Руководство по требованиям к доклинической и клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов

Содержимое (Table of Contents)

Руководство по требованиям к доклинической и клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов

Проект

Резюме

Данное руководство описывает подходы к доклинической и клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов – фиксированных комбинаций лекарственных средств (фиксированные дозированные комбинации), содержащих два или более действующих вещества в одной лекарственной форме. Действующие вещества могут входить в состав зарегистрированных препаратов или могут быть новыми. Настоящие рекомендации касаются требований к доклинической и клинической разработке фиксированных комбинации лекарственных средств с учетом их предполагаемого (-их) показания (-й) к терапевтическому применению.

Разработка программы доклинических исследований комбинированных лекарственных препаратов будет различаться в зависимости от характеристик отдельных действующих веществ, существующего доклинического и клинического опыта применения отдельных компонентов и их сочетанного применения, а также предполагаемого клинического применения фиксированной комбинации. При отсутствии опыта клинического применения комбинации, даже если отдельные ее компоненты хорошо изучены, обычно необходимы дополнительные («связующие») доклинические исследования, касающиеся ожидаемых и потенциальных непредвиденных фармакодинамических, фармакокинетических и токсикологических взаимодействий.

Для любого доклинического исследования фиксированной комбинации выбор дозы должен быть основан на оценке межвидовых различий в фармакокинетике, а также фармакодинамике для того, чтобы максимально охватить клиническую ситуацию как с точки зрения системного воздействия (экспозиции) отдельных компонентов, так и относительно фармакодинамических эффектов, избегая при этом развития неклинических эффектов высоких доз у животных, которые могут быть нерелевантными для оценки безопасности комбинированного лекарственного препарата для человека.

1.            Введение

Комбинации лекарственных препаратов применяются в ряде случаев с целью улучшения клинических исходов у пациентов. Потенциальные преимущества комбинированных лекарственных препаратов по сравнению с монотерапией могут заключаться в том, что:

  1. комбинация улучшает ответ у лиц с недостаточным ответом на монотерапию, обладает большим эффектом и (или) позволяет быстрее его достигнуть;
  2. комбинация улучшает безопасность в связи с протективной активностью одного действующего вещества в отношении рисков применения другого или путем комбинирования доз, являющихся субтерапевтическими в монотерапии.

Комбинированные лекарственные препараты способны упростить применение, если комбинация действующих веществ уже признана обладающей заявленными терапевтическими характеристиками. С другой стороны, комбинированный лекарственный препарат может быть разработан de novo с новым терапевтической целью.

Основной целью доклинических исследований является содействие клинической разработке комбинированного лекарственного препарата с целью описания потенциальных суммационных, потенцирующих или антагонистических эффектов совместно применяемых соединений с точки зрения фармакологии, фармакокинетики или токсикологии разрабатываемой комбинации. Кроме того, указанные исследования могут выявить присущую лишь комбинации токсичность, ранее не характерную для самостоятельного применения какого-либо из компонентов.

Клиническая разработка комбинированных лекарственных препаратов должна соответствовать конкретной клинической ситуации / насущным потребностям практической медицины. Кроме того, особое внимание следует уделить дозе каждого действующего вещества в составе комбинированного фиксированной комбинации. Каждый вариант соотношения доз действующих веществ в составе комбинированного должен быть научно обоснован и клинически значим.

2.            Область применения

Данный документ является руководством по стратегии доклинического и клинического изучения, которая должна быть учтена при разработке комбинированного лекарственного препарата («фиксированной комбинации»).

Настоящее руководство применяется к комбинированным лекарственным препаратам, состоящим из химически идентифицированных веществ (субстанций), биологических веществ или веществ / препаратов растительного происхождения. Изложенные в данном руководстве научные принципы также применимы к химическим соединениям, которые диссоциируют в условиях in vivo с образованием двух или более действующих веществ.

Настоящее руководство не определяет требования для т.н. наборов лекарственных препаратов (например, для тех случаев, когда входящие в набор действующие вещества выпускаются в отдельных лекарственных формах, но продаются в единой вторичной лекарственной упаковке). Положения данного руководства не применяется к вакцинам.

Настоящее руководство следует рассматривать в совокупности с другими актуальными регуляторными требованиями и клиническими руководствами.

3.            Нормативно-правовая база

Правовая основа заявлений о регистрации комбинированных лекарственных препаратов может варьировать в зависимости от особенностей действующих веществ, находящихся в комбинации, и выбранного подхода к разработке.

Выбор правовой основы — прерогатива заявителя. В каждом случае заявление должно соответствовать требованиям, предъявляемым к регистрационным досье Приложением № 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения в Евразийском экономическом союзе (далее — Правила регистрации и экспертизы).

Настоящее руководство неразрывно связано с Частями I и II Приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы и другими значимыми положениями, изложенными в документах, составляющих право Союза, в частности:

  1. Правилах проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе, включая приложения к правилам проведений исследования биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных средств ЕАЭС по фармакокинетическому и клиническому изучению воспроизведенных лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением и липосомальных воспроизведенных препаратов;
  2. Сведения доза–эффект в обоснование регистрации лекарственных препаратов.

В настоящем руководстве рассматриваются основные принципы разработки комбинированных лекарственных препаратов. Программу разработки каждого препарата необходимо спланировать, принимая во внимание требования, предъявляемые к конкретной терапевтической области.

 

  1. ТРЕБОВАНИЯ К ДОКЛИНИЧЕСКИМ ДАННЫМ, ВХОДЯЩИМ В РЕГИСТРАЦИОННОЕ ДОСЬЕ КОМБИНИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (ФИКСИРОВАННЫХ КОМБИНАЦИЙ)

4.1          Общие положения

Объем и дизайн доклинических исследований, необходимых при разработке комбинированного лекарственного препарата, зависит от имеющихся данных об отдельных соединениях, подлежащих комбинированию, а также планируемого клинического применения. Возможно несколько сценариев:

  1. Комбинированный препарат соединений, ранее разрешенных к медицинскому применению в комбинации однокомпонентных лекарственных препаратов;
  2. Комбинированный препарат разрешенных к медицинскому применению соединений, не разрешенных к медицинскому применению в комбинации;
  3. Комбинированный лекарственный препарат содержит одно или более новых действующих веществ:

3.1.            Новое действующее вещество в комбинации с одним или более разрешенным/хорошо изученным соединением;

3.2.            Комбинация двух и более новых действующих веществ.

4.2          Планирование доклинических исследований комбинированного лекарственного препарата

4.2.1       Комбинированный препарат соединений, ранее разрешенных к медицинскому применению в комбинации в виде отдельных лекарственных препаратов

Если разрабатываемый комбинированный лекарственный препарат содержит соединения, по которым накоплен достаточный опыт их самостоятельного и совместного медицинского применения, исследования безопасности на животных, как правило, не требуются. Если комбинация содержит соединения тех же классов, что и соединения, входящие в состав хорошо изученных комбинаций, по которым накоплен значительный клинический опыт и между которыми отсутствуют фармакокинетические взаимодействия, дополнительные доклинические исследования могут не потребоваться. В этом случае необходимо представить соответствующие обоснования. Однако в некоторых случаях определенные доклинические исследования все же требуются, например, если не выполняются условия, изложенные в Приложении к Руководству по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов.

4.2.2       Комбинированный препарат разрешенных к медицинскому применению соединений, не разрешенных к медицинскому применению в комбинации

В отношении комбинации разрешенных к медицинскому применению соединений, не одобренных в качестве комбинированной терапии, даже если данные по безопасности и эффективности отдельных веществ достаточны для регистрации, может потребоваться прояснить ряд вопросов относительно ожидаемых и потенциально неожиданных взаимодействий. Если основанием разработки комбинации служат фармакодинамические взаимодействия, необходимо подтвердить наличие таких эффектов. Соответствующие доклинические исследования могут служить частью проверки концепции лекарственного препарата. Фармакодинамические данные о комбинации могут также способствовать оценке неожиданных/нежелательных взаимодействий.

При необходимости следует провести доклинические (in vitro или in vivo) или клинические исследования фармакокинетических взаимодействий комбинированного лекарственного препарата. При наличии фармакокинетических данных отдельных компонентов, в достаточной степени охарактеризованных на животных, включая профиль индукции и ингибирования ферментов и лекарственных взаимодействий, дополнительные документы о доклинических фармакокинетических взаимодействиях, как правило, не требуются.

Если основанием разработки комбинации служит фармакокинетическое взаимодействие, его наличие необходимо подтвердить; могут потребоваться соответствующие доклинические данные.

Для оценки безопасности комбинированного лекарственного препарата необходимо провести исследования фармакологической безопасности и токсикологические исследования. Необходимость исследований комбинации зависит от вида ожидаемых взаимодействий между компонентами и диапазона концентраций и экспозиций, изученных в ранее проведенных исследованиях отдельных компонентов. Если системная экспозиция, ожидаемая при применении комбинированного препарата, в ранее проведенных исследованиях изучена недостаточно, могут потребоваться дополнительные исследования. Если органы-мишени комбинируемых соединений совпадают или они принадлежат классу соединений, вызывающих определенные виды токсичности, также могут потребоваться дополнительные исследования. В целях содействия безопасному медицинскому применению и выявления потенциальных взаимодействий токсикологический профиль комбинации можно изучить в доклинических связующих исследованиях. В такие связующие исследования, помимо стандартной токсикологической оценки, включают специальные конечные точки, направленные на изучение вопросов безопасности, обусловленных свойствами (фармакологическими, токсикологическими) отдельных соединений. Если удается достигнуть достаточной системной экспозиции, в связующие токсикологические исследования также допускается включить выявленные значимые конечные точки фармакологической безопасности. Кроме того, в зависимости от свойств отдельных компонентов комбинации могут потребоваться специальные исследования и (или) исследования механизма действия (механистические исследования), например, в целях изучения иммунотоксичности или риска развития зависимости.

4.2.3       Комбинированный лекарственный препарат содержит одно или более новых действующих веществ

В отношении новых действующих веществ, разработанных для включения в состав комбинированного лекарственного препарата или применения в составе комбинированной терапии, предусмотрено несколько возможностей. Первый подход заключается в полной программе доклинической разработки нового(ых) действующего(их) вещества (веществ) вместе с дополнительными связующими исследованиями комбинации, учитывая положения, изложенные в настоящем документе. Второй подход заключается в более подробной программе доклинической разработки комбинации с ограниченным набором исследований нового действующего вещества как такового. При выборе любого из подходов необходимо придерживаться соответствующих руководящих документов.

4.3          Выбор дозы

Доклинические исследования рекомендуется спланировать таким образом, чтобы диапазон экспозиций охватывал ожидаемую клиническую ситуацию, избегая при этом высокодозных доклинических эффектов, которые не значимы для оценки безопасности у человека. Необходимо таким образом подобрать дозы для доклинических исследований, чтобы они охватывали и позволяли безопасно назначать различные соотношения действующих веществ в клинических исследованиях, даже если, в конце концов, для составления регистрационного досье и регистрации будет выбрана только одна из них. Если имеют место выраженные межвидовые различия в фармакокинетических или фармакодинамических профилях соединений, может возникнуть потребность в отклонении от соотношения клинических доз. В этом случае может потребоваться скорректировать соотношения доз, чтобы достигнуть необходимой экспозиции и избежать ненужных фармакодинамических эффектов у животных, маскирующих эффекты, значимые для оценки безопасности у человека.

4.4          Выбор видов животных

Для исследования общетоксических свойств, как правило, достаточно одного вида животных. Выбор используемого вида животных необходимо научно обосновать с позиций фармакодинамических эффектов обоих компонентов, фармакокинетики, метаболизма, органов-мишеней и чувствительности к токсикологическим проявлениям.

4.5          Исследования фармакологической безопасности

Необходимость проведения исследований фармакологической безопасности комбинированного лекарственного препарата зависит от вида ожидаемых взаимодействий между компонентами. Необходимо принимать во внимание концентрации и экспозиции, достигнутые по результатам ранее проведенных исследований с отдельными компонентами. До начала клинических исследований комбинации может потребоваться проведение отдельных исследований фармакологической безопасности, направленных на изучение специальных конечных точек (например, с целью изучения влияния на потенциальные органы-мишени).

4.6          Исследования общетоксических свойств

В отношении комбинированного лекарственного препарата, содержащего разрешенные к медицинскому применению соединения, показанного для долгосрочного применения, при недостаточности опыта одновременного применения таких соединений, рекомендуется провести 3-месячное исследование токсичности с многократным дозированием на одном подходящем виде животных, подкрепленное токсикокинетическими данными. Необходимость проведения более продолжительных исследований или исследований на дополнительных видах животных зависит от обнаруженных эффектов комбинации по сравнению с вызываемыми отдельными компонентами, а также ожидаемых фармакодинамических и (или) фармакокинетических взаимодействий. При сложном фармакодинамическом профиле и (или) профиле безопасности (например, направленность на множество рецепторов или сигнальных каскадов) или при ограниченности клинического опыта применения какого-либо из компонентов, могут потребоваться дополнительные исследования (например, механистические исследования с целью изучения специальных конечных точек). С другой стороны, если предполагаемое клиническое применение непродолжительно, допускается ограничиться менее продолжительными исследованиями. В зависимости от фармакологического и токсикологического профилей отдельных компонентов в дополнение к стандартным параметрам рекомендуется осуществлять сбор данных по специальным конечным точкам. Дизайны исследований должны быть достаточно гибкими, чтобы провести, насколько это возможно, сравнение с отдельными компонентами. Если имеющиеся сведения об отдельных компонентах недостаточны, рекомендуется при проведении связующих исследований предусмотреть группу(ы) сравнения с отдельными компонентами.

4.7          Генотоксичность

В отношении комбинированных лекарственных препаратов, содержащих негенотоксичные вещества, исследования генотоксичности комбинации проводить не требуется. Если имеются подозрения на генотоксичность одного из веществ комбинации, может потребоваться дальнейшая оценка, например, в целях выявления возможности потенцирования обнаруженного эффекта. Основания дальнейшего изучения сложившейся ситуации необходимо рассматривать в индивидуальном порядке, принимая во внимания имеющиеся знания о компонентах и вероятное потенцирование генотоксичности, которая может повлиять на отношение пользы и риска комбинации по предложенному показанию.

4.8          Канцерогенность

На основании имеющихся данных об отдельных компонентах необходимо изучить канцерогенный потенциал комбинации. Если комбинированный лекарственный препарат содержит соединения, рассматриваемые в качестве неканцерогенных, исследования канцерогенности комбинации проводить не требуется. Если имеются основания подозревать канцерогенность в отношении какого-либо из компонентов комбинации, необходимо тщательно оценить возможность увеличения такого риска вследствие взаимодействия с дополнительными компонентами. В целях получения дополнительных данных, необходимых для оценки выявленного риска, по возможности и целесообразности, рекомендуется включить соответствующие конечные точки, например, пролиферацию клеток, в связующие исследования токсичности с многократным введением.

Подобно общетоксическим исследованиям, если имеющихся данных недостаточно, рекомендуется включить дополнительные группы сравнения с отдельными компонентами.

Если комбинация содержит одно новое действующее вещество, в идеале, в исследования ее канцерогенности необходимо включить дополнительные группы животных, получавших комбинацию. Отклонения от указанного подхода допустимы, их следует рассматривать в индивидуальном порядке. Применяется подход, аналогичный вышеописанному.

4.9          Исследование репродуктивной токсичности

Если отдельные компоненты фиксированной комбинации ранее были должным образом изучены, и профили репродуктивной токсичности / токсического воздействия на развитие плода данных компонентов в достаточной степени охарактеризованы, то дополнительные исследования репродуктивной токсичности комбинированного препарата могут не потребоваться. Однако решение будет зависеть от природы и свойств отдельных компонентов и потенциальных взаимодействий между ними.

4.10        Сроки проведения доклинических исследований

При выборе сроков проведения исследований комбинации в зависимости от этапа клинической разработки применяются принципы, изложенные в Руководстве по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов. Любые отступления от указанного документа необходимо соответствующим образом обосновать.

5.            Клиническая разработка комбинированных лекарственных препаратов

5.1          Общие положения

Клиническая разработка должна соотноситься с целью (см. разделы 5.3.1–5.3.5). Особое внимание необходимо уделить дозам каждого действующего вещества комбинированного лекарственного препарата: каждая комбинация доз должна быть научно обоснованной и клинически значимой. Предлагаемая комбинация должна всегда основываться на валидных терапевтических принципах. Кроме того, необходимо учитывать совокупный профиль безопасности (и эффективности) всех действующих веществ комбинированного лекарственного препарата.

5.2          Область применения раздела 5

Раздел 5 содержит рекомендации по выработке стратегии клинической разработки комбинированного лекарственного препарата. Положения раздела 5 распространяются главным образом на небольшие молекулы, независимо от пути их введения и формы дозирования (немедленное и модифицированное высвобождение), однако его общие принципы также применимы к биологическим препаратам. Научные принципы также применимы к веществу, созданному с целью диссоциации in vivo на два или более действующих веществ, образующих его основные терапевтические начала. Раздел 5 не применяется к одномолекулярному действующему веществу, влияющему на несколько фармакологических мишеней (т.е. проявляющему аффинность к нескольким рецепторам, участвующим в достижении требуемого терапевтического исхода).

В настоящем разделе преимущественно рассматривается разработка комбинированных лекарственных препаратов, состоящих из двух действующих веществ. Вместе с тем в случае комбинированных лекарственных препаратов, содержащих три или более действующих веществ, необходимо, как правило, руководствоваться теми же принципами.

В разделе 5 не рассматриваются требования к наборам, т.е. действующим веществам, заключенным в отдельные лекарственные формы, продаваемые в одной упаковке. Клиническая разработка растительных фиксированных комбинаций и комбинаций витаминов, олигоэлементов и минералов также вне сферы применения настоящего руководства.

5.3          Требования, предъявляемые к клиническим данным о комбинированном лекарственном препарате

Резюме: базовыми научными требованиями, предъявляемыми к каждому комбинированному лекарственному препарату, являются:

  1. Представление фармакологического и медицинского основания разработки комбинации.
  2. Получение доказательной основы для:
  3. значимого вклада всех действующих веществ в требуемый терапевтический эффект (эффективность и (или) безопасность);
  4. положительного баланса пользы и рисков комбинации при целевом показании.

Предусмотрено три терапевтических сценария: дополнительное вмешательство, заместительная терапия и изначальное лечение комбинацией — требующих разных видов доказательств.

  1. Подтверждение того, что представленное доказательство, если оно основано на комбинированном введении отдельных действующих веществ, применимо для комбинированного лекарственного препарата, подлежащего регистрации.

Основание

Заявителям необходимо представить фармакологическое и медицинское основание разработки конкретной комбинации действующих веществ, входящих в состав комбинированного лекарственного препарата, и планируемого терапевтического показания к применению. Основание также должно учитывать режим дозирования, включая частоту и схему дозирования действующих веществ, включенных в комбинированный лекарственный препарат. Частью основания создания комбинированных лекарственных препаратов может служить оптимизация применения лекарственного препарата с точки зрения (числа) вводимых доз и приверженности пациентов или содействие назначающим лицам в оптимизации и (или) осуществлении терапевтического вмешательства, предусматривающего применение нескольких действующих веществ. Подобное упрощение терапии, однако, само по себе недостаточно для полного обоснования создания комбинированного лекарственного препарата. Комбинированное применение действующих веществ должно улучшать баланс пользы и рисков за счет повышения эффективности и (или) улучшения безопасности по сравнению с применением (любого из) единственного(ых) действующего(их) вещества (веществ).

Необходимо обосновать применение всех действующих веществ по заявленному показанию. Фиксированные комбинации, нацеленные на лечение пациентов с несвязанными состояниями, не имеющими терапевтического основания, создавать не рекомендуется. В таких ситуациях целесообразно обратиться за научной консультацией национальных уполномоченных органов.

Каждый комбинированный лекарственный препарат требует оценки потенциальных клинических преимуществ комбинированной терапии по отношению к монотерапии, чтобы установить, удовлетворяет ли он требованиям, предъявляемым к эффективности и безопасности. Необходимо обосновать, что преимущества комбинирований терапии перевешивают ее неминуемые потенциальные недостатки, такие как добавление или усиление нежелательных реакций, а также факт того, что комбинированные лекарственные препараты не всегда удается легко приспособить к нуждам отдельных пациентов.

Доказательная база

Доказательная база для установления вклада в совокупный эффект и благоприятного баланса пользы и рисков фиксированный комбинации должна:

  1. определять популяцию, нуждающуюся в комбинированном лекарственном препарате. Необходимо обратиться к частным терапевтическим руководствам для понимания того, что может составлять соответствующую заданную целевую популяцию для комбинированной терапии;
  2. подтверждать, что каждое действующее вещество вносит вклад в эффективность и (или) баланс пользы и рисков. Действующие вещества могут обладать аддитивными или синергетическими эффектами. В последнем случае отдельные вещества могут не обладать или обладать только минимальной собственной эффективностью.

Такая доказательная база может состоять из специально спланированных клинических исследований, проведенных с использованием комбинированного лекарственного препарата и (или) клинических исследований, проведенных при комбинированном применении отдельных действующих веществ, литературных данных либо комбинации как клинических исследований, так и литературных данных.

Терапевтические сценарии, при которых возможно применении комбинированных лекарственных препаратов:

  1. Дополнительная терапия пациентов, недостаточно отвечающих на текущую терапию одним или несколькими веществами (см. раздел 5.3.1).
  2. Заместительная терапия у пациентов, в достаточной степени контролируемых двумя или более действующими веществами, применяемыми в комбинации (см. раздел 5.3.2).
  3. Изначальная комбинированная терапия пациентов, ранее не получавших ни одного из веществ (см. раздел 5.3.3).

Значимость доказательной базы для комбинированного лекарственного препарата

Дополнительное требование заключается в подтверждении, что представленная доказательная база, значима для фактического комбинированного лекарственного препарата. Это требуется, если доказательная база получена без использования самого комбинированного лекарственного препарата. В разделе 5.3.6 изложены общие требования к связующим данным, полученным при параллельном применении действующих веществ, на единый комбинированный лекарственный препарат. Они должны подтверждать схожее ФК-поведение, обычно посредством подтверждения биоэквивалентности. Таким образом, данные, полученные при комбинированном применении препаратов с одним действующим веществом, связывают применение комбинированного лекарственного препарата.

Если действующие вещества комбинированного лекарственного препарата не приводят к достижению системной экспозиции, необходимо обратиться к руководству по наносимым местно препаратам местного действия, содержащим известные компоненты.

Требования, предъявляемые к клиническим данным

Для каждого из трех терапевтических сценариев в разделах 5.3.1, 5.3.2 и 5.3.3 соответственно описаны соответствующие клинические требования. Клинические данные должны подтверждать благоприятный баланс пользы и рисков комбинации действующих веществ для всех разработанных комбинаций доз и дозировок комбинированного лекарственного препарата. В разделе 5.3.4 описаны дополнительные требования, предъявляемые к комбинированным лекарственным препаратам, содержащим новые действующие вещества. В разделе 5.3.5 описаны требования к воспроизведенным препаратам зарегистрированных комбинированных лекарственных препаратов.

5.3.1       Лечение недостаточно отвечающих пациентов («add-on показание»)

При данном сценарии комбинированный лекарственный препарат предназначен пациентам, недостаточно отвечающим на текущую терапию одним (или более) действующим(и) веществом(ами) комбинированного лекарственного препарата. В целом, этот сценарий предполагает пациентов, подвергшихся лечению оптимальной дозой в течение достаточной продолжительности, удовлетворительно не ответивших на лечение.

Фармакокинетика

Необходимо хорошо понимать фармакокинетику отдельных действующих веществ.

Необходимо провести исследование лекарственных взаимодействий (ЛВ) между действующими веществами комбинированного лекарственного препарата, если только наличие или отсутствие фармакокинетического взаимодействия нельзя установить с помощью других доказательств (in vitro данные, механистическое понимание или другие опубликованные клинические исследования). Исследование ЛВ допускается не проводить, если установлено, что комбинированное применение не имеет важных последствий для клинической безопасности.

Необходимо проанализировать потенциальное влияние комбинированной фармакокинетики у уязвимых подгрупп (пациенты с почечной недостаточностью, пожилые и т.д.). По возможности, этого можно достичь с помощью анализа популяционной фармакокинетики в исследованиях безопасности/эффективности. Специальное исследование или анализ комбинации у уязвимой популяции допускается не проводить, если in vitro механистические и (или) клинические данные подтверждают отсутствие ФК-взаимодействия.

Наличие или отсутствие исследований ЛВ комбинированного лекарственного препарата с другими лекарственными препаратами у человека необходимо должным образом обосновать, принимая во внимание потенциальное влияние на другие одновременно применяемые лекарственные препараты, особенно если комбинированный лекарственный препарат содержит усилитель ФК (ингибитор/индуктор метаболизма или транспорта).

Фармакодинамика

Фармакодинамические данные являются ценными для понимания фармакологического взаимодействия между действующими веществами комбинированного лекарственного препарата. С помощью факторного дизайна можно подтвердить аддитивные фармакологические эффекты или синергизм предлагаемых комбинаций, особенно при существовании разных эффективных доз отдельных действующих веществ. Исследование с факторным дизайном по фармакодинамическим конечным точкам, включающим все комбинации доз, способно сократить необходимость в определенных дозовых этапах в исследованиях у пациентов с недостаточным ответом, например, пропуск определенных потенциальных дозовых этапов в исследованиях клинической эффективности и безопасности. Если у пациентов изучено достаточное число доз, эти данные способны стать терапевтическим основанием выбора доз в исследовании(ях) клинической эффективности/безопасности.

Клиническая эффективность/безопасность

Для подтверждения того, что комбинированный лекарственный препарат обладает большей эффективностью в сравнении с соответствующими отдельными действующими веществами, необходимо провести рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) для подтверждения превосходства у недостаточно отвечающих пациентов на одно (или более) действующее вещество комбинированного лекарственного препарата. Гипотезу о превосходстве или «добавленной эффективности» допускается выдвигать только по отношению к действующим веществам, на которые подтверждено отсутствие достаточного ответа пациентов. Обычный подход состоит в том, что пациенты, недостаточно отвечающие на A, рандомизируются для получения B или плацебо в дополнение к продолжению применения A и наоборот. Если имеет место строгое клиническое предпочтение, соответствующим образом обоснованное клиническими руководствами/практикой, в отношении A или B в качестве первоначальной терапии иногда достаточно сравнить AB с только A или B, однако это приведет к ограничению показания недостаточными ответчиками на A или B, в зависимости от того, что используется в качестве сравнения. При наличии соответствующих суррогатных или промежуточных исходов их иногда допускается использовать вместо переменных клинического исхода. В определенных терапевтических областях может возникнуть необходимость или может оказаться целесообразным сравнить комбинацию действующих веществ с устоявшимся стандартом помощи. Такой препарат в этом случае, как правило, будет принадлежать тому же терапевтическому классу, что и A или B, с установленными аналогичными функциональными характеристиками для обеспечения возможности количественного определения добавляемого эффекта второго действующего вещества, его применение необходимо обосновать соответствующими частными клиническими руководствами. Необходимо подтвердить вклад каждого действующего вещества в эффективность.

По таким вопросам дизайна исследований, как критерии включения и невключения, соответствующие конечные точки и ожидаемая продолжительность исследования, необходимо обращаться к соответствующим руководствам. Полученные результаты ФК-, ФД-исследований и исследований эффективности/безопасности, должны позволить оценить все дозировки комбинированного лекарственного препарата.

В случае значительного документированного совместного долгосрочного опыта применения (сообразно терапевтической области) всех действующих веществ комбинированного лекарственного препарата, эти данные следует использовать вместо долгосрочных исследований самого комбинированного лекарственного препарата.

5.3.2       Перевод пациентов, достаточно контролируемых двумя или более действующими веществами, на комбинацию («замещение»)

При этом сценарии комбинированный лекарственный препарат предназначен для применения у пациентов, ранее стабилизированных на оптимальных дозах комбинации тех же, но отдельно вводимых действующих веществ, принимая во внимание такие же интервал и время дозирования. Пациенты прекратят применять отдельные действующие вещества и начнут лечение комбинированным лекарственным препаратом.

Как указывалось ранее, необходимо обосновать, что каждое вещество вносит соответствующий вклад в целевой терапевтический эффект и что баланс пользы и рисков комбинации положительный. Доступная доказательная база и показания к применению однокомпонентных препаратов будут определять целевое показание к применению, например, если доказательная база свидетельствует о лечении пациентов с недостаточным ответом на монотерапию, необходимо предложить соответствующее показание к применению.

Фармакокинетика/фармакодинамика

Требуются связующие исследования, предусматривающие сравнение фармакокинетических данных между комбинированным лекарственным препаратом и зарегистрированными действующими веществами, применяемыми одновременно, вместе с подтверждением биоэквивалентности, руководствуясь критериями, изложенными в разделе 5.3.6. Если комбинированный лекарственный препарат вводится с другим интервалом или временем дозирования нежели действующее вещество (одно из действующих веществ), требуются дополнительные ФД- и (или) клинические данные для обоснования терапевтической эквивалентности. Если разный режим дозирования приводит к повышенным дозам на одно введение, особое внимание следует уделить оценке безопасности.

Клиническая эффективность/безопасность

Как указано в разделах 5.3.1 и 5.3.3, необходимо представить документацию о клиническом применении соответствующих лекарственных препаратов в комбинации либо посредством клинических исследований, либо опубликованной литературы или сочетания обоих. Эти данные должны аргументировать основание комбинированного применения действующих веществ (см. выше). Для установления положительного баланса пользы и рисков комбинации недостаточно исключительно свидетельство комбинированного применения.

Специальные критерии применяются к комбинированным лекарственным препаратам, действующие вещества которых имеют разные, но связанные, показания к применению и разные фармакологические мишени, например, комбинированный лекарственный препарат для лечения пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, содержащий липид-модифицирующее средство и гипотензивное средство. Необходимо подтвердить соответствующий вклад всех действующих веществ и наличие положительного баланса пользы и рисков таких комбинированных лекарственных препаратов в соответствии с вышеуказанным. Кроме того, в качестве минимального требования в отсутствие данных клинических исследований, направленных на изучение конкретных свободных действующих веществ, применяемых в комбинации, на клинический (здесь — сердечно-сосудистый) исход, необходимо установить потенциальные ФК- и ФД-взаимодействия для понимания возможности модификации эффекта отдельных действующих веществ после их комбинирования. ФК-данных (исследование ЛВ), как правило, достаточно. Настоятельно не рекомендуется разрабатывать комбинированные лекарственные препараты, содержащие комбинацию действующих веществ с несвязанными показаниями к применению.

5.3.3       Изначальная комбинированная терапия

В этом случае лечение пациента сразу начинается с комбинации лекарственных препаратов вместо постепенного добавления действующих веществ комбинированного лекарственного препарата на основании индивидуального ответа пациента. Определение целевой популяции требует особого внимания, и оно должно соответствовать конкретной терапевтической области, в которой разрабатывается комбинированный лекарственный препарат. Необходимо всегда обосновывать, что преимущества начала лечения двумя (или более) действующими веществами одновременно перевешивают его недостатки (см. выше). Вместе с тем в зависимости от терапевтического контекста, изначальная комбинированная терапия иногда приемлема или даже имеет преимущества.

Фармакокинетика/фармакодинамика

Требования совпадают с таковыми для сценария «add-on показание», см. раздел 5.3.1.

Клиническая эффективность/безопасность

Дизайн исследований клинической эффективности/безопасности для обоснования регистрации комбинированного лекарственного препарата для изначальной терапии зависит от оснований его разработки, в частности для достижения превосходящей эффективности или улучшения безопасности по сравнению с применением отдельных действующих веществ. В ситуации, в которой установлено, что монотерапия будет недостаточной, а также целесообразно и этично достигнуть желаемого терапевтического эффекта, изначальное применение комбинированной терапии должно поддаваться легкому обоснованию (например, ВИЧ).

Превосходящая эффективность

Превосходящую эффективность можно достичь, комбинируя:

  1. A. Два (или более) действующих вещества, обладающих установленной эффективностью при целевом показании.

Если комбинируются два (или более) действующих вещества с установленной эффективностью при целевом показании, такой шаг следует предпринимать для повышения эффективности с точки зрения большего клинического ответа по сравнению с изначальной терапией любым из действующих веществ. Как правило, требуется РКИ, которое должно подтверждать:

  • превосходящую эффективность по клиническому исходу в данную временную точку И
  • приемлемыйпрофильбезопасности.

Эффективным способом оценки этого является проведение РКИ в трех группах с сравнением AB, A и B. Должным образом спланированное исследование с факторным дизайном у пациентов может послужить дальнейшей опорой для комбинированного применения действующих веществ в выбранных дозах.

Одинаково превосходящая эффективность также распространяется на ситуацию (например, гипертензию), при которой основная цель изначальной комбинированной терапии заключается в более быстром достижении целевого терапевтического ответа. В этом случае также необходимо подтвердить пользу достижения более быстрого и по меньшей мере сопоставимого эффекта в более позднюю временную точку по сравнению с пошаговым подходом к подбору дозы свободной комбинации.

  1. B. ФК-усилитель с одним (или более) действующим(и) веществом(ами) с установленной эффективностью при целевом показании к применению

Если к одному (или более) действующему(им) веществу(ам) добавляется ФК-усилитель, исследование необходимо спланировать для выполнения требований, описанных выше в пункте «A». В этом случае, однако, и при соответствующем обосновании с помощью in vitro, доклинических и (или) ФК- и ФД-данных, группа сравнения с одним только ФК-усиливающим действующим веществом в клинических исследованиях не требуется.

  1. C. Одно (или более) действующее(их) вещество (веществ) не обладает собственной эффективностью при целевом показании

Если одно (или более) из действующих веществ не обладает собственной эффективностью при целевом показании и убедительные механистические данные (например, с использованием биомаркеров) свидетельствуют о синергетическом эффекте, механистических данных (например, in vitro данных), доклинических и клинических ФД-данных иногда достаточно для обоснования ожидания повышенной эффективности комбинированного лекарственного препарата вместо (пошагового) повышения дозы или добавления таких действующих веществ в исследование клинической эффективности/безопасности. Сохраняется, тем не менее, необходимость подтверждения повышенной эффективности над отдельным(и) действующим(и) веществом(ами), обладающим(и) установленной эффективностью при целевом показании. Дизайн опорных клинических исследований должен соответствовать частным клиническим руководствам, когда плацебо или стандарт лечения (вместо этих отдельных действующих веществ) может служить приемлемым вариантом сравнения. Все равно потребуется прямое сравнение с отдельными действующими веществами с установленной эффективностью при целевом показании.

Улучшенная безопасность

Если основанием создания комбинированного лекарственного препарата является повышение безопасности, необходимо провести РКИ для подтверждения повышенной безопасности/переносимости комбинированного лекарственного препарата с отдельным(и) действующим(и) веществом(ами), используя специальное выбранное(ые) нежелательное(ые) явление(я) в качестве со-первичной(ых) конечной(ых) точки(ек). Другая со-первичная конечная точка нужна для установления того, что не произошло снижения эффективности по сравнению с введением отдельного(ых) действующего(ых) вещества (веществ).

Предусмотрены два подсценария. Первый подсценарий применяется, если действующее вещество добавляется для противодействия или ослабления нежелательных явлений, вызываемых другим(и) действующим(и) веществом(ами) комбинированного лекарственного препарата. В этом случае группу сравнению с действующим веществом, добавленным для повышения безопасности, допускается опустить, если доступные in vitro, доклинические и (или) ФД-данные свидетельствуют об отсутствии у вещества собственной эффективности при целевом показании. Второй подсценарий применяется, если комбинированный лекарственный препарат состоит из доз, которые ниже тех, в которых отдельные действующие вещества зарегистрированы или применяются. При этом сценарии необходимо осуществлять сравнение комбинированного лекарственного препарата с оптимальной дозой отдельных действующих веществ.

Нецелесообразность/неэтичность невключения одного из компонентов

Например, в области ВИЧ/СПИД и для некоторых противомикробных препаратов, монотерапия не является допустимым методом контроля в связи с быстро развивающейся лекарственной устойчивостью. В таких случаях новые комбинированные лекарственные препараты в опорных исследованиях будут испытываться по отношению к устоявшейся комбинации действующих веществ.

Цель заключается в подтверждении превосходящей эффективности, улучшенной безопасности или сопоставимой эффективности/безопасности (не меньшей эффективности) по отношению к устоявшей(им)ся комбинации(ями). В этом случае новый комбинированный лекарственный препарат может содержать схожее или другое число действующих веществ по сравнению с препаратом сравнения.

5.3.4       Дополнительные требования, предъявляемые к разработке комбинированных лекарственных препаратов нового(ых) действующего(ых) вещества (веществ)

Если любая из описанных выше фиксированных комбинаций содержит одно или более новых действующих веществ (НДВ), т.е. ранее не зарегистрированных в составе лекарственного препарата, следующие требования к разработке применяются в дополнение к тому, что было упомянуто выше. В фармакокинетическом разделе клинической разработки нового действующего вещества необходимо полностью охарактеризовать абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение (АРМВ), профиль ЛВ (в том числе с другими активными компонентами комбинированного лекарственного препарата) и ФК у особых популяций, подобно требованиям к регистрационному досье любого другого нового действующего вещества. Более того, требуется полная разработка фармакодинамических свойств НДВ, уделяя особое внимание фармакологическому синергизму с другим(и) действующим(и) веществом(ами) комбинированного лекарственного препарата. Кроме того, необходимо оценить риск потенцирования опасений относительно безопасности, например, удлинение интервала QT. Как правило, требуется программа исследований, соответствующая той, которая бы потребовалась для полного досье, включая клинические исследования, подтверждающие эффективность/безопасность нового действующего вещества в качестве монотерапии в соответствии с болезнь-специфичными руководствами. Основываясь на соответствующем научном обосновании, например, если НДВ является ФК-усилителем, не обладает эффективностью при целевом показании (на основании механистических и ФД-данных у человека) или добавляется для повышения безопасности основного действующего вещества, РКИ, подтверждающие эффективность НДВ в качестве монотерапии допускается не проводить.

5.3.5       Воспроизведенные лекарственные препараты

Разработка воспроизведенного лекарственного препарата основывается на подтверждении его биоэквивалентности комбинированному лекарственному препарату сравнения (см. также первый абзац раздела 5.3.6). Ее необходимо подтвердить в отношении всех действующих веществ комбинированного лекарственного препарата согласно соответствующим руководствам, упомянутым в разделе 2. Фармакодинамические исследования и исследования клинической эффективности/безопасности не требуются и не оправдывают неудачное исследование биоэквивалентности. Кроме того, в случае воспроизведенных комбинированных лекарственных препаратов необходимо убедиться, что доказательная база, которая могла быть наработана для препарата сравнения с отдельными действующими веществами (а не только с комбинированным лекарственным препаратом, с которым происходит сравнение) распространяется на воспроизведенный комбинированный лекарственный препарат. В этом случае может потребоваться установление двух фармакокинетических связей: первая — между комбинированным лекарственным препаратом сравнения и его действующими веществами и вторая — между воспроизведенным комбинированным лекарственным препаратом и комбинированным лекарственным препаратом сравнения. Необходимо представить обоснование, почему «дрейф» биодоступности будет незначимыми и, в связи с этим, почему первоначальное подтверждение эффективности и безопасности значимо для воспроизведенного препарата.

5.3.6       Связывание доказательной базы с комбинированным лекарственным препаратом

Клинические данные, устанавливающие вклад каждого действующего вещества и положительный баланс пользы и рисков нередко получают при комбинированном применении отдельных действующих веществ. В этом случае требуется подтверждение схожей фармакокинетики (как правило, путем подтверждения биоэквивалентности) комбинированного лекарственного препарата его отдельным действующим веществам, применяемым одновременно. Это необходимо для удовлетворения третьего основного требования для регистрации комбинированных лекарственных препаратов. Эффективный дизайн исследования заключается в сравнении AB с одновременным введением A и B в качестве препаратов отдельных действующих веществ, в этом случае биоэквивалентность можно оценить для каждого действующего вещества отдельно, учитывая характеристики препарата отдельного действующего вещества; например, высоковариабельный препарат, узкий терапевтический диапазон, классификацию по биофармацевтической классификационной системе (БКС), соответствующий режим взятия образцов и механизм высвобождения (требования к препаратам с немедленным и модифицированным высвобождением различаются).

В случае разного интервала или времени дозирования по сравнению с отдельными действующими веществами — могут потребоваться дополнительные данные, см. раздел 5.3.1.

Подтверждение схожей фармакокинетики допускается не проводить, если все опорные клинические данные, описанные в разделах 5.3.1 и 5.3.3, обосновывающие комбинированное применение, получены с использованием фактического состава комбинированного лекарственного препарата.

Если действующие вещества комбинированного лекарственного препарата не приводят к системной экспозиции, необходимо обратиться к руководству по клиническим требованиям к наносимым местно препаратам местного действия, содержащим известные компоненты.