Содержание
ФС.2.1.0032.15 Рифампицин
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Рифампицин ФС.2.1.0032.15
Рифампицин
Rifampicinum Взамен ФС 42-2057-92
[(2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-5,6,9,17,19-Пентагидрокси-2,4,12,16,18,20,22-гептаметил-8-[N-(4-метилпиперазин-1-ил)метанимидоил]-23-метокси-1,11-диоксо-1,2-дигидро-2,7-(эпоксипентадека[1,11,13]триеноимино)нафто[2,1-b]фуран-21-ил]ацетат
C43Н58N4O12 М. м. 823,0
Рифампицин – полусинтетический антибиотик, получаемый из рифамицина SV.
Содержит не менее 97,0% и не более 102,0 % рифампицина C43Н58N4O12 в пересчете на сухое вещество.
Описание
Красно-коричневый или коричнево-красный кристаллический порошок.
Растворимость
Растворим в метаноле, мало растворим в ацетоне, спирте 96 % и воде.
Подлинность
- ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области частот от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца рифампицина.
- Cпектр поглощения раствора субстанции, приготовленного для количественного определения, в области длин волн от 220 до 500 нм должен иметь максимумы поглощения при 237, 254, 334 и 475 нм. Отношение оптической плотности в максимуме поглощения при 334 нм к оптической плотности в максимуме поглощения при 475 нм должно быть около 1,75.
рН
От 4,5 до 6,5 (1 % суспензия субстанции в воде, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси
Определение проводят методом ВЭЖХ.
Раствор для приготовления подвижной фазы. 1,9 г натрия перхлората растворяют в 200 мл воды, прибавляют 1 мл фосфорной кислоты концентрированной, 5,9 г лимонной кислоты, 20,9 г калия фосфата однозамещённого, доводят водой до 1000 мл и перемешивают.
Подвижная фаза. Смешивают 35 объемов ацетонитрила и 65 объемов раствора для приготовления подвижной фазы.
Смесь растворителей. К 10 объёмам 21,01 % раствора лимонной кислоты прибавляют 23 объема 13,61 % раствора калия фосфата однозамещенного, 77 объемов 17,42 % раствора калия фосфата двузамещенного, 250 объемов ацетонитрила и 640 объемов воды.
Испытуемый раствор. 20,0 мг субстанции растворяют в 10,0 мл ацетонитрила. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора смесью растворителей до метки и перемешивают.
Стандартный раствор. 20,0 мг стандартного образца рифампицина хинона ([(2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-5,17,19-Тригидрокси-2,4,12,16,18,20,22-гептаметил-8-[N-(4-метилпиперазин-1-ил)метанимидоил]-23-метокси-1,6,9,11-тетраоксо-1,2,6,9-тетрагидро-2,7-(эпоксипентадека[1,11,13]триеноимино)нафто[2,1-b]фуран-21-ил]ацетат) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ацетонитриле, доводят объем раствора ацетонитрилом до метки и перемешивают. 1,0 мл полученного раствора и 1,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора смесью растворителей до метки и перемешивают.
Хроматографические условия
| Колонка | 120 × 4,6 см с октадецилсиланом (С18), 5 мкм; |
Скорость потока 1,5 мл/мин;
Детектор спектрофотометрический, 254 нм;
Объем пробы 20 мкл.
Хроматографируют стандартный раствор. Разрешение (R) между пиками рифампицина и рифампицина хинона должно быть не менее 4,0.
Хроматографируют испытуемый раствор в течение времени, не менее чем в 2 раза превышающего время удерживания основного пика.
Площадь пика рифампицина хинона на хроматограмме испытуемого раствора не должна превышать площадь пика рифампицина хинона на хроматограмме стандартного раствора более чем в 1,5 раза (не более 1,5 %).
Площадь любого пика на хроматограмме испытуемого раствора, кроме пиков рифампицина и рифампицина хинона, не должна превышать площадь пика рифампицина на хроматограмме стандартного раствора (не более 1,0 %); сумма площадей всех пиков родственных примесей, кроме пика рифампицина хинона, должна не более, чем в 3,5 раза превышать площадь пика рифампицина на хроматограмме стандартного раствора (не более 3,5 %).
Потеря в массе при высушивании
Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании»). Около 1,0 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре 80 °С и остаточном давлении не более 0,67 кПа в течение 4 ч.
Сульфатная зола
Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы
Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» в зольном остатке, полученном после сжигания 0,5 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»).
Остаточные органические растворители
В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».
*Аномальная токсичность
Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза – 10 мг субстанции в 0,5 мл 1 % раствора желатина на мышь, внутрь. Срок наблюдения 48 ч.
Для субстанций, предназначенных для приготовления лекарственных форм для парентерального введения, испытание проводится следующим образом.
Тест-доза – 4 мг субстанции в 0,5 мл приготовленного раствора на мышь, внутривенно. Срок наблюдения 48 ч.
Испытуемый раствор. Около 300 мг (точная навеска) субстанции помещают в стерильную ступку, растирают. 30 мг аскорбиновой кислоты и 6 мг натрия сульфита помещают в мерную колбу вместимостью
15 мл, доводят объем раствора водой для инъекций до метки и перемешивают. Полученный раствор при постоянном перемешивании прибавляют к навеске субстанции, а затем по каплям добавляют раствор натрия гидроксида 2 М (около 50 – 200 мкл) до полного растворения субстанции (рН 8 – 10). Концентрация рифампицина в полученном растворе – 20 мг в 1 мл. К 2 мл полученного раствора прибавляют 3 мл воды для инъекций для приготовления испытуемого раствора с концентрацией рифампицина 8 мг в 1 мл.
*Бактериальные эндотоксины
Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг рифампицина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Субстанцию растворяют в спирте этиловом 96 % при постоянном перемешивании для получения исходного раствора с концентрацией 5 мг рифампицина в 1 мл. Для проведения анализа исходный раствор разводят водой для ЛАЛ-теста не менее чем в 40 раз.
*Испытание на депрессорные вещества
Субстанция не должна обладать депрессорным действием (ОФС «Испытание на депрессорные вещества»). Тест-доза – 2 мг субстанции в 0,5 мл приготовленного испытуемого раствора на 1 кг массы животного, внутривенно.
Испытуемый раствор. См. раздел «Аномальная токсичность» для субстанции, предназначенной для приготовления лекарственных форм для парентерального применения.
Микробиологическая чистота
В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение
Определение проводят спектрофотометрическим методом.
Испытуемый раствор. Около 0,1 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в метаноле, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют фосфатный буферный раствор (рН 7,4), доводят объем раствора фосфатным буферным раствором (рН 7,4) до метки и перемешивают.
Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 475 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения используют фосфатный буферный раствор, рН 7,4.
Содержание рифампицина С43Н58N4O12 в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (Х) вычисляют по формуле:
где
А – оптическая плотность испытуемого раствора;
а – навеска субстанции, г;
W – потеря в массе при высушивании, %;
187 – удельный показатель поглощения рифампицина при длине волны 475 нм.
Хранение
В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 оС.
*Контроль по показателям качества «Аномальная токсичность», «Бактериальные эндотоксины» и «Испытание на депрессорные вещества» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
Скачать в PDF ФС.2.1.0032.15 Рифампицин