Глава 15.10. Доклинические и клинические исследования биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата соматотропного гормона

Глава 15.10. Доклинические и клинические исследования биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата соматотропного гормона

1. Введение

Настоящая глава является дополнением к главе 15.2 настоящих Правил и устанавливает требования проведения доклинических и клинических исследований для демонстрации подобия (сходства) лекарственных препаратов, содержащих соматотропин и заявленных как биоаналогичные (биоподобные) уже представленному на рынке оригинальному (референтному) препарату.
В разделе, посвященном проведению доклинических исследований, представлены рекомендации для оценки фармако-токсикологических свойств препаратов. В разделе, посвященном клиническим исследованиям, содержатся указания для демонстрации подобия (сходства) фармакодинамических, фармакокинетических свойств, эффективности и безопасности 2 препаратов и план управления рисками. Также представлены критерии для экстраполяции клинических данных на другие показания, утвержденные для оригинального (референтного) препарата.
Регистрационное досье нового рекомбинантного гормона роста человека (соматотропина), заявленного в качестве подобного уже представленному на рынке лекарственному препарату, должно содержать доказательства сопоставимости рассматриваемого нового препарата оригинальному (референтному) лекарственному препарату, уже зарегистрированному в Союзе.
Соматотропин продуцируется клетками передней доли гипофиза и представляет собой аминокислотную негликозилированную цепочку, состоящую из 191 аминокислоты, с молекулярной массой 22 кДа. В клинической практике применяется рекомбинантный гормон роста человека (рчГР), который имеет аналогичную с эндогенным аминокислотную последовательность и производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК в системе экспрессирующей клеток E. coli, дрожжей или клеток млекопитающих. Для характеристики структуры и биологической активности соматотропина доступны соответствующие физико-химические и биологические методы. Ряд методик и биологических тестов необходимо использовать для характеристики активной фармацевтической субстанции и таких родственных примесей, как дезамидированные и окисленные формы и агрегаты.
Соматотропин обладает мощным анаболическим, липолитическим и контринсулярным (острая инсулиноподобная активность) эффектами. Данные эффекты обусловлены как непосредственным взаимодействием с рецепторами (например, на адипоцитах и гепатоцитах), так и косвенно в результате стимуляции инсулиноподобных факторов роста (преимущественно ИФР-1). Препараты, содержащие в качестве действующего вещества соматотропины, используются в клинической практике для стимуляции нормального роста и (или) формирования тела у больных с дефицитом соматотропина и при некоторых состояниях без дефицита соматотропина. Считается, что при применении рекомбинантного гормона роста человека при всех одобренных в настоящее время показаниях он взаимодействует с одними и теми же рецепторами.
Препараты рчГР используются в широком диапазоне доз для лечения детей в период их роста, в то же время взрослые больные являются более чувствительными к побочным эффектам препарата.
Описаны случаи выработки антител в ответ на введение рчГР, в том числе очень редко – нейтрализующих антител. Это в основном было связано с чистотой и стабильностью применяемых препаратов. Препараты рчГР вводят подкожно, возможные факторы риска развития иммунного ответа, связанные с особенностями состояния больных, не известны.
 

2. Сфера применения

 
Настоящая препарат специфичная глава содержит доклинические и клинические требования к подтверждению биоаналогичности (биоподобия) 2 лекарственных препаратов, содержащих рчГР.
 

3. Связь с другими главами

 
В главах 15 – 15.2 настоящих Правил содержатся общие указания по разработке биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов.
 

4. Основной текст документа

 

4.1. Доклинические исследования

 
До проведения клинических исследований необходимо провести сравнительные доклинические исследования. Основной целью доклинических исследований является выявление возможных различий фармакотоксикологических характеристик биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов гормона роста, а не изучение результатов как таковых. Выбор подхода к методу исследования должен быть полностью обоснован в доклиническом обзоре (модуль 2.4 регистрационного досье).
 

Исследование фармакодинамики

 
Исследование in vitro
 
Для оценки любых возможных различий биологической активности между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) препаратами необходимо представить данные, полученные при проведении ряда сравнительных биотестов (например, исследований связывания с рецепторами, оценки пролиферации клеток), многие из которых могут быть получены в процессе изучения качества препаратов.
 
Исследование in vivo
 
Сравнительные исследования in vivo фармакодинамических свойств биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов проводятся с использованием экспериментальных моделей (на грызунах). Например, анализируется динамика увеличения массы тела и (или) роста большеберцовой кости у неполовозрелых гипофизэктомированных крыс. Такие данные могут быть получены в процессе выполнения тестов, связанных с оценкой качества препаратов.
 
Токсикологические исследования
 
Токсикологические исследования должны включать в себя по крайней мере 1 сравнительное исследование 1 дозы при многократном введении с использованием релевантных видов животных (например, крыс) при длительности исследования не менее 4 недель. В процессе проведения исследований выполняются соответствующие измерения токсикокинетики препарата, особое внимание необходимо уделить изучению иммунного ответа на препарат.
Необходимо представить данные изучения местной переносимости по крайней мере у 1 вида животных. Если это возможно, данные исследования могут быть проведены в процессе оценки токсичности при многократном введении препарата.
Изучение фармакологической безопасности, репродуктивной токсичности, мутагенности и канцерогенности не входит в перечень стандартных требований к доклиническим исследованиям подобных биологических лекарственных препаратов, содержащих в качестве активной фармацевтической субстанции рчГР.
 

4.2. Клинические исследования

 

Исследование фармакокинетики

 
Сравнительная оценка фармакокинетических свойств рчГР проводится в одном перекрестном исследовании биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов при подкожном введении. В исследование можно привлекать здоровых добровольцев, однако при этом следует рассмотреть необходимость подавления продукции эндогенного гормона роста такими препаратами, как аналоги соматостатина.
К первичным показателям, на основании которых проводится характеристика фармакокинетических свойств препаратов, относится AUC, вторичными показателями фармакокинетики являются Cmax и T1/2. Пределы сопоставимости также должны быть определены заранее и должным образом обоснованы.
 

Исследование фармакодинамики

 
Изучение фармакодинамических свойств препарата предпочтительно проводить в рамках исследования фармакокинетики. Для этого необходимо подобрать дозу таким образом, чтобы она соответствовала линейной восходящей части кривой “доза – эффект”. Наиболее подходящим маркером для сравнительной оценки фармакодинамических свойств биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов является ИФР-1. Кроме того, для оценки фармакодинамики могут быть использованы и другие маркеры, например, белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста (ИФРВР-3). Следует учитывать, что вследствие отсутствия четкой связи между уровнем ИФР-1 в сыворотке и индуцируемым им ростом тела ИФР-1 не может использоваться как суррогатный маркер эффективности соматотропина в клинических исследованиях.
 

Исследование эффективности

 
Сравнительное изучение эффективности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов должно быть продемонстрировано как минимум в 1 рандомизированном параллельном исследовании достаточной статистической мощности. Для исключения системной ошибки исследование эффективности должно быть двойным слепым. Если это невозможно, необходимо закрыть доступ лицу, отвечающему за измерение параметров клинической эффективности, к данным о распределении испытуемых по группам.
Чувствительность к лечению рчГР выше среди больных с дефицитом гормона роста, чем среди больных, у которых отсутствует дефицит гормона роста. Оптимальной и хорошо изученной моделью оценки эффективности является популяция детей с дефицитом гормона роста, которые ранее не получали подобное лечение, поскольку такой подход обеспечит использование чувствительной и хорошо изученной модели. В исследование необходимо включать детей препубертатного периода для исключения трудности в интерпретации данных, связанной с активным ростом в пубертатный период и ростом, обусловленным эффектом препарата. Это достигается лимитированием возраста (по календарному или костному возрасту) при включении в исследование. Важно, чтобы группы исследования были однородными по исходным характеристикам, поскольку это будет влиять на чувствительность исследования и точность конечных точек.
Первичной конечной точкой исследований эффективности является динамика (изменение) скорости роста или отклонения от динамики стандартной скорости роста по сравнению с исходным уровнем за определенный период времени. В качестве вторичной конечной точки рекомендуется показатель отставания от стандартного роста. Следует делать поправку на факторы, влияние которых на рост при лечении соматотропином уже известно.
При проведении сравнительных исследований необходимо не менее 3 раз проводить измерение роста в каждой временной точке исследования и рассчитывать усредненные данные. При проведении измерений роста рекомендуется применение поверенных измерительных приборов, использование стандартных методик, проведение измерений в одно и то же время суток, предпочтительно одним и тем же исследователем. Это позволяет снизить число ошибок измерения и вариабельность.
Для получения достоверных результатов важно проводить измерение роста до исследования и в процессе исследования с помощью одной и той же стандартизованной методики и с использованием одних и тех же валидированных измерительных приборов.
При кратковременных измерениях роста велика вероятность появления ошибок, связанных со значительной вариабельностью кратковременных периодов роста и сезонными колебаниями, поэтому рекомендованная продолжительность фазы сравнения составляет от 6 до 12 месяцев. Вычисление темпов роста при предварительной обработке данных должно осуществляться с учетом данных, полученные в течение не менее чем 6 месяцев и не более чем 18 месяцев. Диапазон параметров сопоставимости должен быть определен и полностью обоснован заранее, главным образом на основе клинических показателей, обеспечивающих достоверность исследования.
 

4.3. Исследование безопасности

 
Данных, полученных при наблюдении за пациентами в ходе исследований эффективности, обычно достаточно для создания адекватной предмаркетинговой базы данных по безопасности. Заявитель должен представить сравнительные показатели по иммуногенности, полученные от пациентов, участвовавших в исследовании эффективности, за 12-месячный период с интервалом забора образцов в 3 месяца. Тестирование нужно проводить с использованием валидированных методов, обладающих достаточной специфичностью и чувствительностью.
Кроме того, клиническое изучение безопасности включает в себя контроль содержания ИФР-1, ИФРВР-3, определение инсулина и глюкозы в крови натощак.
 

4.4. План фармаконадзора

 
При регистрации препарата необходимо представить в модуль 1 регистрационного досье план управления рисками в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и надлежащей практикой фармаконадзора. При этом необходимо учитывать риски, установленные в процессе разработки препарата, потенциальные риски, связанные с иммуногенностью, а также указать, как эти вопросы будут исследованы при наблюдении в пострегистрационный период.
 

4.5. Экстраполяция результатов исследований

 
Результаты исследований эффективности и безопасности, полученные в исследованиях, проведенных в популяции детей с дефицитом гормона роста, могут быть экстраполированы на другие показания, указанные для оригинального (референтного) препарата при условии должного обоснования со стороны заявителя.