходимо обеспечивать и проверять такие условия, а также осуществлять их мониторинг.

3.20. В местах приемки и отгрузки должна быть обеспечена защита сырья, материалов и продукции от воздействия погодных условий. Зоны приемки должны быть спроектированы и оборудованы так, чтобы тару с поступающим сырьем и материалами перед складированием при необходимости можно было очищать.

3.21. Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны должны быть четко обозначены, а доступ в них разрешен персоналу, имеющему соответствующие полномочия. Любая другая система, заменяющая физический карантин, должна обеспечивать эквивалентную надежность.

3.22. Как правило, должна быть отдельная зона для отбора проб исходного сырья. Если отбор проб осуществляется в зоне хранения, то он должен проводиться таким образом, чтобы предотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию.

3.23. Для хранения отклоненных, отозванных или возвращенных сырья, материалов или продукции должны быть предусмотрены изолированные зоны.

3.24. Высокоактивные вещества и лекарственные препараты должны храниться в безопасных и защищенных зонах.

3.25. Следует уделять особое внимание безопасному и надежному хранению печатных упаковочных материалов, так как они считаются критическими для обеспечения соответствия лекарственного препарата установленным требованиям.

Зоны контроля качества

3.26. Как правило, лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных зон. Это особенно важно для лабораторий по контролю биологических и микробиологических лекарственных препаратов и радиоизотопов, которые должны быть также отделены друг от друга.

3.27. Контрольные лаборатории должны быть спроектированы таким образом, чтобы соответствовать требованиям к проводимым в них работам. Во избежание перепутывания и перекрестной контаминации они должны иметь достаточную площадь. Необходимо выделить соответствующие и подходящие площади для хранения образцов и записей.

3.28. Для чувствительных приборов, нуждающихся в защите от вибрации, электромагнитных полей, влажности воздуха и т.д., могут быть предусмотрены отдельные комнаты.

3.29. Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы со специфическими веществам (например, биологическими или радиоактивными материалами).

Вспомогательные зоны

3.30. Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от других зон.

3.31. Помещения для переодевания, туалеты и душевые кабины должны иметь удобный доступ, их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается, чтобы туалеты непосредственно сообщались с производственными или складскими зонами.

3.32. Мастерские по возможности должны быть отделены от производственных зон. В том случае, если хранение запасных частей и инструментов осуществляется в производственной зоне, их следует содержать в предусмотренных для этого комнатах или запирающихся ящиках.

3.33. Виварии должны быть изолированы от других зон, иметь отдельный вход (доступ к животным) и отдельные системы воздухоподготовки.

Оборудование

3.34. Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания производственного оборудования должны соответствовать его назначению.

3.35. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны представлять никакой опасности для качества продукции.

3.36. Конструкция производственного оборудования должна быть такой, чтобы его можно было легко и тщательно очищать. Очистку следует проводить в соответствии с подробными письменными инструкциями. Оборудование следует хранить только в чистом и сухом состоянии.

3.37. Инвентарь для мытья и очистки следует выбирать и использовать так, чтобы он не стал источником контаминации.

3.38. Оборудование должно быть установлено таким образом, чтобы не допускать возникновения какого-либо риска ошибок или контаминации.

3.39. Производственное оборудование не должно представлять никакой опасности для продукции. Части производственного оборудования, контактирующие с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции и создать таким образом какую-либо опасность.

3.40. Точность и рабочий диапазон весов и других средств измерений должны соответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются.

3.41. Калибровка и поверка весов и других средств измерений, регистрирующих и контрольных приборов должна проводиться с определенной периодичностью соответствующими методами. Необходимо оформлять и сохранять записи таких испытаний.

3.42. Стационарные трубопроводы должны иметь четкую маркировку с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направлений потока.

3.43. Трубопроводы для воды очищенной, воды для инъекций (дистиллированной, деионизированной) и, при необходимости, другой воды следует подвергать санитарной обработке в соответствии с письменными инструкциями, в которых указаны пределы микробной контаминации и принимаемые меры в случае их превышения.

3.44. Неисправное оборудование должно быть удалено из производственных зон и зон контроля качества или промаркировано как неисправное.

Глава 4. Документация

Принцип

Надлежащая документация составляет неотъемлемую часть системы обеспечения качества и является ключевым элементом работы в соответствии с настоящими Правилами. В системе управления качеством производителя должны быть четко установлены различные виды используемой документации и носителей информации. Документация может существовать в различных формах, в том числе на бумажном, электронном или фотографическом носителе. Главной целью применяемой системы документации должно быть создание, управление, контроль и регистрация всей деятельности, которая может непосредственно или опосредовано влиять на все аспекты качества лекарственных препаратов. В дополнение к надлежащему документальному оформлению различных процессов и оценки каких-либо наблюдений система управления качеством должна содержать достаточно подробные указания. Эти указания способствуют общему пониманию требований таким образом, чтобы можно было продемонстрировать их постоянное соблюдение.

Существует 2 основных вида документации для выполнения требований настоящих Правил и регистрации их соблюдения: регламентирующий – инструкции (указания, требования) и регистрирующий – записи (отчеты). Необходимо применять соответствующую надлежащую практику документального оформления в зависимости от вида документа.

Должен быть внедрен соответствующий контроль для обеспечения точности, целостности, доступности и четкости документов. Регламентирующие документы должны быть доступны в письменном виде и не должны содержать ошибок. Понятие “в письменном виде” используется в значении “записанный или задокументированный на носителях информации, с которых данные могут быть получены в читаемой форме”.

Документация, требуемая надлежащей производственной практикой

Досье производственной площадки: документ, в котором описана деятельность производителя, имеющая отношение к настоящим Правилам.

Типы регламентирующих документов (руководства и требования):

• спецификации – документы, содержащие подробные требования, которым должны соответствовать исходные и упаковочные материалы и продукция, использующиеся или получаемые при производстве. Они являются основой для оценки качества лекарственных препаратов;
• производственные рецептуры, технологические инструкции, инструкции по упаковке, методики испытаний – документы, содержащие подробную информацию обо всем используемом исходном сырье, оборудовании и компьютеризированных системах (при их наличии). В этих документах должны содержаться все инструкции по осуществлению технологических процессов, упаковке, отбору проб и проведению испытаний. Где применимо, следует указать все точки контроля в процессе производства, а также используемые процессно-аналитические технологии вместе с критериями приемлемости;
• процедуры (стандартные операционные процедуры (далее – СОП)) – документы, содержащие требования к выполнению определенных операций;
• протоколы – документы, содержащие требования к проведению и регистрации отдельных операций;
• технические соглашения – соглашения, заключенные между заказчиками и исполнителями относительно работ, которые выполняются сторонними организациями (аутсорсинг).

Типы регистрирующих документов (записи (отчеты)):

• записи – свидетельства, подтверждающие выполнение различных действий для доказательства соответствия инструкциям (например, мероприятий, происшествий, расследований). Для произведенных серий также содержат историю каждой серии продукции, включая информацию о ее реализацию. Записи содержат исходные данные, используемые для формирования других записей. В случае использования электронных записей определять, какие данные следует использовать в качестве исходных, должны установленные пользователи. Все данные, на которых основываются решения по качеству, должны определяться в качестве исходных данных. Записи, относящиеся к конкретной серии, могут быть собраны в досье на серию;
• сертификаты анализа – документы (паспорта, аналитические листки, другие документы), содержащие резюме результатов испытаний образцов продукции или материалов вместе с оценкой соответствия установленной спецификации. Оценка соответствия серии утвержденному регистрационному досье также может быть основана (целиком или частично) на анализе данных, параметров и результатов, полученных в реальном времени (резюме и отчеты об отклонениях). Такой подход применим, если при производстве серии используется процессно-аналитическая технология (PAT);
• отчеты – документы, отражающие выполнение конкретных заданий, проектов или расследований вместе с результатами, выводами и рекомендациями.

Управление документацией

4.1. Должны быть установлены требования ко всем видам документов, и их следует соблюдать. Требования применяются в равной мере ко всем формам документов на различных видах носителей информации. Для сложных систем требуется хорошо задокументированное пояснение, валидация и адекватный контроль. Документы могут быть смешанными по форме, например, некоторые элементы в электронном виде, а другие – на бумажном носителе. Необходимо установить взаимосвязи и средства управления в отношении оригиналов документов, официальных копий, обработки данных и записей, как для смешанных, так и для однотипных систем документации. Необходимо внедрить соответствующие средства управления в отношении таких электронных документов, как шаблоны, формы и первичные документы. Должны быть соответствующие меры контроля для обеспечения целостности записей в течение срока хранения.

4.2. Документы должны тщательно разрабатываться, подготавливаться, согласовываться и распределяться. В зависимости от вида они должны отвечать требованиям соответствующих частей спецификаций исследуемого препарата, регистрационного досье, а также документов, подаваемых для получения лицензии на производство. Копирование оригинальных документов с целью получения рабочих документов не должно допускать возникновение каких-либо ошибок при копировании.

4.3. Регламентирующие документы должны быть утверждены и подписаны лицами, имеющими право подписи, с указанием даты. Содержание документов должно быть однозначным, документы должны иметь уникальную идентификацию. Должна быть определена дата введения в действие.

4.4. Регламентирующие документы должны иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту их проверки. Стиль изложения документов должен соответствовать их предполагаемому использованию. Стандартные операционные процедуры, рабочие инструкции и методики должны быть написаны в форме, предполагающей обязательность их выполнения.

4.5. Документы в рамках системы управления качеством следует регулярно пересматривать и актуализировать, необходимо исключить использование устаревших версий.

4.6. Документы не должны оформляться в рукописном виде, однако если предусмотрено рукописное внесение в документы данных, то должно быть достаточно места для таких записей.

Правила надлежащего документального оформления

4.7. Рукописные записи должны быть сделаны четко, разборчиво и так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить.

4.8. Записи следует вести при выполнении каждого действия и таким образом, чтобы можно было проследить всю значимую деятельность, касающуюся производства лекарственных препаратов.

4.9. Любое изменение, вносимое в документ, должно быть подписано и датировано. Изменение должно давать возможность прочтения первоначальной информации. Где применимо, должна быть указана причина изменения.

Хранение документов

4.10. Должно быть четко определено, какая запись относится к каждому виду производственной деятельности, и где она находится. Должны быть обеспечены надежные меры контроля, валидированные в соответствующих случаях, для обеспечения целостности записи на протяжении срока хранения.

4.11. Особые требования предъявляются к документации серии, которую следует хранить в течение 1 года после окончания срока годности этой серии или не менее 5 лет после выдачи разрешения на реализацию серии уполномоченным лицом в зависимости от того, какой срок дольше. Для лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований, документацию серии следует хранить как минимум 5 лет после окончания или официального прекращения последних клинических исследований, в которых использовали эту серию. В требованиях законодательства государств-членов и права Союза к специфическим видам лекарственных препаратов (например, высокотехнологичные лекарственные препараты для наиболее современных видов лечения) могут быть установлены более длительные периоды хранения определенных документов.

4.12. Для других видов документации срок хранения зависит от видов деятельности, которые эта документация сопровождает. Критическую документацию, включая исходные данные (например, касающиеся валидации или стабильности), подтверждающие информацию регистрационного досье, необходимо хранить на протяжении срока действия регистрационного удостоверения. Допустимо удалять определенную документацию (например, исходные данные, сопровождающие отчеты по валидации или стабильности), если данные были заменены полным комплектом новых данных. Обоснование таких действий должно быть оформлено документально. При этом необходимо учитывать требования к хранению документации серии (например, в случае данных по валидации процесса сопровождающие исходные данные следует хранить по крайней мере такое же время, как и документацию на все серии, для которых разрешение на выпуск подтверждено данными этих валидационных исследований).

В следующих разделах приведены примеры необходимых документов. В системе управления качеством должны быть описаны все документы, необходимые для гарантии качества продукции и безопасности пациентов.

Спецификации

4.13. Необходимо иметь в наличии соответствующим образом утвержденные спецификации на исходные и упаковочные материалы и готовую продукцию с указанием даты утверждения.

Спецификации на исходные и упаковочные материалы

4.14. Спецификации на исходные материалы, первичные или печатные упаковочные материалы должны содержать следующую информацию (соответствующие ссылки на информацию, где применимо):

a) описание материалов, включающее в себя:

• наименование и внутренний код;
• ссылку на фармакопейную статью или на другую нормативную документацию или нормативный документ (при их наличии);
• наименование утвержденных поставщиков и, если это возможно, производителя исходных и упаковочных материалов;
• образец печатных материалов;

b) инструкции по отбору проб и проведению испытаний;

c) качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов;

d) условия хранения и меры предосторожности;

e) срок годности или максимальный срок хранения до повторного контроля.

Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

4.15. Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию должны быть в наличии для критических стадий или при ее приобретении и отгрузке. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям соответственно на исходное сырье либо готовую продукцию.

Спецификации на готовую продукцию

4.16. Спецификации на готовую продукцию должны содержать следующие данные:

a) наименование лекарственного препарата и код (при необходимости);

b) состав или ссылка на соответствующий документ;

c) описание лекарственной формы и подробные сведения об упаковке;

d) инструкции по отбору проб и проведению испытаний или ссылка на соответствующий документ;

e) качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов;

f) условия хранения и особые меры предосторожности при использовании (при необходимости);

g) срок годности.

Производственная рецептура и технологические инструкции

На каждый производимый лекарственный препарат и каждый размер серии необходимо иметь утвержденные письменные производственную рецептуру и технологические инструкции.

4.17. Производственная рецептура должна включать в себя:

1. a) наименование лекарственного препарата со ссылкой на код в соответствии со спецификацией;
2. b) описание лекарственной формы, дозировки препарата и размера серии;
3. c) перечень всех исходных материалов, которые будут использоваться, с указанием количества каждого. Также должны быть указаны все вещества, которые могут исчезнуть в ходе технологического процесса;
4. d) ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выходы соответствующих промежуточных продуктов, где это возможно.

4.18. Технологические инструкции должны содержать:

1. a) данные о месте осуществления процесса и об основном оборудовании, которое должно при этом использоваться;
2. b) методы или ссылки на методы, которые должны использоваться для подготовки критического оборудования (например, очистка, монтаж, калибровка, стерилизация);
3. c) инструкции по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей продукции, ненужных для запланированного процесса документов и материалов, а также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу;
4. d) подробные постадийные технологические инструкции (например, проверка материалов, предварительная обработка, порядок загрузки сырья, критические параметры процесса (время, температура и т.п.));
5. e) инструкции по всем видам контроля в процессе производства с указанием допустимых пределов;
6. f) требования к хранению нерасфасованной продукции при необходимости, включая требования к таре, маркировке и специальным условиям хранения, где это требуется;
7. g) все подлежащие соблюдению особые меры предосторожности.

Инструкции по упаковке

4.19. Для каждого лекарственного препарата, размера и типа упаковки должны быть в наличии инструкции по упаковке. Как правило, они должны включать в себя следующие сведения (ссылки на них):

• a) наименование лекарственного препарата, включая номер серии нерасфасованной продукции и готового продукта;
• b) описание его лекарственной формы и дозировки (где применимо);
• c) количество лекарственного препарата в окончательной упаковке, выраженное в штуках, единицах массы или объема;
• d) полный перечень всех необходимых упаковочных материалов, включая их количества, размеры и типы с указанием кода или номера, относящихся к спецификациям на каждый упаковочный материал;
• e) где применимо, образец или копия соответствующих печатных упаковочных материалов и образцы, указывающие на место нанесения номера серии и срока годности продукции;
• f) требования по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей продукции, документов или материалов, ненужных для запланированных операций по упаковке (очистка линии), а также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу;
• g) сведения о подлежащих соблюдению специальных мерах предосторожности (включая тщательную проверку зоны упаковки и оборудования), гарантирующих очистку упаковочной линии перед началом работы;
• h) описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;
• i) описание контроля в процессе производства с указаниями по отбору проб и допустимых пределов.

Дополнительно могут быть разработаны иные документы, конкретизирующие положения производственной рецептуры и технологических инструкций.

Записи по производству серии

4.20. На каждую произведенную серию следует сохранять записи по производству серии.

Они должны основываться на соответствующих частях утвержденных документов (производственной рецептуры и технологических инструкций) и содержать следующую информацию:

• a) наименование и номер серии продукции;
• b) даты и время начала и завершения технологического процесса, а также основных промежуточных стадий;
• c) фамилия и инициалы оператора (операторов) каждой основной технологической операции, а также лица, проверившего каждую из этих операций, при необходимости;
• d) номер серии и (или) номер аналитического контроля, а также фактически отвешенное количество исходных материалов каждого вида (включая номер серии и количество любого добавленного регенерированного или переработанного материала);
• e) сведения о любой относящейся к делу технологической операции или любом действии, а также об основном использованном оборудовании;
• f) записи по контролю в процессе производства с указанием исполнителей и полученных результатов;
• g) выход продукции на различных стадиях производства;
• h) сведения об особых проблемах с подписанным разрешением на любое отклонение от технологических инструкций;
• i) подпись лица, ответственного за технологический процесс, с указанием даты.

В случае если валидированный процесс подвергается постоянному мониторингу и контролю, автоматически создаваемые отчеты могут ограничиваться кратким резюме о соответствии и отчетами об отклонениях (отступлениях) от спецификации.

Записи по упаковке серии

4.21. На каждую произведенную серию или часть серии следует сохранять записи по упаковке серии. Они должны основываться на соответствующих частях инструкций по упаковке.

Записи по упаковке серии должны включать в себя следующие данные:

• a) наименование и номер серии лекарственного препарата;
• b) дата (даты) и время проведения операций по упаковке;
• c) фамилия и инициалы оператора (операторов) каждой основной технологической операции, а также лица, проверившего каждую из этих операций, при необходимости;
• d) записи проверок идентичности и соответствия инструкциям по упаковке, включая результаты контроля в процессе производства;
• e) подробные сведения об осуществленных операциях по упаковке, включая ссылки на использованное оборудование и упаковочные линии;
• f) образцы использованного печатного упаковочного материала, включая образцы с нанесенными номером серии, сроком годности и прочими дополнительными маркировочными данными, где применимо;
• g) сведения об особых проблемах или необычных происшествиях с подписанным разрешением на любое отклонение от инструкций по упаковке;
• h) количество и ссылка на номер или наименование всех печатных упаковочных материалов и нерасфасованной продукции, выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад, а также количество готового продукта для составления соответствующего баланса. Электронный контроль в процессе упаковки является основанием для невключения такой информации;
• i) подпись лица, ответственного за процесс упаковки, с указанием даты.

Процедуры и записи

Приемка

4.22. На приемку каждой поставки каждого вида исходных материалов (в том числе нерасфасованной, промежуточной или готовой продукции), а также первичных, вторичных и печатных упаковочных материалов должны быть в наличии письменные процедуры и подтверждающие записи.

4.23. Записи по приемке должны содержать:

1. a) наименование материала в накладной и на таре;
2. b) внутризаводское наименование (если оно отличается от наименования, указанного в подпункте “а” настоящего пункта) и (или) код материала (при необходимости);
3. c) дату приемки;
4. d) наименование поставщика и наименование производителя;
5. e) номер серии производителя или кодовый номер;
6. f) общее количество полученных материалов и число единиц упаковок;

1. h) номер серии, присвоенный после приемки;
2. i) любые существенные замечания.

4.24. Должны быть в наличии письменные процедуры по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и, если необходимо, других материалов.

Отбор проб

4.25. Должны быть в наличии письменные процедуры по отбору проб, содержащие сведения об используемых методах и оборудовании, количествах, которые должны быть отобраны, и любых подлежащих соблюдению мерах предосторожности во избежание контаминации материала или любого ухудшения его качества.

Проведение испытаний

4.26. Должны быть в наличии письменные методики испытания образцов материалов и продукции на различных стадиях производства с указанием используемых методов и оборудования. Проведенные испытания должны быть документально оформлены.

Прочее

4.27. Должны быть в наличии письменные процедуры, устанавливающие порядок выпуска и отклонения материалов и продукции, в частности выдачи уполномоченным лицом (лицами) разрешения на выпуск готовой продукции. Все записи должны быть доступны уполномоченному лицу. Должна быть внедрена система для обозначения специальных наблюдений и любых изменений в отношении критических данных.

4.28. Следует вести и сохранять записи по реализации каждой серии продукции в целях облегчения отзыва этой серии в случае необходимости.

4.29. Должны быть в наличии письменно изложенные политики, принципы, процедуры, планы, протоколы, отчеты и относящиеся к ним записи предпринятых действий или сделанных заключений, где применимо, в отношении:

• валидации и квалификации процессов, оборудования и систем;
• монтажа и калибровки оборудования;
• переноса технологий;
• технического обслуживания, очистки и дезинфекции;
• персонала, включая списки лиц с образцами подписей, обучение настоящим Правилам и техническим вопросам, переодеванию и гигиеническим требованиям, а также проверку эффективности обучения;
• мониторинга производственной среды;
• мероприятий, направленных на осуществление контроля появления и распространения вредителей;
• претензий;
• отзывов продукции;
• возвратов продукции;
• контроля изменений;
• расследования отклонений и несоответствий;
• внутреннего аудита качества (соответствия требованиям настоящих Правил);
• обобщения записей (например, обзор качества продукции) при необходимости;
• аудита поставщиков.

4.30. Должны быть в наличии четкие инструкции по эксплуатации основных единиц производственного и контрольно-аналитического оборудования.

4.31. Необходимо вести регистрационные журналы для наиболее важного или критического технологического и контрольно-аналитического оборудования, а также для помещений, где производилась продукция. В этих журналах следует регистрировать в хронологическом порядке любое использование этих помещений, оборудования и методов, проведение калибровки, технического обслуживания, очистки или ремонта с указанием дат и лиц, выполнивших эти работы.

4.32. Следует вести учет документов в рамках системы управления качеством.

Глава 5. Производство

Принцип

Технологические операции должны осуществляться по четко установленным процедурам, они должны отвечать настоящим Правилам для получения продукции требуемого качества и соответствовать разрешению (лицензии) на производство и регистрационному досье.

Общие требования

5.1. Производственный процесс должен осуществляться и контролироваться квалифицированным персоналом.

5.2. Все действия, проводимые с материалами и продукцией, такие как приемка и карантин, отбор проб, хранение, маркировка, выдача в производство, технологический процесс, упаковка и реализация, следует осуществлять согласно письменным процедурам или инструкциям и оформлять документально.

5.3. Все поступающие материалы должны быть проверены, чтобы гарантировать, что поставка соответствует заказу. Тара должна быть очищена (при необходимости) и маркирована с указанием требуемой информации.

5.4. Факты повреждения тары и упаковки и любые другие проблемы, которые могут неблагоприятно повлиять на качество материалов, должны быть расследованы, оформлены документально, а информация о них должна быть доложена в подразделения контроля качества.

5.5. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, организованный по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на их использование или реализацию.

5.6. Приемку закупаемых промежуточной и нерасфасованной продукции проводят в соответствии с правилами, действующими для исходных материалов.

5.7. Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, установленных их производителем, в определенном порядке, обеспечивающем разделение по сериям и установленную очередность использования складских запасов.

5.8. Следует проводить проверки выходов и материального баланса, чтобы убедиться в отсутствии расхождений с допустимыми предельными значениями.

5.9. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении, за исключением случаев, если не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации.

5.10. Продукция и материалы должны быть защищены от микробной и другой контаминации на всех стадиях производства.

5.11. При работе с сухими материалами и продукцией необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли. Это особенно важно при работе с высоко активными и сенсибилизирующими веществами.

5.12. В течение всего процесса производства все используемые материалы, тара для нерасфасованной продукции, основные единицы оборудования и при необходимости помещения должны быть маркированы этикетками или иным способом с указанием производимой продукции или обрабатываемых материалов, а также их дозировки (где применимо) и номера серии. Там, где это приемлемо, такая маркировка должна также указывать стадию технологического процесса.

5.13. Этикетки, прикрепленные к контейнерам, оборудованию или помещениям, должны быть четкими, однозначными, а также соответствовать установленной на предприятии форме. Рекомендуется в дополнение к информации на этикетках для указания статуса (например, “в карантине”, “принято”, “отклонено”, “чистое” и др.) использовать цветовую маркировку.

5.14. Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и других частей оборудования, применяемых для транспортировки продукции из одной зоны в другую.

5.15. Не допускаются любые отклонения от инструкций или процедур. Если происходит отклонение, оно должно быть предварительно письменно санкционировано лицом, имеющим соответствующие полномочия, с привлечением (при необходимости) подразделения контроля качества.

5.16. В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них.

Предотвращение перекрестной контаминации при производстве

5.17. Производство продукции нелекарственного назначения не должно осуществляться в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, но, если это обосновано, может быть разрешено, в случае, если приняты меры по предотвращению перекрестной контаминации лекарственных средств в соответствии с мерами, указанными ниже и в главе 3 настоящих Правил.

Производство и (или) хранение таких технических ядов, как пестициды (кроме случаев, когда они используются для производства лекарственных средств) и гербициды, недопустимо в помещениях, используемых для производства и (или) хранения лекарственных средств.

5.18. Должна быть предотвращена контаминация исходных материалов или продукции другими исходными материалами или продукцией. Такой риск случайной перекрестной контаминации, возникающий в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, паров, аэрозолей, генетического материала или организмов от активных веществ, других исходных материалов и продуктов в процессе обработки, от остатков на оборудовании и с одежды операторов, должен быть оценен. Степень риска зависит от природы контаминирующего материала и контаминируемой продукции.

Наиболее опасной является контаминация лекарственных средств, предназначенных для инъекций, а также принимаемых в течение длительного времени.

Тем не менее контаминация любой продукции представляет риск для безопасности пациентов в зависимости от характера и степени контаминации.

5.19. Перекрестную контаминацию необходимо предотвращать, прежде всего за счет надлежащего проектирования помещений и оборудования, как указано в главе 3 настоящих Правил. Это должно быть подкреплено соответствующим дизайном процесса и внедрением любых соответствующих технических или организационных мер, в том числе эффективных и воспроизводимых процессов очистки для контроля риска перекрестной контаминации.

5.20. Для оценки и контроля риска перекрестной контаминации производимой продукции должен быть использован процесс управления рисками для качества, включая оценку активности и токсикологическую оценку. Также следует принять во внимание такие факторы, как дизайн (проект) и использование помещений и оборудования, потоки персонала и материалов, микробиологический контроль, физико-химические характеристики активных веществ, параметры процесса, возможности процессов очистки и аналитические возможности в отношении соответствующих пределов, установленных исходя из оценки производимой продукции. Результат процесса управления рисками для качества должен являться основанием для определения необходимости и уровня, до которого помещения и оборудование должны быть выделены для конкретного лекарственного средства или группы лекарственных средств. Уровень выделения может варьироваться от специально выделенных частей, контактирующих с продуктом, до выделения всего производства. Может быть приемлема локализация производственной деятельности в выделенных автономных производственных зонах на многоцелевом участке, где это оправдано.

5.21. Результаты процесса управления рисками для качества должны стать основой для определения уровня технических и организационных мер, необходимых для контроля рисков перекрестной контаминации. Эти меры могут включать, не ограничиваясь этим, следующее.

Технические меры:

• i) выделенные производства (помещения и оборудование);
• ii) автономные производственные площади, имеющие отдельное технологическое оборудование и отдельные системы вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC). Также может быть желательным изолировать определенные вспомогательные системы от тех, которые используются в других зонах;
• iii) дизайн производственного процесса, помещений и оборудования, позволяющий свести к минимуму возможность перекрестной контаминации в процессе обработки, эксплуатации, технического обслуживания и очистки;
• iv) использование “закрытых систем” для обработки и передачи материала (продукта) между оборудованием;
• v) использование систем с физическим барьером, в том числе изоляторов, как меры по локализации;
• vi) контролируемое удаление пыли вблизи источника загрязнения, например через локальные вытяжные устройства;
• vii) выделение технологического оборудования, частей, контактирующих с продуктом, или отдельных частей, которые труднее всего очищать (например, фильтры), инструментов для обслуживания;
• viii) использование одноразовых технологий;
• ix) использование оборудования, спроектированного с учетом облегчения очистки;
• x) надлежащее использование воздушных шлюзов и каскада давлений для локализации потенциального содержащегося в воздухе контаминанта в пределах определенной зоны;
• xi) сведение к минимуму риска загрязнения, вызванного рециркуляцией или повторным использованием неочищенного или недостаточно очищенного воздуха;
• xii) использование систем автоматической очистки на месте с валидированной результативностью;
• xiii) разделение зон мойки оборудования, сушки и хранения для общих зон очистки.

Организационные меры:

• i) выделение всего производства или автономных производственных площадей на основе кампаний (выделение с разделением во времени) с последующей очисткой с валидированной результативностью;
• ii) хранение специальной защитной одежды внутри зон, где обрабатываются продукты с высоким риском перекрестной контаминации;
• iii) верификация очистки после выпуска каждого продукта в целях поддержания эффективности подхода управления риском для качества в отношении продукции высокого риска;
• iv) верификация очистки поверхностей, не контактирующих с продукцией, и мониторинг воздуха в производственной зоне и (или) прилегающих зонах в зависимости от риска контаминации для подтверждения эффективности мер против контаминации взвешенными частицами или путем механического переноса;
• v) специальные меры по обращению с отходами, загрязненными промывными водами и загрязненной одеждой;
• vi) регистрация случаев проливания и рассыпания, инцидентов или отклонений от процедур;
• vii) разработка процессов очистки для помещений и оборудования таким образом, чтобы процессы очистки сами по себе не представляли риска перекрестной контаминации;
• viii) разработка подробных форм для записей в процессе очистки для обеспечения выполнения очистки в соответствии с утвержденными процедурами и использование этикеток статуса очистки оборудования и производственных зон;
• ix) использование общих зон очистки при совместимости процессов;
• x) надзор за поведением персонала для обеспечения эффективности обучения и соответствия надлежащим мероприятиям процедурного контроля.

5.22. Мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации и их эффективность следует периодически проверять в соответствии с установленными процедурами.

Валидация

5.23. Мероприятия по валидации должны способствовать выполнению настоящих Правил и должны проводиться в соответствии с установленными процедурами. Результаты проведенных мероприятий и заключения по ним должны быть оформлены документально.

5.24. При введении новой производственной рецептуры или нового метода производства необходимо доказать их пригодность для серийного производства. Должно быть доказано, что данный процесс при использовании предусмотренных материалов и оборудования позволяет постоянно производить продукцию требуемого качества.

5.25. Существенные изменения производственного процесса, включая любое изменение оборудования или исходных и упаковочных материалов, которое может повлиять на качество продукции и (или) воспроизводимость процесса, должны пройти валидацию.

5.26. Процессы и процедуры следует подвергать периодической ревалидации (повторной валидации) для гарантии того, что они остаются пригодными для достижения определенных результатов.

Исходные материалы

5.27. В рамках фармацевтической системы качества должны быть задокументированы выбор, квалификация, утверждение и поддержание статуса поставщиков исходных материалов наряду с закупками и приемкой. Уровень контроля должен быть пропорционален рискам, связанным с конкретными материалами, с учетом источника их происхождения, производственного процесса, сложности цепи поставки и конечного назначения материала в лекарственном средстве. Для каждого утвержденного поставщика или материала должны быть в наличии подтверждающие свидетельства. Персоналу, вовлеченному в эту деятельность, необходимо иметь актуальные знания о поставщиках, цепях поставок и связанных с ними рисках. По возможности исходные материалы следует приобретать непосредственно у их производителя.

5.28. Требования к качеству исходных материалов, установленные производителем лекарственного препарата, должны быть согласованы с поставщиками. Соответствующие аспекты производства, испытаний и контроля, в том числе требования к обработке, маркировке, упаковыванию и реализации, процедуры по рассмотрению претензий, отзыву и изъятию, должны быть зафиксированы в официальных соглашениях по качеству или в спецификациях.

5.29. Для утверждения и поддержания статуса поставщиков активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ требуется следующее.

Для активных фармацевтических субстанций:

• должна быть установлена прослеживаемая цепь поставки. Связанные с цепью поставки риски (от исходных материалов для активной фармацевтической субстанции до готового лекарственного препарата) должны подвергаться формальной оценке и периодической проверке. Должны существовать соответствующие меры по снижению степени риска в отношении качества фармацевтической субстанции;
• должны быть в наличии и сохраняться записи о прослеживаемости каждой цепи поставки;
• должны быть проведены аудиты производителей и дистрибьюторов фармацевтических субстанций, в целях подтверждения соответствия требованиям надлежащей производственной практики и надлежащей дистрибьюторской практики. Держатель лицензии на производство лекарственного препарата обязан проверять соблюдение таких требований самостоятельно либо через лицо, действующее от его имени по контракту;
• для обеспечения оценки соблюдения настоящих Правил аудиты должны иметь соответствующую продолжительность и область аудита. Следует уделить внимание источникам потенциальной перекрестной контаминации от других материалов, используемых на производственной площадке. Отчет должен полностью отражать всю информацию, включая любые обнаруженные в результате аудита недостатки. Должны быть осуществлены все необходимые корректирующие и предупреждающие действия;
• последующие аудиты должны проводиться с установленной на основе анализа рисков периодичностью для обеспечения соблюдения стандартов и дальнейшего использования утвержденной цепи поставки.

Для вспомогательных веществ:

• вспомогательные вещества и поставщики вспомогательных веществ должны контролироваться на основе результатов формализованной системы оценки рисков для качества.

5.30. В каждой поставке исходных материалов тара должна быть проверена на целостность упаковки, в том числе целостность пломб, а также на соответствие сведений, указанных в накладной, этикеткам поставщика и утвержденной производителем и поставщиком информации, одобренной производителем лекарственного препарата. Приемочные проверки должны быть задокументированы.

5.31. Если одна поставка материала состоит из различных серий, то каждую серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытания и выдачи разрешения на использование.

5.32. Находящиеся в складской зоне исходные материалы должны быть соответствующим образом маркированы согласно подпункту 5.13 части I настоящих Правил. Этикетки должны содержать следующую информацию:

• присвоенное наименование продукции и при необходимости внутризаводской код;
• номер серии, присвоенный при получении;
• статус содержимого, где применимо (например, в карантине, на испытании, разрешено, отклонено);
• срок годности или дата, после которой требуется повторный контроль, где применимо.

Если используются полностью компьютеризированные системы хранения, то указанная информация не обязательно должна содержаться на этикетке в читаемой форме.

5.33. Должны быть определены соответствующие процедуры или меры, гарантирующие подлинность содержимого каждой единицы тары исходных материалов. Тара, из которой были отобраны пробы, должна быть промаркирована согласно подпункту 6.13 части I настоящих Правил.

5.34. Следует использовать только те исходные материалы, использование которых разрешено подразделением контроля качества и срок годности которых еще не истек.

5.35. Производители готовой продукции несут ответственность за все испытания исходных материалов, которые указаны в регистрационном досье . Производители готовой продукции могут использовать частично или полностью результаты испытаний утвержденного производителя исходных материалов, но должны как минимум выполнить испытание на подлинность каждой серии согласно приложению N 8 .

——————————–

Аналогичный подход следует применять к упаковочным материалам, как указано в пункте 5.42 настоящих Правил.

Испытания исходного сырья на подлинность должны быть выполнены в соответствии с методами и спецификациями соответствующего регистрационного досье.

5.36. Обоснование передачи испытаний для исполнения сторонней организацией должно быть оформлено документально. Должны быть соблюдены следующие требования:

• i) следует уделить особое внимание контролю за распределением (транспортированием, оптовой реализацией, хранением и поставкой) исходных материалов в целях поддержания характеристик качества исходных материалов и обеспечения того, чтобы результаты испытаний были по-прежнему применимы к поставленным материалам;
• ii) производитель лекарственного препарата должен проводить аудиты площадки (площадок), осуществляющих испытания исходных материалов (в том числе и отбор проб), как самостоятельно, так и через третьих лиц с периодичностью, определенной с учетом рисков. Это необходимо для гарантии соответствия требованиям надлежащей производственной практики, спецификациям и методам испытаний, описанным в регистрационном досье;
• iii) сертификат анализа, представленный производителем (поставщиком) исходных материалов, должен быть подписан назначенным лицом с соответствующей квалификацией и опытом. Подпись гарантирует, что каждая серия была проверена на соответствие согласованным спецификациям исходных материалов, если такое свидетельство не представляется отдельно;
• iv) производитель лекарственного препарата должен иметь соответствующий опыт работы с производителем исходных материалов (в том числе через дистрибьютора), включающий оценку ранее полученных от него серий исходных материалов и историю их соответствия, для принятия решения о сокращении объема собственных (внутренних) испытаний. Следует учитывать любые существенные изменения в процессах производства или испытаний;
• v) производитель лекарственного препарата должен также осуществлять (самостоятельно или с использованием отдельной утвержденной контрактной лаборатории) полный контроль с периодичностью, определенной с учетом рисков, и сравнивать результаты с сертификатом анализа поставщика или производителя исходных материалов с целью проверки надежности последнего. Если в ходе испытаний выявятся расхождения, то должно быть проведено расследование и приняты соответствующие меры. Сертификаты анализа поставщика или производителя исходных материалов не принимаются до тех пор, пока эти меры не будут завершены.

5.37. Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с документально оформленной процедурой, чтобы гарантировать, что нужные исходные материалы точно отвешены или отмерены в чистую и надлежащим образом маркированную тару.

5.38. Каждый выданный материал, его масса или объем должны подвергаться независимой проверке с записью результатов.

5.39. Исходные материалы, выданные для каждой серии, должны храниться в одном месте и иметь соответствующую маркировку.

Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная продукция

5.40. Перед началом любой технологической операции должны быть приняты меры, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование очищены и освобождены от любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не имеющих отношения к запланированной операции.

5.41. Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях.

5.42. Критические процессы должны пройти валидацию согласно подпунктам 5.23 – 5.26 части I настоящих Правил.

5.43. Должны быть проведены и оформлены документально необходимый контроль в процессе производства и контроль производственной среды.

5.44. Любое существенное отклонение от ожидаемого выхода продукции должно быть оформлено документально и расследовано.

Упаковочные материалы

5.45. Закупке и контролю первичных и печатных упаковочных материалов, а также обращению с ними следует уделять такое же внимание, как и в случае с исходными материалами.

5.46. Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в надежных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной и документально оформленной процедурой.

5.47. Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов должен быть присвоен идентификационный номер или идентификационный знак.

5.48. Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны быть уничтожены с документальным оформлением.

Операции по упаковке

5.49. При составлении планов операций по упаковке особое внимание должно быть уделено сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение.

5.50. Перед началом операций по упаковке должны быть предприняты меры, гарантирующие, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат любые использовавшиеся ранее лекарственные препараты, материалы или документы, если они не требуются для запланированной операции. Очистку линии следует проводить согласно соответствующей процедуре.

5.51. Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждом упаковочном месте или линии.

5.52. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует проверить их количество, идентичность и соответствие инструкциям по упаковке.

5.53. Материалы первичной упаковки должны быть чистыми до начала операции наполнения. Следует уделять внимание предотвращению и устранению любой контаминации, такой как осколки стекла и металлические частицы.

5.54. Как правило, маркировку следует наносить как можно быстрее после фасовки и укупорки. До нанесения маркировки следует принять необходимые меры, исключающие перепутывание или ошибочную маркировку.

5.55. Правильность выполнения любых печатных операций (нанесения номеров серий, срока годности), осуществляемых либо как отдельная технологическая операция, либо в процессе упаковки, следует тщательно контролировать и оформлять документально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которую следует регулярно перепроверять.

5.56. Особые меры предосторожности должны соблюдаться при использовании разрезанных этикеток и нанесении штампов вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала предпочтительнее использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

5.57. Следует проводить проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно.

5.58. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, должна быть отчетливой и устойчивой к выцветанию или стиранию.

5.59. При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять, как минимум, следующее:

• a) общий внешний вид упаковок;
• b) комплектность упаковок;
• c) использование надлежащих видов продукции и упаковочных материалов;
• d) правильность нанесения любой маркировки;
• e) правильность работы контрольных устройств на линии.

Образцы, взятые с упаковочной линии, не следует возвращать повторно на линию.

5.60. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия должны быть оформлены в виде протокола, который следует хранить в установленном порядке.

5.61. При существенном или необычном расхождении, установленном во время составления баланса между количеством нерасфасованной продукции, печатного упаковочного материала и числом произведенных единиц готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до выдачи разрешения на выпуск.

5.62. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии должны быть уничтожены с последующим документальным оформлением. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производится в соответствии с утвержденной процедурой.

Готовая продукция

5.63. До выдачи разрешения на выпуск готовая продукция должна содержаться в карантине в условиях, установленных производителем.

5.64. До момента получения разрешения на выпуск должна быть проведена оценка готовой продукции и документации в порядке, установленном главой 6 настоящих Правил.

5.65. После выдачи разрешения на выпуск готовая продукция должна храниться как пригодный для реализации запас в условиях, установленных производителем.

Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы и продукция

5.66. Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны быть оформлены документально и утверждены лицами, имеющими соответствующие полномочия.

5.67. Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработку осуществляют в соответствии с утвержденной процедурой после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением.

5.68. Повторное использование всей серии или части ранее произведенных серий соответствующего качества путем объединения с серией такой же продукции на определенной стадии производства должно быть санкционировано заранее. Такое введение следует осуществлять в соответствии с установленной процедурой с учетом оценки возникающих рисков, включая любое возможное влияние на срок годности. Деятельность по повторному использованию следует оформлять документально.

5.69. Необходимость дополнительного контроля любой готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую была включена повторно использованная продукция, определяет подразделение контроля качества.

5.70. Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, за исключением случаев, когда нет сомнений, что ее качество является удовлетворительным. Решение о повторной реализации, перемаркировке или повторном использовании может быть принято только после критической оценки, проведенной подразделением контроля качества в соответствии с письменной процедурой. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны быть оформлены документально.

Нехватка продукции в связи с производственными затруднениями

5.71. Производитель должен сообщать держателю регистрационного удостоверения о любых затруднениях в производственных операциях, которые могут привести к необычному ограничению поставки. Такое сообщение должно осуществляться своевременно для упрощения процедуры уведомления об ограничениях поставки со стороны держателя регистрационного удостоверения, направляемого в адрес уполномоченных органов соответствующих государств-членов.

Глава 6. Контроль качества

Принцип

Положения настоящего раздела должны рассматриваться в сочетании с положениями всех соответствующих разделов настоящих Правил.

Контроль качества распространяется как на процедуры отбора проб, спецификации и на проведение испытаний, так и на процедуры организации, документирования и выпуска, гарантирующие проведение необходимых испытаний, а также обеспечивающие то, что исходные и упаковочные материалы не разрешены для использования, а продукция – для реализации и поставки до тех пор, пока их качество не будет признано соответствующим установленным требованиям.

Контроль качества не ограничивается лабораторными работами и должен быть вовлечен в принятие всех решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом для удовлетворительной работы подразделения контроля качества считается его независимость от производства.

Общие требования

6.1. У каждого производителя должно быть подразделение контроля качества, независимое от других подразделений и отделов. Руководитель этого подразделения должен иметь соответствующие квалификацию и опыт, в его распоряжении может быть одна или несколько контрольных лабораторий. Подразделение должно быть обеспечено достаточными ресурсами для эффективного выполнения мероприятий по контролю качества.

6.2. Основные обязанности руководителя подразделения контроля качества изложены в главе 2 части I настоящих Правил. Подразделение контроля качества может иметь также и иные обязанности, такие как разработка, валидация и обеспечение выполнения всех процедур по контролю качества, наблюдение за контрольными и (или) архивными образцами материалов и продукции, обеспечение правильной маркировки упаковок с материалами и продукцией, мониторинг стабильности продукции, участие в расследовании претензий в отношении качества продукции и др. Проведение всех операций и их результаты требуют документального оформления.

6.3. Оценка готовой продукции должна охватывать все относящиеся к ней факторы, включая условия производства, результаты испытаний в процессе производства, обзор производственной документации (включая документацию по упаковке), соответствие требованиям спецификаций на готовую продукцию и проверку окончательной упаковки.

6.4. Персонал подразделения контроля качества должен иметь доступ в производственные зоны для осуществления отбора проб и при необходимости проведения расследования.

Надлежащая лабораторная практика контроля качества

6.5. Помещения и оборудование контрольных лабораторий должны отвечать общим и специфическим требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества, указанным в главе 3 части I настоящих Правил.

Для предотвращения возможности случайной перекрестной контаминации лабораторное оборудование не должно перемещаться между зонами с высокой степенью риска на рутинной основе. В частности, микробиологическая лаборатория должна быть организована таким образом, чтобы свести к минимуму риск перекрестного загрязнения.

6.6. Персонал, помещения и оборудование контрольных лабораторий должны соответствовать задачам, обусловленным характером и объемом производственных операций. В ряде случаев возможно использование внешних лабораторий при условии выполнения ими требований, указанных в главе 7 части I настоящих Правил, и внесения соответствующих записей в документы по контролю качества.

Документация

6.7. Документация лабораторий должна соответствовать требованиям, указанным в главе 4 части I настоящих Правил. Основная часть этой документации относится к контролю качества. В подразделении контроля качества должна быть доступна следующая документация:

• i) спецификации;
• ii) процедуры, описывающие отбор проб, проведение испытаний, записи (в том числе аналитические рабочие листы и (или) лабораторные журналы), регистрацию и проверку;
• iii) процедуры и записи калибровки и квалификации измерительных приборов и технического обслуживания оборудования;
• iv) порядок расследования результатов, имеющих отклонения от спецификаций и выходящих за пределы тенденций (трендов);
• v) аналитические отчеты (или) сертификаты анализа или другие документы, подтверждающие качество;
• vi) данные мониторинга производственной среды (воздух, вода, другие технологические среды), где они требуются;
• vii) записи по валидации методик испытаний, где применимо.

6.8. Любую документацию по контролю качества, связанную с досье на серию лекарственного средства, следует хранить в соответствии с требованиями к сохранению документации серии, предусмотренными главой 4 части I настоящих Правил.

6.9. Для некоторых видов данных (результатов испытаний, выходов, контроля производственной среды и др.) записи должны вестись способом, позволяющим проводить оценку существующих тенденций (трендов). Любые данные с отклонениями от требований спецификации, выходящие за пределы тенденций (трендов), должны быть рассмотрены и направлены для проведения расследований.

6.10. В дополнение к информации, являющейся частью документации серии, должны сохраняться и быть доступными другие исходные данные, зафиксированные в таких документах, как лабораторные журналы и (или) записи.

Отбор проб

6.11. Отбор проб следует осуществлять и документально оформлять в соответствии с документированными процедурами, которые определяют:

• метод отбора проб;
• используемое оборудование;
• количество проб, которое должно быть отобрано;
• инструкции по любому требуемому разделению пробы;
• тип и состояние контейнера, используемого для проб;
• идентификацию контейнеров с отобранными пробами;
• любые подлежащие соблюдению особые меры предосторожности, особенно при отборе проб стерильных или вредных веществ;
• условия хранения;
• инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.

6.12. Переданные для испытаний образцы должны быть репрезентативны для серии материала или продукции, из которой они отобраны. Могут быть также отобраны другие пробы для контроля наиболее важных этапов процесса (например, его начала или окончания). Используемый план отбора проб должен быть надлежащим образом обоснован и базироваться на принципах управления рисками.

6.13. Контейнеры с образцами должны иметь этикетку с указанием их содержимого (номер серии), дату отбора проб, а также обозначение тарных мест, из которых были отобраны образцы. Работа с ними должна вестись таким образом, чтобы свести к минимуму риск перепутывания и защитить образцы от неблагоприятных условий хранения.

6.14. Дополнительные требования в отношении контрольных и архивных образцов приведены в приложении N 19 настоящих Правил.

Проведение испытаний

6.15. Методики испытаний должны быть валидированными. Лаборатория, которая использует методику испытаний и которая не выполняла ее первоначальную валидацию, должна верифицировать пригодность методики испытаний. Все операции по проведению испытаний, описанных в соответствующих документах регистрационного досье, следует проводить в соответствии с утвержденными методиками.

6.16. Полученные результаты должны быть документированы. Результаты параметров, определенных в качестве показателей качества или как критические, и все вычисления необходимо проверять на согласованность друг с другом и оценивать для них тенденции (тренды). Все расчеты следует тщательно проверять.

6.17. Проведенные испытания должны быть задокументированы. Записи должны включать в себя следующие данные:

• i) наименование исходных материалов или продукции и, где применимо, лекарственной формы;
• ii) номер серии и, где применимо, наименование производителя и (или) поставщика;
• iii) ссылки на соответствующие спецификации и методики проведения испытаний;
• iv) результаты испытания, включая наблюдения и расчеты, и ссылки на все сертификаты анализа;
• v) даты проведения испытаний;
• vi) фамилии и инициалы лиц, проводивших испытания;
• vii) фамилии и инициалы лиц, проверивших проведение испытаний и расчетов (где применимо);
• viii) однозначное заключение о выдаче разрешения или отклонении продукции (или решение о другом статусе), дата и подпись ответственного лица;
• ix) ссылки на использованное оборудование.

6.18. Весь контроль в процессе производства, включая и тот, который выполняется в производственной зоне производственным персоналом, необходимо осуществлять в соответствии с методиками, утвержденными подразделением контроля качества, а его результаты – документально оформлять.

6.19. Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, мерной посуды, титрованных растворов, стандартны образцов и питательных сред. Их следует готовить и контролировать в соответствии с документированными процедурами. Уровень контроля должен быть соразмерен с их назначением и доступными данными о стабильности.

6.20. Стандартные образцы должны быть признаны пригодными для использования по назначению. Их квалификация и сертификация в качестве таковых должны быть однозначно установлена и документирована. В качестве первичных стандартных образцов предпочтительно использование фармакопейных стандартных образцов из официально признанных источников (при их наличии), если иное не обосновано в полной мере (использование вторичных стандартных образцов разрешено, если была продемонстрирована и документирована их прослеживаемость до первичных стандартных образцов). Эти фармакопейные образцы должны использоваться в целях, описанных в соответствующих фармакопейных статьях (монографиях), если иное не разрешено уполномоченным органом государства-члена.

6.21. Лабораторные реактивы, растворы, стандартные образцы и питательные среды, должны быть маркированы с указанием даты приготовления и, где применимо, вскрытия, и подписи исполнителя. На этикетках должны быть указаны сроки годности реактивов и питательных сред, а также особые условия их хранения. Для титрованных растворов необходимо также указывать дату последнего установления титра и соответствующий последний действующий коэффициент поправки.

6.22. При необходимости на контейнере следует указывать дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов, растворов и стандартных образцов). Необходимо соблюдать инструкции по их использованию и хранению. В определенных случаях после получения или перед использованием реактивов может быть необходимо проведение их испытания на идентичность и (или) иного испытания.

6.23. Питательные среды должны быть приготовлены в соответствии с требованиями производителя среды, если иное научно не обосновано. Пригодность всех питательных сред должна проверяться перед их использованием.

6.24. Использованные микробиологические среды и штаммы должны быть подвергнуты деконтаминации в соответствии со стандартной процедурой и утилизированы таким образом, чтобы предотвратить перекрестную контаминацию и сохранение остатков. Сроки хранения используемых микробиологических сред должны быть установлены, документированы и научно обоснованы.

6.25. Животных, используемых для контроля компонентов, материалов или продукции, следует помещать в карантин перед работой с ними. Животных требуется содержать и контролировать таким образом, чтобы обеспечить их пригодность для запланированного использования. Животные должны быть идентифицированы. Необходимо вести соответствующие записи, отражающие историю их использования.

Программа текущего испытания стабильности

6.26. После начала реализации зарегистрированного лекарственного средства следует проводить мониторинг стабильности лекарственного средства согласно действующей на постоянной основе программе, которая позволила бы выявить любую проблему (например, изменения уровней примесей или профиля растворения) со стабильностью продукции данного состава во вторичной (потребительской) упаковке.

6.27. Целями программы текущего изучения стабильности являются осуществление мониторинга продукта на протяжении всего срока его годности и определение того, что продукт остается (и можно ожидать, что останется) в пределах своих спецификаций при хранении в указанных в маркировке условиях.

6.28. Эта программа, главным образом, относится к лекарственному средству в упаковке, предназначенному для реализации, однако следует уделять внимание и нерасфасованной продукции. Например, если нерасфасованную продукцию хранят длительное время перед упаковкой и (или) передачей с производственного участка на участок упаковки, необходимо оценить и изучить влияние таких условий на стабильность упакованной продукции. Дополнительно следует обратить внимание на промежуточную продукцию, которая хранится и используется в течение длительного периода. Исследование стабильности восстановленного продукта (приготовленного перед применением) следует проводить при разработке лекарственного средства, текущий контроль стабильности такой продукции не требуется. Однако, где применимо, может проводиться контроль стабильности восстановленного продукта.

6.29. Программа текущего испытания стабильности должна быть изложена в письменном виде в соответствии с общими правилами, приведенными в главе 4 части I настоящих Правил, а результаты официально представлены в виде отчета. Оборудование, используемое для программы текущего испытания стабильности (в частности, климатические камеры), должно пройти квалификацию и обслуживаться в соответствии с общими правилами, указанными в главе 3 части I настоящих Правил и приложении N 15.

6.30. План и (или) протокол текущего испытания стабильности должен охватывать период до окончания срока годности и содержать следующие данные (но не ограничиваться ими):

• i) количество серии (серий) для различных дозировок и разных размеров серий, если это применимо;
• ii) соответствующие физические, химические, микробиологические и биологические методы испытаний;
• iii) критерии приемлемости;
• iv) ссылки на методики испытаний;
• v) описание системы контейнера (укупорочный элемент);
• vi) частота испытаний (точки контроля во времени);
• vii) описание условий хранения;
• viii) другие необходимые параметры, специфические для данного лекарственного средства.

6.31. План и (или) протокол текущего испытания стабильности могут иметь отличия от плана первоначального долгосрочного испытания стабильности, представленного в регистрационном досье, при условии обоснования и документирования этого в плане.

6.32. Количество серий и частота испытаний должны обеспечить необходимое количество данных, чтобы иметь возможность провести анализ тенденций. Если не обосновано иное, в программу испытания стабильности ежегодно следует включать как минимум одну серию произведенного лекарственного средства в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки (исключением являются случаи, когда в течение года не произведено ни одной серии). Если для текущего испытания стабильности лекарственных средств необходимо использование животных и не существует альтернативных валидированных методик, частоту испытаний можно устанавливать с учетом подхода, связанного с оценкой риска. При условии научного обоснования могут быть использованы планы с применением брэкетинга и построения матриц.

6.33. В некоторых случаях в программу текущего испытания стабильности следует включать дополнительные серии. Например, текущее испытание стабильности следует осуществлять после любого значительного изменения или значительного отклонения в процессе производства или упаковывания. Для включения в программу должны быть приняты во внимание любые операции по повторному использованию, переработке или регенерации.

6.34. Результаты текущего испытания стабильности должны быть доступны ключевому персоналу и, в частности, уполномоченному лицу (лицам). Если текущее изучение стабильности проводится на площадке, отличной от производственной площадки, на которой производится нерасфасованный продукт или готовая продукция, то между соответствующими сторонами должно быть заключено письменное соглашение. Результаты текущего испытания стабильности должны представляться на площадку производства для их обзора уполномоченным органом (организацией) государства-члена.

6.35. Результаты, выходящие за пределы спецификации, или существенные нетипичные тенденции (тренды) должны расследоваться. О любом подтвержденном результате, выходящем за пределы спецификации, или существенной негативной тенденции (тренда) необходимо сообщать соответствующим уполномоченным органам или организациям государств-членов. Необходимо рассмотреть возможное влияние на серии, выпущенные на рынок, в соответствии с главой 8 части I настоящих Правил и проконсультироваться с соответствующими уполномоченным органам или организациям государств-членов.

6.36. Следует вести в письменном виде заключения по всем полученным данным, в том числе любые промежуточные выводы по программе. Такие заключения следует подвергать периодическому обзору.

Трансфер (передача) методик испытаний

6.37. До трансфера (передачи) методики испытаний передающая сторона должна убедиться в том, что методика (и) испытания соответствуют описанной в регистрационном досье.

Необходимо провести проверку первоначальной валидации методики испытаний для гарантии соответствия действующим рекомендациям. До начала процесса технического трансфера необходимо провести и документально оформить анализ расхождений, что требуется для определения необходимости проведения каких-либо дополнительных валидационных работ.

6.38. Трансфер (передача) методик испытаний от одной лаборатории (передающей лаборатории) в другую лабораторию (принимающая лаборатория) должен быть описан в подробном протоколе.

6.39. Протокол трансфера (передачи) методик испытаний должен включать следующее:

• i) идентификация испытаний, которые должны быть выполнены, и соответствующие методики испытаний, подлежащие передаче;
• ii) идентификация дополнительных требований к обучению;
• iii) идентификация стандартов и образцов для испытаний;
• iv) идентификация любых специальных условий транспортировки и хранения образцов для испытаний;
• v) критерии приемлемости, которые должны быть основаны на текущих валидационных исследованиях методологии и связаны с рекомендациями, установленными в рамках Союза.

6.40. Отклонения от протокола должны быть расследованы до завершения процесса трансфера (передачи) методик испытаний. Отчет о трансфере (передаче) методик испытаний должен содержать сравнительный результат процесса и определять области, требующие дальнейшей ревалидации методик испытаний, если применимо.

6.41. Если применимо, необходимо рассмотреть особые требования, описанные в руководствах и касающиеся трансфера конкретных аналитических методик (например, спектроскопии в ближней инфракрасной области).

Глава 7. Деятельность, передаваемая для выполнения другому лицу (аутсорсинг)

Принцип

Любая деятельность, на которую распространяются настоящие Правила и которая передана другому лицу (аутсорсинг), должна быть надлежащим образом определена, согласована и проконтролирована во избежание разночтений, способных привести к неудовлетворительному качеству продукции или выполняемых работ. Соглашение между заказчиком и исполнителем должно быть оформлено в письменном виде с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон. Система управления качеством заказчика должна точно устанавливать, каким образом уполномоченное лицо, подтверждающее выпуск каждой серии продукции, выполняет свои обязанности в полной мере.

Требования, приведенные в данной главе, устанавливают ответственность производителей перед уполномоченными органами государств-членов в отношении регистрации лекарственных препаратов и лицензирования производства. Они не устанавливают ответственность исполнителя и заказчика перед потребителем, которая регулируется другими нормативно-правовыми актами.

Общие требования

7.1. Деятельность, передаваемая для выполнения другому лицу (аутсорсинг), должна быть оформлена письменным соглашением, в котором указаны продукция, работы или услуги, с которыми связана указанная деятельность, и все связанные с такой деятельностью технические мероприятия.

7.2. Все мероприятия, проводимые в рамках деятельности, переданной для выполнения другому лицу (аутсорсинга), включая любые предложенные изменения технических или иных мероприятий, должны отвечать требованиям законодательства государств-членов и актов, составляющих право Союза, и регистрационному досье лекарственного препарата, где это применимо.

7.3. Если держатель регистрационного удостоверения лекарственного препарата и производитель не являются одной организацией, должны проводиться соответствующие мероприятия, учитывающие принципы настоящей главы.

Заказчик

7.4. Фармацевтическая система качества заказчика должна включать в себя контроль и проверку любой деятельности, переданной для выполнения другому лицу (аутсорсинг). Заказчик гарантирует наличие процедур, обеспечивающих контроль указанной деятельности. Эти процедуры должны включать в себя принципы управления рисками для качества и учитывать нижеприведенные положения.

7.5. До передачи деятельности для выполнения исполнителю заказчик должен убедиться в правомочности, пригодности и компетентности исполнителя в отношении успешного выполнения соответствующих работ. Заказчик также отвечает за включение в соглашение положений, обеспечивающих выполнение требований настоящих Правил.

7.6. Заказчик должен представить исполнителю всю информацию и сведения, необходимые для правильного выполнения предусмотренных в соглашении работ в соответствии с законодательством государств-членов, международными договорами и актами, составляющими право Союза, и регистрационным досье лекарственного препарата. Заказчик должен гарантировать, что исполнитель полностью осведомлен обо всех связанных с продукцией или работой проблемах, которые могут представлять опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или продукции.

7.7. Заказчик должен контролировать и проверять действия исполнителя, включая внедрение исполнителем любого необходимого улучшения.

7.8. Заказчик является ответственным за проверку и оценку записей и результатов, связанных с деятельностью, переданной для выполнения другому лицу (аутсорсинг). Заказчик должен убедиться самостоятельно или на основании подтверждения уполномоченного лица исполнителя, что вся продукция и материалы, представленные ему исполнителем, были произведены в соответствии с настоящими Правилами и регистрационным досье лекарственного препарата.

Исполнитель

7.9. Исполнитель должен иметь необходимые помещения, оборудование, а также знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения работ, порученных ему заказчиком.

7.10. Исполнитель должен удостовериться, что все представленные ему продукция, исходные материалы и сведения пригодны для использования по назначению.

7.11. Исполнитель не должен передавать третьей стороне работы или услуги, порученные ему по соглашению, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной должна быть обеспечена гарантия того, что информация, включая сведения об оценке соответствия третьей стороны, представляется таким же образом, как между первоначальными заказчиком и исполнителем.

7.12. Исполнитель не должен производить несанкционированные изменения, выходящие за рамки соглашения, поскольку это может неблагоприятно повлиять на качество работ, проводимых для заказчика.

7.13. Исполнитель должен понимать, что работы, передаваемые для выполнения другому лицу (аутсорсинг), включая проведение анализа по контракту, подлежат проверке уполномоченными органами государств-членов.

Соглашение

7.14. Между заказчиком и исполнителем должно быть составлено соглашение, в котором следует определить их взаимные обязательства и процедуры передачи информации, связанные с деятельностью, передаваемой для выполнения другому лицу (аутсорсинга). Технические аспекты соглашения должны составляться компетентными лицами, имеющими соответствующие знания, связанные с указанной деятельностью, согласно настоящим Правилам. Все соглашения о деятельности, передаваемой на аутсорсинг, должны соответствовать законодательству государств-членов и международным договорам и актам, составляющим право Союза, регистрационному досье лекарственного препарата и быть согласованы обеими сторонами.

7.15. В соглашении должно быть однозначно указано, кто отвечает за каждый этап деятельности, передаваемой для выполнения другому лицу (например, управление знаниями, перенос технологии, обеспечение цепи поставки, заключение соглашения с третьей стороной, закупка исходного сырья, материалов и их качество, проведение испытаний и выдача разрешения на использование исходных и упаковочных материалов, проведение производства и контроля качества (включая контроль в процессе производства, отбор образцов и их анализ)).

7.16. Все записи, связанные с деятельностью, передаваемой для выполнения другому лицу, например, записи производства, анализа и реализации продукции, а также соответствующие контрольные образцы должны храниться у заказчика или должны быть ему доступны. Любые записи, относящиеся к оценке качества продукции, в случае предъявления претензий, предполагаемого несоответствия требованиям или при расследовании в случае предположения о фальсификации продукции должны быть доступны заказчику и точно определены в его соответствующих процедурах.

7.17. В соглашении должно быть предусмотрено право заказчика на аудит деятельности, которая выполняется исполнителем или взаимно согласованной третьей стороной.

Глава 8. Претензии, дефекты качества и отзывы продукции

Принцип

В целях защиты здоровья людей и животных должны быть в наличии системы и соответствующие процедуры по регистрации, оценке, расследованию и рассмотрению претензий, в том числе потенциальных дефектов качества, и (при необходимости) по эффективному и оперативному отзыву из сети распределения лекарственных средств для человека или ветеринарных лекарственных средств и исследуемых лекарственных средств. Принципы управления рисками для качества должны применяться при расследовании и оценке дефектов качества, а также в процессе принятия решений в отношении отзыва продукции, корректирующих и предупреждающих действий и других мер по снижению риска. Руководство в отношении этих принципов содержится в главе 1 настоящих Правил.

Все заинтересованные уполномоченные органы (организации) государств-членов должны быть своевременно проинформированы в случае подтвержденного дефекта качества лекарственного средства или исследуемого лекарственного средства (производственного дефекта, порчи продукции, выявления фальсификации, несоответствия регистрационному досье или файлу спецификаций продукта или любых других серьезных проблем с качеством), который может привести к отзыву продукции или необычному сокращению поставок. В ситуациях, если продукт на рынке признается не соответствующим регистрационному досье лекарственного препарата, не требуется уведомлять заинтересованные уполномоченные органы (организации) государств-членов при условии, что степень несоответствия удовлетворяет ограничениям, указанным в приложении N 16 к настоящим Правилам, в отношении обращения с незапланированными отклонениями.

В случае деятельности, передаваемой для выполнения другому лицу (аутсорсинга), в соглашении должны быть описаны роли и обязанности производителя, владельца регистрационного досье и (или) спонсора и третьих сторон в отношении оценки, принятия решений, распространения информации и реализации действий по снижению потенциальной опасности, связанной с дефектной продукцией. Руководство в отношении деятельности, передаваемой для выполнения другому лицу (аутсорсинга), приведено в главе 7 настоящих Правил. Такие соглашения также должны содержать контактные данные ответственных лиц каждой стороны для осуществления связи с целью управления дефектами качества и вопросами, связанными с отзывом.

Персонал и организация

8.1. Ответственность за управление расследованием претензий и дефектов качества и принятие решений в отношении мер, которые должны быть приняты для управления любым потенциальным риском, включая отзывы, должен нести соответственно обученный и опытный персонал. Эти лица должны быть независимы от подразделений сбыта и маркетинга организации, если иное не обосновано. Если одним из этих лиц не является уполномоченное лицо, участвующее в сертификации для выпуска соответствующей серии (серий), уполномоченное лицо должно быть своевременно официально проинформировано о любых расследованиях, действиях по снижению риска и любых операциях по отзыву.

8.2. Необходимо иметь достаточное количество обученного персонала и ресурсов для обработки, оценки, расследования и рассмотрения претензий и дефектов качества, для реализации любых действий по снижению риска, а также для управления взаимодействием с уполномоченными органами или организациями государств-членов.

8.3. Должно предусматриваться использование специалистов различных подразделений, включая надлежащим образом обученный персонал по управлению качеством.

8.4. Если работа с претензиями и дефектами качества в организации управляется централизованно, распределение ролей и обязанностей заинтересованных сторон должно быть документировано. При этом централизованное управление не должно приводить к задержкам в расследовании претензий и дефектов качества и управлении ими.

Процедуры обработки и расследования претензий, включая возможные дефекты качества

8.5. Должны быть в наличии письменные процедуры, описывающие действия, которые необходимо принять при получении претензии. Все претензии должны быть задокументированы и оценены, чтобы установить, представляют ли они собой потенциальный дефект качества или другую проблему.

8.6. Особое внимание следует уделять установлению того, относится ли претензия или подозреваемый дефект качества к фальсификации.

8.7. Поскольку не все претензии, полученные компанией, могут представлять фактические дефекты качества, претензии, которые не свидетельствуют о потенциальном дефекте качества, следует надлежащим образом задокументировать и довести до сведения соответствующей службы или лица, ответственных за расследование и управление претензиями подобного рода, такими как подозреваемые нежелательные явления.

8.8. Должны быть в наличии письменные процедуры, чтобы облегчить запросы о расследовании качества серии лекарственного средства в целях содействия расследованию сообщений о подозреваемых побочных реакциях.

8.9. Если инициируется расследование дефекта качества, должны быть в наличии процедуры, предусматривающие следующее:

1. описание сообщенного дефекта качества;
2. определение значимости дефекта качества. В рамках этого следует предусматривать проверку или испытания арбитражных и (или) архивных образцов, и в некоторых случаях должен выполняться обзор записей производства серии, записей о сертификации серии и записей о распределении серии (особенно для чувствительной к температуре продукции);
3. необходимость запросить образец или возвратить всю дефектную продукцию от заявителя и, если образец получен, необходимость выполнения соответствующей оценки;
4. оценка риска, который представляет дефект качества в зависимости от серьезности и значимости этого дефекта;
5. процесс принятия решений в отношении потенциальной необходимости мер по снижению риска, которые необходимо принять в сети распределения (отзыв серии или продукта или другие действия);
6. оценка влияния, которое может оказать любое действие по отзыву на доступность лекарственного средства для пациентов (животных) на любом рынке, где обращается данное лекарственное средство, а также необходимость уведомить соответствующие уполномоченные органы государств-членов о таком влиянии;
7. внутренний и внешний обмен информацией, который должен осуществляться в отношении дефекта качества и его расследования;
8. идентификация потенциальной причины дефекта качества;
9. необходимость в определении и осуществлении соответствующих корректирующих и предупреждающих действий, а также в оценке их результативности.

Расследование и принятие решений

8.10. Информация, свидетельствующая о возможных дефектах качества, должна быть зарегистрирована со всеми исходными подробностями. Обоснованность и значимость всех зарегистрированных дефектов качества должны быть документированы и оценены в соответствии с принципами управления рисками для качества с целью обоснования решений, принятых в отношении объема проводимого расследования и предпринимаемых действий.

8.11. Если дефект качества обнаружен или подозревается в какой-то одной серии, должно быть уделено внимание проверке других серий и в некоторых случаях других продуктов, чтобы определить, не оказались ли они также затронуты. В частности, должны быть исследованы другие серии, которые могут содержать части дефектной серии или дефектных компонентов.

8.12. Расследование дефекта качества должно включать обзор предыдущих отчетов о дефектах качества или любую другую соответствующую информацию о любых признаках специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания и, возможно, дальнейших регуляторных действий.

8.13. Решения, принятые во время и после расследования дефектов качества, должны отражать уровень риска, который представляет дефект качества, а также серьезность любого несоответствия регистрационному досье (досье исследуемого продукта) или требованиям надлежащей производственной практики. Такие решения должны быть своевременными, чтобы обеспечить поддержание безопасности пациентов и животных соразмерно уровню риска, который может представлять эта проблема.

8.14. Хотя на ранних стадиях расследования полная информация о характере и значимости дефекта качества не всегда может быть доступна, процессы принятия решений все же должны обеспечивать, чтобы соответствующие действия по снижению риска принимались в соответствующих временных точках в ходе таких расследований. Все принятые решения и меры в отношении дефекта качества следует задокументировать.

8.15. В случаях, если дефект качества может привести к отзыву продукции или необычному сокращению поставок продукции, производитель должен своевременно проинформировать об этом держателя регистрационного удостоверения (спонсора) и все заинтересованные уполномоченные органы (организации) государств-членов.

Анализ основных причин, корректирующие и предупреждающие действия

8.16. В ходе расследования дефектов качества должен применяться соответствующий уровень работы по анализу основных причин. В случаях, если истинная причина дефекта качества не может быть определена, должно быть уделено внимание идентификации наиболее вероятной причины и обращению с ней.

8.17. Если в качестве причины дефекта качества подозревается или определена человеческая ошибка, это должно быть официально обосновано и тщательно рассмотрено, для того чтобы не были упущены из виду возможные процессные, процедурные или системные ошибки или проблемы.

8.18. В отношении дефекта качества должны быть определены и приняты соответствующие корректирующие и предупреждающие действия. Результативность таких действий следует проверить и оценить.

8.19. Записи о дефектах качества следует регулярно просматривать и анализировать тенденции для выявления любых специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания.

Отзыв продукции и другие действия по снижению потенциального риска

8.20. Должны быть установлены письменные процедуры, регулярно пересматриваемые и обновляемые по мере необходимости, в целях осуществления любой деятельности по отзыву или осуществлению любых других действий по снижению риска.

8.21. После размещения продукции на рынке любой возврат ее из сети распределения из-за дефекта качества должен рассматриваться и управляться как отзыв. Это положение не применяется к изъятию (возврату) образцов продукции из сети распределения для содействия расследованию отчетности по дефектам качества.

8.22. Должна быть возможность инициировать операции по отзыву оперативно и в любое время. В некоторых случаях в целях защиты здоровья населения или животных, может потребоваться начать операции по отзыву до установления истинной причины и значимости дефекта качества.

8.23. Записи о дистрибьюции серии (продукции) должны быть легко доступны для лиц, ответственных за отзыв, и содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и заказчиках, непосредственно получивших продукцию (с указанием адреса, номеров телефона и (или) факса, работающих круглосуточно, номера серии и количества поставленной продукции), в том числе в отношении экспортируемой продукции и медицинских образцов.

8.24. В отношении исследуемых лекарственных средств должны быть идентифицированы все исследовательские площадки и указаны страны назначения. В отношении исследуемого лекарственного средства, на которое было выдано регистрационное удостоверение, производитель исследуемого лекарственного средства в сотрудничестве со спонсором должен информировать держателя регистрационного удостоверения о любом дефекте качества, который может быть связан с зарегистрированным лекарственным средством. Спонсор должен внедрить процедуру быстрого раскодирования ослепленного продукта, где это необходимо для оперативного отзыва. Спонсор должен обеспечить, чтобы процедура раскрывала идентичность ослепленного продукта только в той мере, которая необходима.

8.25. Следует уделить внимание последующим консультациям с заинтересованными уполномоченными органами или организациями государств-членов по вопросу, насколько далеко должны распространяться действия по отзыву в сети распределения, учитывая потенциальный риск для здоровья населения или животных и любого воздействия, которое могут оказать предлагаемые действия по отзыву. Уполномоченные органы (организации) государств-членов также должны быть проинформированы в ситуациях, когда не ведется никаких действий по отзыву, предложенных для дефектной серии, в связи с истечением срока годности (например, для продукции с коротким сроком годности).

8.26. В случае намерения отозвать продукцию об этом должны быть заранее проинформированы все заинтересованные уполномоченные органы (организации) государств-членов. Для очень серьезных проблем (то есть с возможным серьезным влиянием на здоровье пациентов или животных), можно принимать срочные действия по снижению риска (например, отзыв продукции), предварительно уведомив об этом уполномоченные органы (организации) государств-членов. Везде, где возможно, необходимо стремиться к тому, чтобы такие действия были заблаговременно, до их выполнения, согласованы с заинтересованными уполномоченные органы (организациями) государств-членов.

8.27. Следует также учитывать, могут ли предлагаемые действия по отзыву по-разному повлиять на различные рынки, и, если это так, должны быть разработаны и обсуждены с заинтересованными уполномоченными органами (организациями) государств-членов соответствующие действия по снижению риска для конкретного рынка. До принятия решения о таких мерах по снижению риска, как отзыв, должен быть рассмотрен риск нехватки лекарственного средства, не имеющего зарегистрированной альтернативы, с учетом его терапевтического назначения. Любые решения о непринятии ожидаемых мер по снижению риска должны быть предварительно согласованы с уполномоченными органами (организациями) государства-члена.

8.28. Отозванная продукция должна быть идентифицирована и храниться отдельно в надежном месте до принятия решения о том, как с ней поступить. Должно быть документально оформлено официальное распоряжение в отношении всех отозванных серий продукции. Основание для принятия любого решения о переработке отозванной продукции должно быть задокументировано и обсуждено с соответствующим уполномоченным органом (организацией) государства-члена. Также должен быть учтен остаточный срок годности любых переработанных серий, которые предполагается разместить на рынке.

8.29. Ход процесса отзыва должен регистрироваться до момента завершения и выпуска окончательного отчета, включающего в себя баланс между количеством поставленной и возвращенной продукции (серии продукции).

8.30. Эффективность мероприятий по отзыву следует регулярно оценивать для подтверждения того, что они остаются надежными и пригодными для использования. Такие оценки должны распространяться на ситуации, возникающие как в рабочее, так и в нерабочее время. При выполнении таких оценок следует рассмотреть необходимость выполнения имитации действий по отзыву. Эта оценка должна быть документально оформлена и обоснована.

8.31. В дополнение к отзыву существуют и другие возможные действия по снижению риска, которые могут предприниматься в целях управления рисками, создаваемыми дефектами качества. Такие действия могут включать в себя выпуск предупредительных сообщений для медицинских и ветеринарных работников в отношении использования ими потенциально дефектной серии продукции. Их следует рассматривать в индивидуальном порядке и обсуждать с заинтересованными уполномоченными органами (организациями) государств-членов.

Глава 9. Самоинспекция

Принцип

Самоинспекция должна проводиться с целью проверки выполнения предприятием требований настоящих Правил и предложения необходимых корректирующих действий.

9.1. Следует регулярно анализировать вопросы, касающиеся персонала, помещений, оборудования, документации, технологического процесса, контроля качества, реализации лекарственных препаратов, мероприятий по работе с претензиями и в отношении отзывов продукции и деятельности по проведению самоинспекций в соответствии с заранее утвержденной программой в соответствии с определенным графиком проверки их соответствия принципам обеспечения качества.

9.2. Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно специально назначенным квалифицированным лицом (лицами), состоящим в штате предприятия. При необходимости может быть проведен независимый аудит экспертами сторонних организаций.

9.3. Результаты самоинспекций должны быть оформлены документально. Отчеты должны содержать в себе все наблюдения, сделанные в ходе проверки, и, где применимо, предложения по корректирующим действиям. Действия, предпринимаемые по результатам проведенных самоинспекций, также следует оформлять документально.