Содержание
Глава 15.4. Доклинические и клинические исследования биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата рекомбинантного эритропоэтина
1. Вступление
В настоящей главе изложены требования к доклиническим и клиническим исследованиям лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный человеческий эритропоэтин, заявленный при регистрации в качестве биоаналогичного (биоподобного) уже присутствующим на рынке лекарственным препаратам. В разделе, посвященном доклиническим исследованиям, представлены рекомендации для оценки фармакотоксикологических свойств. В разделе, посвященном клиническим исследованиям, представлены требования для оценки фармакокинетических и фармакодинамических свойств, безопасности и эффективности и составления плана управления рисками. Кроме того, представлены критерии, необходимые для экстраполяции клинических данных на другие показания, утвержденные для оригинального (референтного) препарата.
Эритропоэтин человека является гликопротеином, состоящим из 165 аминокислот, который секретируется почками и стимулирует продукцию эритроцитов. Препараты, которые являются аналогами эндогенного эритропоэтина и которые производятся на основе технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток млекопитающих в качестве системы экспрессии, получили название эпоэтины. Применяемые в клинической практике эпоэтины имеют последовательность аминокислот, которая соответствует эндогенному эритропоэтину, однако могут различаться между собой по степени гликозилирования. От качественных и количественных характеристик гликозилирования эпоэтинов зависят фармакокинетические свойства препарата, а также его эффективность и безопасность, в том числе и иммуногенность. Для характеристики белка используют физико-химические и биологические методы.
Препараты, содержащие эпоэтины, применяются для лечения симптоматических анемий у больных с хронической почечной недостаточностью, анемий, которые развиваются под влиянием химиотерапии у больных онкологическими заболеваниями, для увеличения сбора аутологичной крови, у пациентов, участвующих в программе предварительного донорства. Механизм действия эпоэтинов одинаков при всех одобренных показаниях, однако дозы, необходимые для достижения терапевтического эффекта, могут значительно различаться (наиболее высокие дозы применяются при онкологических заболеваниях). Препараты на основе эпоэтинов вводятся внутривенно или подкожно.
Препараты рекомбинантных эпоэтинов имеют широкий терапевтический диапазон и, как правило, хорошо переносятся при условии надлежащего контроля стимуляции эритропоэза по показателю уровня гемоглобина и скорости его повышения. Скорость повышения уровня гемоглобина варьирует и зависит не только от дозы и схемы лечения, но и от таких факторов, как содержание железа, исходный уровень гемоглобина и уровень эндогенного эритропоэтина, а также наличия сопутствующих заболеваний (например, воспалительных).
Чрезмерный фармакодинамический ответ может приводить к развитию артериальной гипертензии и тромбоэмболических осложнений. Кроме того, при подкожном введении эпоэтина у больных с почечной анемией зарегистрированы случаи развития истинной парциальной красноклеточной аплазии, вызванной выработкой нейтрализующих антител к эпоэтину. Учитывая, что развитие истинной парциальной красноклеточной аплазии встречается редко и для ее развития требуется длительное, в течение нескольких месяцев или лет применение препарата, вероятность ее выявления в ходе предрегистрационных исследований крайне низка. Кроме того, у некоторых групп пациентов особую важность приобретает ангиогенное и онкогенное действие эритропоэтина.
Регистрационное досье на новый лекарственный препарат, содержащий эритропоэтин, заявленный в качестве подобного ранее зарегистрированному на территории государств-членов оригинальному (референтному) препарату, должно содержать данные, демонстрирующие сопоставимое качество, безопасность и эффективность заявленного к регистрации препарата оригинальному (референтному) лекарственному препарату, зарегистрированному в Союзе.
2. Сфера применения
Настоящая препаратспецифичная глава содержит доклинические и клинические требования к подтверждению биоаналогичности (биоподобия) двух лекарственных препаратов, содержащих эритропоэтин.
3. Связь с другими главами
В главах 15 – 15.2 настоящих Правил содержатся общие указания по разработке биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов.
4. Основные указания
4.1. Доклинические исследования
Доклинические исследования проводятся до начала клинических исследований. Основной целью сравнительных доклинических исследований является выявление возможных различий фармако-токсикологических свойств между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) препаратом, а не простое доклиническое изучение эффекта препарата как такового. При этом выбор подхода (программа проведения и объем исследований) должен быть полностью обоснован в доклиническом обзоре (модуль 2.4 регистрационного досье).
Изучение фармакодинамики
Исследования in vitro
Для выявления возможных различий в ответной реакции на биоаналогичный (биоподобный) и оригинальный (референтный) препараты должен быть проведен ряд сравнительных биологических исследований in vitro (например, изучение способности специфически взаимодействовать с соответствующим рецептором, оценка способности стимулировать пролиферацию соответствующих линий клеток). Многие из этих данных могут быть доступны в процессе сравнительного изучения показателей качества сравниваемых препаратов.
Исследования in vivo
Сравнительное изучение эритрогенной активности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов проводится в соответствующих исследованиях на экспериментальных животных. Данные о способности препаратов стимулировать эритропоэз могут быть получены в процессе изучения хронической токсичности при многократном введении препарата или в специальном исследовании (например, при изучении специфической активности по степени стимуляции ретикулоцитоза на нормоцитемических или полицитемических мышах, в соответствии с Фармакопеей Союза, подобные данные могут быть получены на этапе изучения качества препарата).
Изучение токсичности
Изучение токсичности должно включать как минимум одно сравнительное исследование хронической токсичности (многократное введение одной дозы препарата) на релевантном виде животного (например, крысах). Продолжительность исследований должна быть не менее 4 недель. Исследования токсичности проводятся с учетом требований, указанных в главах 5.3 и 15.2 настоящих Правил, посвященных вопросам изучения безопасности терапевтических биотехнологических препаратов. В рамках исследования токсичности биоаналогичного (биоподобного) препарата при многократном введении препарата должна быть выполнена соответствующая оценка токсикокинетики, а также должна быть изучена и определена возможность выработки к нему антител (глава 11 настоящих Правил).
Кроме того, должны быть представлены данные о местной переносимости препарата, полученные по меньшей мере на одном виде животных. При этом рекомендуется определить местную переносимость в рамках описанного выше исследования токсичности при многократном введении препарата. Фармакологические исследования безопасности, исследования токсического действия на репродуктивную систему, исследования мутагенности и канцерогенности не входят в состав обязательных стандартных требований к доклиническим исследованиям подобных биологических лекарственных препаратов, содержащих в качестве фармацевтической субстанции эритропоэтин.
4.2. Клинические исследования
Изучение фармакокинетики
Изучение фармакокинетических свойств проводится в сравнительном перекрестном исследовании биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов при однократном применении с использованием разных путей введения (как правило, подкожного и внутривенного). Перекрестные исследования целесообразно проводить с участием здоровых добровольцев. Для изучения фармакокинетики и проведения сравнительного анализа необходимо подобрать дозы, которые будут соответствовать наиболее крутой части кривой зависимости “доза – эффект”. Изучение фармакокинетических свойств препаратов включает параметры AUC, Cmax и T1/2 или C1/F. Пределы эквивалентности должны быть определены заранее и должным образом обоснованы. При разработке программы исследований необходимо учитывать различия в показателях T1/2 при внутривенном и подкожном введении и зависимости клиренса от дозы препарата.
Изучение фармакодинамики
Исследование фармакодинамики предпочтительно проводить в процессе сравнительного изучения фармакокинетики. Необходимо выбрать дозу, которая должна находиться в области линейной восходящей части кривой зависимости “доза – эффект”. В качестве фармакодинамического маркера при оценке активности эпоэтина в исследованиях с однократным введением препарата наибольшую значимость имеет определение количества ретикулоцитов. При этом количество ретикулоцитов не является суррогатным маркером при оценке эффективности эпоэтина и поэтому не может быть использовано в качестве конечной точки при клиническом изучении эффективности препарата.
Изучение эффективности
Сходство (подобие) клинической эффективности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов должно быть продемонстрировано в сравнительных рандомизированных клинических исследованиях достаточной статистической мощности, проведенных на параллельных группах пациентов. Учитывая, что дозы и фармакокинетические показатели при внутривенном и подкожном введении препарата различаются, необходимо провести изучение эффективности и подтвердить сопоставимость препаратов при обоих путях введения. Это может быть выполнено при проведении отдельных клинических исследований для каждого способа введения или путем проведения одного клинического исследования для одного способа введения с адекватной экстраполяцией соответствующих данных для другого способа введения.
Подтверждающие исследования для исключения систематической ошибки следует проводить в виде двойного слепого клинического исследования. Если проведение данных исследований невозможно, то при распределении пациентов по группам сравнения необходимо предусмотреть маскирование данных о схемах лечения от медицинского персонала, вовлеченного в процесс принятия решений (например, при подборе дозы лекарственного препарата).
Для оценки эффективности эпоэтинов необходимо выбрать наиболее чувствительную популяцию пациентов (в частности, таковой является популяция больных с дефицитом эндогенного эритропоэтина, по сравнению с больными без дефицита). Кроме того, чувствительность пациентов к терапевтическому действию эпоэтина зависит от чувствительности костного мозга к эритропоэтину. Больные с симптоматической анемией, вызванной почечной недостаточностью при условии отсутствия у них серьезных осложнений (например, тяжелых хронических заболеваний, кровотечений или интоксикации солями алюминия), которые могут повлиять на эффективность препарата, являются наиболее оптимальной популяцией для изучения эффективности эритропоэтинов поскольку данная категория пациентов является наиболее трудно отвечающей на терапию. При этом необходимо исключить развитие анемии в результате других причин. Дозы эпоэтинов, которые вводятся для достижения нормального уровня гемоглобина и его поддержания, различаются при назначении больным, находящимся на диализе, и преддиализным больным. Поэтому больных из указанных групп не рекомендуется смешивать в одном клиническом исследовании.
Для демонстрации подобия препаратов могут быть использованы представленные ниже варианты дизайна проведения исследований. Заявитель вправе выбрать любой из предложенных вариантов дизайна исследований или модифицировать его, при условии представления значимого научного обоснования выбранного подхода.
Демонстрация эффективности двух путей введения препарата
Эффективность обоих (подкожного и внутривенного) путей введения препарата может быть продемонстрирована при проведении двух отдельных исследований. Наиболее информативным с точки зрения получения данных о биоаналогичных (биоподобных) эритропоэтинах является комбинированное исследование, которое включает изучение подкожного пути введения препарата в “фазе коррекции” (например, на группе преддиализных больных) и изучение при внутривенном введении в “поддерживающей фазе” (например, на группе больных, находящихся на диализе).
В “фазе коррекции” проводится оценка динамики ответа и определяется схема дозирования препарата при коррекции анемии, также в данной фазе оценивается профиль безопасности, связанный с фармакодинамикой препарата. Исследование проводится среди больных, которые ранее никогда не получали препараты эпоэтинов или не получали данные препараты в течение достаточно длительного срока (как минимум около 3 месяцев) и которым не проводилось переливание крови. В тех случаях, когда больные получали препараты эпоэтинов пролонгированного действия (например, пэгилированный эпоэтин), период после их последнего применения должен быть еще более продолжительным.
Исследование в “поддерживающей фазе” является более чувствительным для выявления различий в уровне проявления биологической активности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов, хотя исследования в “фазе коррекции” также являются достаточно информативными (дискриминативными). При разработке стратегии исследования эффективности применения препаратов в “поддерживающей фазе” необходимо свести к минимуму исходную гетерогенность исследуемой группы пациентов, а также обеспечить учет возможного проявления терапевтического эффекта предшествующего лечения. Для пациентов, которых планируется включить в исследование по использованию препаратов в “поддерживающей фазе”, должна быть правильно определена доза, установленная относительно препарата сравнения (доза эритропоэтина, обеспечивающая стабильный уровень гемоглобина в целевом диапазоне на фоне стабильной дозы эритропоэтина и стабильного режима введения при отсутствии гемотрансфузий) в течение длительного времени (обычно не менее 3 месяцев). После этого все включенные в исследование пациенты должны быть рандомизированы по группам, которые будут получать биоаналогичный (биоподобный) или оригинальный (референтный) препарат, сохраняя установленные до рандомизации дозу, схему и способ применения эритропоэтина.
Как вариант, при представлении объективного полного обоснования возможно проведение раздельных исследований эффективности внутривенного и подкожного введения препаратов в “поддерживающей фазе”.
В ходе проведения обоих исследований необходимо тщательно подобрать дозы эпоэтина, необходимые для достижения в “фазе коррекции” или поддержания в “поддерживающей фазе” целевого уровня концентрации гемоглобина. Алгоритм подбора дозы эпоэтина должен соответствовать правилам надлежащей клинической практики Союза, утверждаемым Комиссией, и проводиться одинаково в обеих группах.
Предпочтительными первичными конечными точками исследований в “фазе коррекции” является “доля пациентов с положительным ответом на лечение” (доля пациентов в процентах, у которых количество гемоглобина повысилось до установленного уровня) или “изменение уровня гемоглобина”. При проведении исследований в “поддерживающую фазу” первичными конечными точками являются “доля пациентов с сохранением ответа на лечение” (доля (в процентах) пациентов, у которых зафиксировано поддержание количества гемоглобина на заранее установленном целевом уровне) или “изменение уровня гемоглобина”. Следует учитывать, что подбор дозы эпоэтина, которая необходима для повышения гемоглобина до установленного уровня, снижает чувствительность первичных конечных точек, которые определяются по динамике содержания гемоглобина, для выявления различий по показателям эффективности между сравниваемыми группами. Поэтому доза эпоэтина должна быть включена в состав комбинированной первичной конечной точки в обоих типах исследований.
Результаты оценки первичных конечных точек при изучении эффективности препарата должны быть собраны в течение определенного периода исследования. Четырехнедельный период с 5-го по 6-й месяцы исследований как “фазы коррекции”, так и “поддерживающей фазы” является оптимальным как для предотвращения возникновения эффектов переноса, связанных с лечением на исходном уровне, так и для полной оценки возможных различий между обеими конечными точками при наличии стабильных уровней гемоглобина и одинаковых дозировок эритропоэтина. Если оценка первичной конечной точки проводится в более короткий промежуток времени, необходимо представить обоснование того, что данный период исследования позволит выявить потенциальные различия эффективности сравниваемых препаратов.
Пределы эквивалентности для обеих сопутствующих конечных точек должны быть определены и должным образом обоснованы заранее, так как они являются основой, обеспечивающей исследованиям статистическую значимость. Если в качестве первичной конечной точки используется изменение уровня гемоглобина в сравнении с исходным, то рекомендуемый порог эквивалентности составляет +/- 0,5 г/дл. Необходимость в переливании крови следует включить в качестве важной вторичной конечной точки.
Второй подход для доказательства сходства эффективности обоих путей введения препарата включает сравнительную оценку изучения эффективности при одном пути введения препарата с помощью сравнительного клинического исследования на пациентах и представления сопоставимых фармакокинетических (фармакодинамических) данных связующего исследования при однократном и многократном введении препарата пациентам из чувствительной к эритропоэтину группы (например, здоровым добровольцам), а затем экстраполяции этих данных на второй путь введения. При многократном введении препарата оценка фармакокинетики (фармакодинамики) проводится с использованием фиксированной дозы эпоэтина в пределах широты терапевтического диапазона. В качестве первичной конечной точки фармакодинамики необходимо использовать показатели изменения уровня гемоглобина, а длительность исследования должна составлять не менее 4 недель.
Для подкожного пути введения обязательной является сравнительная оценка иммуногенности и наиболее предпочтительными при данном подходе являются проведение клинического исследования при подкожном пути введения препарата и представление данных связующего исследования фармакокинетики (фармакодинамики) для внутривенного введения препарата.
В случае когда пациенты включаются в группы, получающие препараты подкожно на протяжении 12 месяцев, они могут быть использованы для сравнительного изучения иммуногенности в течение 12 месяцев. После этого, пациентам, которые получали оригинальный (референтный) препарат, назначают лечение биоаналогичным (биоподобным) препаратом, наблюдение проводят еще в течение 6 месяцев, что позволяет расширить базу данных по оценке безопасности и иммуногенности исследуемого биоаналогичного (биоподобного) препарата. Если нет возможности проведения исследований в соответствии с данным дизайном, при подготовке программы исследования выбор популяции и конечных точек исследования необходимо проводить с учетом указанных рекомендаций.
Изучение эффективности одного пути введения препарата
Если предполагается, что препарат будет регистрироваться только для одного пути введения, необходимо проведение исследования фармакокинетики (фармакодинамики) при однократном введении препарата, используемого в одной из фаз (“фазы коррекции” или “поддерживающей фазы”), выбранной для данного пути введения. При разработке программы исследования, выборе популяции и первичных конечных точек исследования необходимо руководствоваться соответствующими рекомендациями настоящих Правил.
Отсутствие данных для одного из путей введения должно быть четко указано в общей характеристике лекарственного препарата для данного биоаналогичного (биоподобного) эритропоэтина.
4.3. Исследование безопасности
Обычно данных о безопасности, полученных при изучении эффективности на предрегистрационном этапе исследования, достаточно для создания адекватной базы данных предмаркетинговой безопасности. Основными нежелательными явлениями, представляющими особый интерес, при применении эпоэтинов являются развитие (усугубление) артериальной гипертензии и тромбоэмболические нарушения.
Исследование иммуногенности проводится в соответствии с главой 11 настоящих Правил, согласно которой для регистрации препарата необходимо представить результаты, полученные в исследованиях по оценке иммуногенности препарата в течение не менее 12 месяцев. При отсутствии стандартизованных методов оценки иммуногенности для правильной интерпретации результатов требуются сравнительные данные изучения иммуногенности оригинального (референтного) препарата. Период сравнительного изучения иммуногенности должен включать как минимум 12 месяцев. При изучении иммуногенности в более короткие сроки необходимо представить убедительные аргументы в пользу того, что это не повлияет на объективную оценку иммуногенного потенциала биоаналогичного (биоподобного) эпоэтина.
При изучении иммуногенности необходимо использовать современные валидированные и высокочувствительные методы определения антител, которые формируются в ранние сроки после введения препарата (антител, характеризующихся низкой аффинностью, главным образом IgM), и антител, определяемых в поздние сроки (обладающих высокой аффинностью). Кроме того, необходимо провести дополнительную характеристику выявленных антител и в первую очередь оценить их нейтрализующую активность. При этом рекомендуется сохранять образцы, которые получены при применении препаратов в “фазе коррекции” и “поддерживающей фазе”. Учитывая, что нейтрализующие антитела и истинная парциальная красноклеточная аплазия при лечении эпоэтином встречаются редко, вероятность их выявления на этапе клинических исследований в предрегистрационном периоде низкая. Однако если они все-таки будут выявлены при клинических исследованиях, это будет свидетельствовать о серьезных проблемах, связанных с безопасностью применения препарата. Несмотря на то, что значение связывающих ненейтрализующих антител до конца не ясно, тем не менее определение их повышенного количества или частоты выявления в ответ на введение изучаемого препарата не позволяет сделать положительный вывод о безопасности препарата и рассматривать его как биоаналогичный (биоподобный).
Иммуногенность препаратов эпоэтина выше при подкожном пути введения, чем при внутривенном. Больные с почечной недостаточностью имеют наибольший риск выработки антител к эпоэтину, которые могут инициировать развитие истинной парциальной красноклеточной аплазии. Поэтому оценка иммуногенности должна включать достаточное количество пациентов с данной патологией и подкожным введением препарата, если только подкожное введение для данной популяции пациентов не противопоказано.
4.4. План фармаконадзора
При регистрации препарата в модуль 1 регистрационного досье необходимо включить план управления рисками (план по фармаконадзору) в соответствии с правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и правилами надлежащей практики фармаконадзора Союза, утверждаемыми Комиссией. В плане управления рисками (плане фармаконадзора) должны быть отражены сведения по контролю за развитием редких таких серьезных побочных реакций, как реакции, опосредованные иммуногенностью, истинная парциальная красноклеточная аплазия и оценка канцерогенного потенциала препарата.
4.5. Экстраполяция результатов исследований на другие показания
Учитывая, что механизм действия эпоэтина является одинаковым для всех известных показаний к применению и имеется только один известный рецептор для эпоэтина, результаты, полученные при проведении исследований для доказательства эффективности и безопасности изучаемого препарата при анемии почечного происхождения, могут быть экстраполированы на другие показания к применению, указанные в общей характеристике лекарственного препарата для оригинального (референтного) препарата, использованного в качестве препарата сравнения, при том же пути введения.