Глава 9.2. Исследование сопоставимости биотехнологических лекарственных препаратов при внесении изменений в производственный процесс: доклинические и клинические исследования

Содержание

Глава 9.2. Исследование сопоставимости биотехнологических лекарственных препаратов при внесении изменений в производственный процесс: доклинические и клинические исследования

1. Введение

Производители биотехнологических (биологических) лекарственных препаратов часто вносят изменения в производственный процесс на этапах разработки и после регистрации.

Подтверждение сопоставимости препаратов, полученных до и после внесения изменений, является последовательным процессом, который начинается с изучения качества (в ограниченном или полном объеме) и, при необходимости, может включать в себя доклинические, клинические исследования и (или) исследования в рамках фармаконадзора.

В настоящей главе представлены требования по проведению доклинических и клинических исследований в рамках исследования сопоставимости при сравнении препаратов, которые были получены до и после изменений процесса производства, внесенных одним производителем, включая контрактных производителей. В настоящей главе представлены требования для проведения связующих доклинических и (или) клинических исследований после внесения изменений в производственный процесс для подтверждения отсутствия влияния таких изменений на эффективность и безопасность препарата.

Программа доклинических и клинических исследований должна основываться на свойствах препарата и быть составлена таким образом, чтобы с достаточной точностью предсказать и выявить возможные различия между сравниваемыми препаратами, которые получены до и после внесения изменения в производственный процесс.

Предполагается, что физико-химические свойства и биологическая активность в условиях in vitro и in vivo препарата могут быть хорошо охарактеризованы с использованием современных методов.

Для большинства изменений, вносимых в производственный процесс, результаты сравнительного изучения физико-химических свойств и биологической активности (как показателя качества) позволяют подтвердить отсутствие различий по показателям качества, которые могут негативно влиять на безопасность и эффективность. Таким образом, исследования сопоставимости ограничиваются только валидацией измененного процесса или расширяются дополнительными критериями качества за счет внутрипроизводственного контроля, физико-химических и биологических характеристик препарата и данных по стабильности (в соответствии с требованиями главы 9.1 настоящих Правил). Однако в некоторых случаях можно ожидать влияние выявленных различий между препаратом до и после изменений на его безопасность и (или) эффективность или наличие таких влияющих различий не может быть исключено, несмотря на современный уровень использованных физико-химических и биологических методов. В подобных ситуациях необходимо провести дополнительные доклинические и (или) клинические исследования.

Вид и объем доклинических и клинических исследований зависят от многих факторов, обусловленных активной фармацевтической субстанцией и лекарственным препаратом, таких как:

информация о молекуле и других молекулах из данной группы препаратов;
этап разработки еще не зарегистрированного препарата;
результаты сравнительных исследований физико-химических и биологических свойств по оценке сопоставимости;
предлагаемое клиническое применение.

2. Область применения

Указанные в настоящей главе принципы распространяются на белки и полипептиды, их производные, а также препараты, в которых они являются компонентами, например, в конъюгатах. Такие белки и полипептиды могут быть получены с помощью рекомбинантных или нерекомбинантных экспрессирующих систем, они хорошо поддаются очистке и подробному установлению характеристик с использованием современных аналитических методов в следующих случаях:

изменения в производственный процесс вносятся одним производителем (в том числе контрактным), который может непосредственно сравнить процессы, результаты аналитических внутрипроизводственных испытаний, полученных до и после внесения изменений в производственный процесс;
изменения в производственный процесс вносятся в процессе разработки или после регистрации лекарственного препарата.

Принципы, указанные в настоящей главе, могут быть применимы к другим биологическим лекарственным препаратам, таким как белки и полипептиды, полученные из тканей и жидкостей организма. В подобных ситуациях производителю необходимо проконсультироваться с уполномоченным органом государства-члена для возможности применения указанных требований.

3. Общие положения

Настоящую главу следует рассматривать в совокупности с другими главами настоящих Правил.

4. Основной текст правил

4.1. Использование подхода, основанного на оценке рисков для определения потребности в доклинических и клинических исследованиях

Подтверждение сопоставимости препаратов, полученных до и после внесения изменений в производственный процесс, является последовательным процессом, который начинается с изучения качества (в ограниченном или полном объеме) и при необходимости может включать в себя доклинические, и (или) клинические исследования, и (или) исследования в рамках фармаконадзора. Если производитель может подтвердить сопоставимость с помощью физико-химических и биологических исследований, проведение доклинических и клинических исследований не требуется. В противном случае необходимо провести дополнительные доклинические и (или) клинические исследования.

Необходимость проведения, объем и характер доклинических и клинических исследований сопоставимости определяются в индивидуальном порядке с учетом различных факторов, которые связаны с риском, таких как:

сложность производственного процесса, характер изменения и его потенциальная возможность влияния на структуру молекулы действующего вещества и характеристики лекарственного препарата;
характер и степень различий, обнаруженных с помощью физико-химических и затрагивающих качество биологических испытаний, включая родственные соединения, профиль примесей, стабильность и вспомогательные вещества. Хорошо охарактеризованные различия являются основой для рационального и направленного подхода к определению необходимости для проведения доклинических и клинических исследований;
сложность препарата, включая гетерогенность и структуры более высокого порядка, а также наличие, возможности и ограничения аналитических испытаний. Если аналитические методики не позволяют выявить различия, которые могут повлиять на безопасность и эффективность препарата после внесения изменений в производственный процесс, могут потребоваться дополнительные доклинические и (или) подтверждающие клинические исследования;
структурно-функциональная зависимость и сила связи показателей качества с безопасностью и эффективностью;
взаимосвязь между белковым препаратом и эндогенными белками, и тяжесть потенциальных последствий иммуногенности, например, риск развития аутоиммунных нарушений;
механизмы действия: неизвестные и множественные механизмы действия усложняют оценку влияния изменений;
показания к применению и целевые группы пациентов: различия могут по-разному проявиться в различных группах пациентов при разных показаниях к применению;
способ применения, например, режим дозирования и путь введения (в частности, многократное подкожное введение препарата чаще ассоциировано с иммуногенностью, нежели однократное внутривенное введение);
терапевтический диапазон (кривая “доза – эффект”);
предыдущий опыт, например, иммуногенность и безопасность. Актуальным будет анализ данных, полученных до внесения изменений в производственный процесс, или данных о других препаратах из этой группы. Однако биотехнологические белки следует рассматривать индивидуально.

Указанные особенности необходимо учитывать при изучении сопоставимости в процессе разработки препарата. Объем необходимых исследований сопоставимости будет больше при внесении изменений на более поздних этапах клинической разработки. Наиболее сложной проблемой является изучение сопоставимости при внесении изменений в производственный процесс после окончания подтверждающих клинических исследований эффективности и безопасности.

Выбор доклинических и клинических исследований определяется свойствами конкретного препарата, то есть необходимо выбрать такую стратегию проведения исследований сопоставимости, которая оптимальным образом позволит достаточно точно спрогнозировать и выявить все потенциальные клинически значимые различия.

4.2. Доклинические исследования

Если для оценки сопоставимости препаратов до и после изменения результатов одних физико-химических и затрагивающих качество биологических испытаний недостаточно вследствие выявления различий между препаратами или характера изменения процесса производства, не позволяющего по результатам изучения одного лишь качества исключить различия, результаты доклинических исследований могут обнаруживать полезные сигналы потенциальных различий в эффективности и безопасности.

В частных случаях целесообразно провести небольшое число доклинических исследований или не проводить их в принципе, однако в других случаях необходимо провести большой объем исследований. Необходимо отметить, что составление надлежащей программы доклинических исследований требует четкого понимания структуры и активности препарата. При этом необходимо учитывать соответствующие документы, в частности главы 5.3 – 5.4 настоящих Правил. Выявление изменений в профиле примесей необязательно требует проведения доклинических исследований. При этом держатели регистрационных удостоверений должны представить обоснование стратегии (плана) дальнейших действий.

Доклинические исследования сопоставимости носят сравнительный характер, основной целью которых является выявление возможных различий между ответами на препараты, полученные до и после внесения изменений, а не ответа per se. При этом сопоставление препаратов, полученных до и после внесения изменений, необходимо проводить в одном исследовании.

При обосновании подхода к планированию доклинических исследований сопоставимости в модулях 2 и 4 регистрационного досье необходимо представить достаточные сведения и ссылки на другие разделы регистрационного досье. Допускается придерживаться нижеследующего подхода, который следует адаптировать в индивидуальном порядке к рассматриваемому лекарственному препарату. Выбранный подход необходимо обосновать в доклиническом обзоре (включаемом в модуль 2.6. регистрационного досье).

Исследования in vitro

В целях выявления любых произошедших изменений в реактивности и обнаружения вероятных причин несопоставимости необходимо, используя параллельный сравнительный дизайн, изучить препараты до и после внесения изменений с помощью биологических испытаний (например, связывание с рецептором или испытания на клетках), многие из которых могут быть доступны при оценке качества.

Исследования in vivo

При сохранении неопределенности или опасений (обоснованного экспертного мнения или мнения разработчика препарата относительно отсутствия важных данных, сведений, поясняющих полученную информацию и сведения, содержащихся в регистрационном досье, либо наличия в досье взаимно противоречащих сведений и данных) относительно значений (характеристик) фармакокинетических параметров или фармакодинамических эффектов, значимых для клинического применения и (или) безопасности, следует рассмотреть возможность проведения исследований in vivo на одном или нескольких релевантных видах животных с использованием должным образом валидированных животных моделей. Большую достоверность представляют результаты исследований, проведенных на видах животных, в отношении которых на неизмененном препарате показано, что они являются релевантными для человека. При проведении указанных исследований предпочтительно использовать лекарственный препарат, полученный после внесения изменения, нежели активную фармацевтическую субстанцию. В целях упрощения интерпретации данных состав препарата, используемого при проведении доклинических исследований, должен совпадать с составом, который планируется использовать в клинических исследованиях. При проведении доклинических испытаний следует использовать современные методы исследований.

В целом и если позволяет модель, необходимо осуществлять наблюдение за несколькими конечными точками, такими как:

изменения показателей фармакодинамики, значимых для клинического применения (например, длительности действия);
изменения фармакокинетических параметров (например, клиренса);
специально подобранные токсикологические точки (прижизненные и посмертные). Дизайн исследования необходимо обосновать с учетом предполагаемой продолжительности клинического применения;
иммунный ответ, например, титры антител, нейтрализующая активность и перекрестная реактивность. Несмотря на то что прогностическая ценность изучения иммуногенности на животных моделях для человека низкая, в целях упрощения интерпретации результатов исследований токсичности при многократном введении в них необходимо включить (сравнительные) конечные точки иммуногенности и забор образцов крови.

Разработчику лекарственного препарата следует учитывать, что необходимо регулярно пересматривать методы исследования с учетом достижений в области аналитических и биологических методов исследований, например, определенную ценность могут представлять исследования in vitro связывания в режиме реального времени. При проведении исследований in vivo могут быть использованы геномные или протеомные микропанели, которые могут позволить обнаружить незначительные изменения биологического ответа на фармакологически активные вещества.

4.3. Клинические исследования

Программа сравнительных клинических исследований эффективности и безопасности должна быть составлена с учетом этапа разработки препарата, характера вносимых изменений и их влияния на показатели качества. Разработчики как правило вносят изменения в процесс производства препарата до его регистрации. Количество дополнительных данных меньше при внесении изменений до проведения подтверждающих клинических исследований, чем при внесении изменений после проведения подтверждающих клинических исследований или регистрации. При планировании клинических исследований, необходимо учитывать следующие варианты внесения изменений в процесс производства:

изменения процесса производства произошли до начала проведения подтверждающих исследований. В этом случае в целях подтверждения того, что имеющиеся доклинические и клинические данные, полученные до изменения, остаются валидными и возможна их экстраполяция на препарат после изменения, как правило, достаточно представить соответствующие результаты физико-химических и биологических (исследований in vitro и in vivo). В некоторых случаях, необходимы доклинические или клинические исследования сопоставимости, например, такие как фармакокинетические исследования с однократным введением;
изменения процесса производства произошли в ходе подтверждающих исследований. Внесение изменений в ходе подтверждающих исследований не рекомендуется, однако при необходимости внесения таких изменений заявителю следует обратиться за консультацией в уполномоченные органы государств-членов;
изменения процесса производства произошли по окончании подтверждающих исследований или после регистрации. Если изменение производства происходит по окончании подтверждающих исследований или после регистрации, как правило, необходимо провести более глубокие исследования сопоставимости, включая физико-химические и биологические исследования in vitro, если необходимо фармакокинетические и (или) фармакодинамические исследования сопоставимости. Если результаты таких исследований сопоставимости не исключают влияния на профиль эффективности и безопасности препарата, могут потребоваться дополнительные клинические исследования. Отступление от этой концепции необходимо обосновать;
имеются дополнительные критерии, влияющие на необходимость представления сравнительных клинических данных. При подготовке и обосновании программы клинических исследований необходимо учесть все значимые данные, включая все результаты ранее проведенных доклинических исследований и клинический опыт, полученный в отношении неизмененного препарата и других препаратов из той же категории, в том числе:

зависимость эффективности и безопасности от дозы (экспозиции);
наличие динамического маркера, который можно использовать в качестве суррогатного маркера клинической эффективности и безопасности;
зависимость этого суррогатного маркера от дозы (экспозиции);
взаимодействие препарата с рецепторами;
механизм действия, специфичный для заболевания;
органы-мишени для проявления активности и токсичности лекарственного препарата;
способ применения лекарственного препарата.

Фармакокинетические исследования

Фармакокинетические исследования являются важнейшей частью клинического исследования сопоставимости. Поскольку целью исследования сопоставимости является подтверждение сопоставимости препаратов, а не только характеристика клинической фармакологии препарата per se, полученного после внесения изменений в процесс производства, такие исследования должны быть сравнительными.

Наиболее приемлемым является перекрестное исследование при однократном введении препарата, поскольку оно имеет более низкую вариабельность результатов, чем сравнительные исследования с параллельным дизайном. Следует отметить, что при изучении фармакокинетики и фармакодинамики необходимо учитывать такие факторы, как иммуногенность и ее возможное влияние на фармакокинетические параметры и (или) фармакодинамические эффекты.

Путь введения должен совпадать с тем, который планируется использовать при клиническом применении. Если планируется использовать не 1 путь введения препарата (например, внутривенное и подкожное введение), может потребоваться изучение каждого пути введения. В целях выявления значимых различий выбранная доза должна находиться на крутой части кривой “доза – эффект”. При выборе популяции для исследований (здоровые добровольцы или пациенты) в первую очередь следует учитывать механизм действия препарата. Поскольку фармакокинетические и фармакодинамические исследования рекомендуется комбинировать, выбор целевой группы должен основываться на том, какие фармакодинамические эффекты подлежат изучению, то есть оптимально ли обнаружение таких эффектов в выбранной целевой группе. При планировании такого перекрестного исследования необходимо учитывать возможность возникновения эффекта переноса.

Дизайн сравнительных ФК-исследований необязательно должен воспроизводить стандартный дизайн клинической сопоставимости (в соответствии с требованиями правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Комиссией), поскольку схожесть абсорбции и биодоступности не единственный интересующий параметр. Необходимо изучить различия между характеристиками элиминации препаратов, например, клиренсом и терминальным периодом полувыведения.

Фармакодинамические исследования

Фармакодинамику (ФД) предпочтительно следует оценивать в составе сравнительного фармакокинетического исследования, поскольку изменение ФД в некоторых случаях может быть обусловлено изменением фармакокинетических показателей. Исследования должны быть сравнительными и не должны быть направлены на выявление фармакодинамических свойств препарата per se.

Маркеры первичной и вторичной ФД. Выбранная конечная точка должна удовлетворять следующим требованиям:

чувствительность, достаточная для выявления даже незначительных различий;
прецизионность, достаточная для выявления даже незначительных различий;
клиническая значимость для исследуемой целевой популяции.

Для подтверждения аналитической чувствительности следует соблюдать осторожность при определении правильного диапазона доз. Целесообразно проводить исследования нескольких доз. Необходимо обосновать выбор маркеров, а также заранее определить и обосновать границу эквивалентности для него.

В связи с этим выбор популяции необходимо обосновать. Выявление определенных первичных или вторичных ФД-маркеров возможно только у пациентов, а не у здоровых добровольцев. Например, иммуномодуляторы, воздействующие на патологически измененные иммунные эффекторные клетки, не всегда будут вызывать аналогичный эффект у здоровых добровольцев.

ФД-маркеры как замена оценки эффективности. При проведении клинических исследований эффективность обычно оценивается по одной или нескольким клиническим конечным точкам. Иногда для этого используются ФД-маркеры. ФД-маркер может рассматриваться как подходящий маркер эффективности, если его изменение под влиянием препарата в значительной степени объясняет изменения клинического исхода.

ФД-маркеры обычно более чувствительны к изменениям активности препарата и поддаются более ранней оценке, чем клинические конечные точки, поэтому в некоторых случаях они могут служить наиболее подходящей конечной точкой. Однако поскольку цель сравнительного исследования заключается в подтверждении эквивалентности препаратов, как правило, необходимо представить данные о количественной зависимости между ФД-маркером и клинической конечной точкой, позволяющей определить и обосновать границу эквивалентности для эффективности. В некоторых ситуациях целесообразно использовать не один, а несколько ФД-маркеров.

Поскольку суррогатный маркер будет полезен для дальнейшей разработки препарата, изучение суррогатных конечных точек заявителям и держателям регистрационных удостоверений следует проводить.

Исследования эффективности

Дизайн исследования. Если подходящие маркеры отсутствуют или с помощью ФД-исследований не удалось однозначно подтвердить сопоставимость, необходимо, используя клинические конечные точки, провести сравнительное клиническое исследование эквивалентности. Исследования должны носить сравнительный характер с сопоставлением препаратов до и после изменений. Для исключения систематических ошибок клинические исследования должны, как правило, быть рандомизированными, двойными слепыми. Потенциальные различия в эффективности необходимо изучить в исследованиях, позволяющих с наибольшей вероятностью обнаружить такие различия.

Приемлемую границу эквивалентности необходимо выбрать заранее, принимая во внимание спецификации препарата на выпуск, клиническую значимость и статистические аспекты. При определении размера выборки необходимо руководствоваться не только соображениями клинической эффективности, но и исходить из необходимости обеспечить обнаружение различий в безопасности (как это указано далее).

Если исследование с дизайном эквивалентности невыполнимо, необходимо рассмотреть возможность использования других дизайнов и проконсультироваться с уполномоченными органами (экспертными организациями).

Выбор наиболее подходящей популяции пациентов и показаний к применению. Поскольку белковые лекарственные препараты могут применяться по нескольким показаниям и (или) у разных популяций пациентов, необходимо учитывать различия и особенности влияния препарата на показатели эффективности и (или) безопасности. Необходимо выбрать такую популяцию пациентов или такое показание к применению, которые наилучшим образом позволят выявить различия, то есть наиболее чувствительную модель оценки эффективности. Выбор популяции заявителем требует обоснования и зависит от ее восприимчивости и подверженности потенциальным рискам для безопасности. Заявитель должен всесторонне с достаточной достоверностью обосновать возможность экстраполяции результатов сравнительного изучения эффективности и безопасности по одному показанию или у одной популяции на другие популяции и показания к применению.

Выбор подходящих конечных точек. Необходимо выбрать такие конечные точки, которые позволяют с высокой степенью точности выявить возможные различия между препаратами. Требования к проведению клинических исследований сопоставимости могут отличаться от требований, которые предъявляются к проведению стандартных подтверждающих исследований. Клинические конечные точки зарегистрированных лекарственных препаратов необязательно должны совпадать с конечными точками, использованными в подтверждающих исследованиях, если их способность обнаруживать различия недостаточна. Более подходящими могут оказаться фармакодинамические или иные маркеры, например, визуализационные. Выбор клинических конечных точек необходимо обосновать.

Продолжительность исследования. Продолжительность исследования определяется главным образом выбором клинической конечной точки. Продолжительность должна быть достаточной, чтобы достаточно точно выявить даже минимальные различия. При обсуждении и обосновании продолжительности исследования необходимо также опираться на данные опубликованные в научной медицинской литературе. Поскольку сравнительная оценка безопасности является неотъемлемой частью исследования клинической сопоставимости, при определении продолжительности исследования следует также учесть необходимость надлежащего выявления значимых различий по показателям безопасности.

Требования к клинической безопасности и фармаконадзору

Если в процессе изучения эффективности доказана сопоставимость препаратов, полученных до и после внесения изменений, то такие препараты могут иметь различия по показателям безопасности (по характеру, серьезности или частоте возникновения нежелательных реакций). Данные по оценке безопасности препарата, не прошедшего регистрацию, необходимо получить в исследовании с участием достаточного числа пациентов, чтобы можно было провести сравнение профилей безопасности препаратов, полученных до и после внесения изменений в процесс производства. Необходимо с осторожностью сравнивать вид, тяжесть и частоту возникновения нежелательных реакций между препаратами до и после изменения.

После регистрации препарата могут потребоваться дополнительные исследования, например, фармакоэпидемиологические.

При оценке нежелательных реакций необходимо учитывать не только частоту возникновения нежелательных явлений, но и возможные различия в их клинических проявлениях (длительность, тяжесть и серьезность, обратимость, ответ на лечение и т.д.).

Заявитель должен включить в регистрационное досье рассматриваемого лекарственного препарата спецификацию по безопасности. Она должна содержать описание возможных проблем с безопасностью, обусловленных изменениями процесса производства.

Объем базы данных по оценке безопасности. Данные о безопасности могут быть получены в рамках клинического исследования, направленного на подтверждение эквивалентной эффективности. Продолжительность исследования и объем выборки определяют с учетом частоты возникновения, тяжести и серьезности ожидаемых нежелательных явлений, а также клинических условий применения лекарственного препарата (непродолжительное или длительное применение и др.). Цель такого исследования не заключается в выявлении нежелательных явлений per se, она состоит в оценке различий в их возникновении.

Конечные точки безопасности. При выборе конкретных конечных точек следует учитывать как типичные, характерные для препарата и (или) его класса аспекты безопасности, так и прочие потенциальные проблемы, которые можно вывести исходя из механизма действия. Поскольку можно получить неожиданные результаты изучения безопасности, заявителям не рекомендуется в протоколе исследования ограничиваться методами, направленными на обнаружение исключительно известных проблем для безопасности. Оценка сравнительной иммуногенности должна быть составной частью оценки безопасности (в соответствии с требованиями главы 11 настоящих Правил).

План управления рисками

При регистрации заявитель должен представить план управления рисками или после регистрации препарата представить обновленный план управления рисками в соответствии с международными договорами и актами, составляющими право Союза. При этом необходимо учесть риски, которые были выявлены в процессе изучения безопасности препарата, и потенциальные риски.

При разработке плана управления рисками следует учитывать уже существующую информацию по безопасности применения ранее выпускавшегося препарата (препарата, полученного по исходной технологии до внесения изменений в процесс производства), а также лекарственных препаратов данной группы.

В периодических отчетах по безопасности лекарственных препаратов (ПООБ), регулярно представляемых держателем регистрационного удостоверения согласно праву Союза, должна содержаться вся информация о рисках и переносимости препарата, зависящих от внесенных изменений в процесс производства. Периодичность представления ПООБ определяется в каждом конкретном случае индивидуально.

Сроки представления доклинических и (или) клинических данных. Доклинические и клинические исследования (если применимо) должны быть завершены до утверждения изменений производственного процесса в соответствии с установленными в Союзе требованиями, то есть до выпуска препарата. В зависимости от свойств препарата и показаний к применению вносимые изменения могут быть основаны на фармакодинамических данных. При этом дополнительные данные клинических исследований и данные по безопасности, включая сведения об иммуногенности, могут быть представлены после утверждения вносимых изменений.