Глава 14. Требования к документации по управлению качеством биологических препаратов, исследуемых в клинических исследованиях

Содержимое (Table of Contents)

Глава 14. Требования к документации по управлению качеством биологических препаратов, исследуемых в клинических исследованиях

 

1. Область применения

 
Уполномоченными органами государств-членов устанавливаются требования к получению заявителями разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, уведомлению о существенных поправках и заявлению о завершении исследования, а также требования к данным в досье исследуемого лекарственного препарата (далее — ДИЛП), представляемым для получения разрешения на проведение клинического исследования.
В настоящей главе разъясняются частные требования к документации по биологическому, химическому и фармацевтическому качеству исследуемых лекарственных препаратов, содержащих биологические (биотехнологические) активные фармацевтические субстанции.
Кроме того, в настоящей главе содержатся примеры изменений документации в отношении биологического, химического и фармацевтического качества исследуемых лекарственных препаратов, рассматриваемые, как правило, в качестве «существенных».
Требования настоящей главы применимы к белкам и полипептидам, их производным и препаратам, компонентами которых они являются (например, к конъюгатам). Эти белки и полипептиды получают из рекомбинантных или нерекомбинантных экспрессирующих систем клеточных культур, они хорошо поддаются очистке и установлению свойств с помощью соответствующего набора аналитических методик.
Эти принципы могут также применяться к другим типам препаратов, например белкам и полипептидам, выделенным из тканей и жидкостей организма.
 

2. Данные о биологическом, химическом и фармацевтическом качестве биологических лекарственных препаратов, исследуемых в клинических исследованиях

 

S. Активная фармацевтическая субстанция

 
Ссылки на мастер-файл на активную фармацевтическую субстанцию и сертификат соответствия Европейского директората по качеству лекарственных средств (CEP) в отношении биологических (биотехнологических) активных фармацевтических субстанций не применимы и не допускаются.
 

S.1. Общая информация

 
S.1.1. Номенклатура.
Необходимо представить информацию по номенклатуре активной фармацевтической субстанции (например, предлагаемое международное непатентованное наименование (МНН), фармакопейное наименование, патентованное наименование (торговое наименование), код компании, другие наименования или коды при наличии).
 
S.1.2. Структура.
Необходимо представить краткое описание предполагаемой структуры, включая данные о структурах высокого порядка, схему аминокислотной последовательности с указанием участков гликозилирования и других посттрансляционных модификаций, а также привести значение относительной молекулярной массы.
 
S.1.3. Общие свойства.
Необходимо представить перечень физико-химических и других важных свойств активной фармацевтической субстанции, включая биологическую активность (особую способность или свойство препарата оказывать определенный биологический эффект). Необходимо проанализировать предлагаемый механизм действия.
 

S.2. Процесс производства активной фармацевтической субстанции

 
S.2.1. Производитель (производители).
Необходимо представить название, адрес и ответственность каждого производителя, включая контрактных производителей, а также каждой предлагаемой производственной площадки, вовлеченной в производство и контроль качества.
 
S.2.2. Описание процесса производства и его контроля.
Необходимо должным образом описать производственный процесс и контроль процесса производства. Обычно производственный процесс начинается с контейнера банка клеток и включает культивирование клеток, сбор (сборы), очистку, модификацию продукта и его фасовку. Следует также описать условия хранения и транспортировки.
Необходимо представить схему, отражающую последовательность всех стадий производства, включая внутрипроизводственные испытания. Результаты внутрипроизводственных испытаний допускается выражать в виде пределов действия или предварительных критериев приемлемости. По мере накопления данных в ходе разработки необходимо представить более подробные результаты внутрипроизводственных испытаний и критерии. Критерии приемлемости подлежат пересмотру.
Необходимо определить размер серии и масштаб производства, включая информацию о любом объединении сборов или промежуточных продуктов.
Необходимо описать и обосновать процедуры повторной обработки в ходе процесса производства активной фармацевтической субстанции (например, невыдерживание испытания на целостность фильтра).
 
S.2.3. Контроль качества материалов.
Сырье и исходные материалы. Необходимо представить перечень материалов, использованных в производстве фармацевтической субстанции (например, сырье, исходные материалы, питательные среды, факторы роста, хроматографические смолы, растворители, реактивы), с указанием на каком этапе процесса используется каждый из них. Необходимо представить ссылки на стандарты качества (например, фармакопейные статьи или собственные спецификации производителя). Необходимо представить сведения о качестве и контроле качества нефармакопейных материалов. Необходимо представить сведения, подтверждающие, что материалы (включая материалы из биологических источников, например, компоненты среды, моноклональные антитела, ферменты) удовлетворяют стандартам их целевого назначения.
В отношении всего сырья биологического происхождения (включая использованные при формировании банка клеток) необходимо указать источник и соответствующий этап процесса производства, в котором оно использовалось. В приложении A.2 модуля 3 регистрационного досье необходимо представить резюме о вирусной безопасности материалов биологического происхождения (регистрационное досье формируется до подачи заявления на регистрацию лекарственного препарата).
Источник, история и образование клеточного субстрата. Необходимо представить резюме об источнике и наработке (блок-схема последовательности этапов) клеточного субстрата, анализ экспрессирующего вектора, использованного для генетической модификации клеток и включенного в исходную клетку (клетку-хозяина) для создания главного банка клеток и стратегии усиления и контроля производства соответствующего гена (согласно принципам главы 1 настоящих Правил).
Система банка клеток, установление характеристик и испытания. Главный банк клеток необходимо создать до начала I фазы исследований. Не во всех случаях требуется формировать рабочий банк клеток (РБК).
Необходимо представить сведения о получении, квалификации и формировании банков клеток. Необходимо описать ГБК и (или) РБК и представить результаты проведенных испытаний. Получение и установление характеристик банков клеток необходимо осуществлять в соответствии с принципами главы 1 настоящих Правил.
Клеточные банки необходимо описывать с помощью соответствующих фенотипических или генотипических маркеров, чтобы обеспечить подлинность, жизнеспособность и чистоту клеток, использованных в производстве.
До начала клинических исследований необходимо подтвердить последовательность нуклеиновой кислоты экспрессирующей кассеты, включая последовательность кодирующего участка.
При необходимости в приложении A.2 модуля 3 регистрационного досье необходимо представить анализ безопасности относительно посторонних агентов и квалификации банков клеток, использованных для производства активной фармацевтической субстанции.
Стабильность клеточного субстрата. Необходимо представить все доступные данные о стабильности клеточного субстрата.
 
S.2.4. Контроль критических этапов и промежуточных продуктов.
Необходимо представить описание испытаний и критерии приемлемости для контроля критических этапов процесса производства. Вследствие ограниченности данных на ранних этапах разработки (I — II фазы) полные сведения могут отсутствовать.
Необходимо, используя дополнительные данные, обосновать сроки и условия хранения промежуточных продуктов.
 
S.2.5. Валидация и (или) оценка процесса.
На протяжении всего хода разработки необходимо собирать данные о валидации (оценке) процесса производства, однако такие данные для получения разрешения на проведение клинического исследования не требуются.
В приложении A.2 модуля 3 регистрационного досье необходимо представить сведения об этапах производства, направленных на элиминацию и инактивацию вирусных контаминантов.
 
S.2.6. Разработка процесса производства.
Совершенствование процесса производства. Процессы производства и стратегии их контроля подлежат непрерывному совершенствованию и оптимизации, особенно на этапе разработки и на ранних фазах клинических исследований. Такое совершенствование и оптимизация рассматриваются в качестве естественного хода разработки, что требует соответствующего описания в документах, представляемых для получения разрешения на проведение клинического исследования. Необходимо обобщить сведения об изменениях процесса производства и его контроля и представить обоснование таких изменений. В целях определения связи между сериями до внесения и после внесения изменений в описании необходимо однозначно представить сведения, позволяющие идентифицировать варианты процессов производства, использованных для получения каждой серии, использованной в доклинических и клинических исследованиях. Для описания эволюции процесса производства допускается представлять сравнительные блок-схемы и (или) перечень изменений процесса производства. Изменения процесса производства могут потребовать адаптации внутрипроизводственных и выпускающих испытаний, в связи с чем после внесения изменений, такие испытания и соответствующие критерии приемлемости требуют пересмотра.
Исследования сопоставимости. В зависимости от последствий внесения изменений и этапа разработки в целях обеспечения отсутствия нежелательного влияния на клинические характеристики лекарственного препарата могут потребоваться исследования сопоставимости. Основная цель таких исследований — обеспечение пригодности препарата после его изменения для клинических исследований и отсутствия угрозы для безопасности пациентов, включенных в клинические исследования.
Исследования сопоставимости необходимо проводить поэтапно, включая сравнение параметров качества активной фармацевтической субстанции и значимых промежуточных продуктов, используя подходящие аналитические методы. К аналитическим методам, как правило, относятся стандартные испытания, которые при необходимости допускается дополнять вспомогательными испытаниями для установления характеристик (включая ортогональные методы). Если накопленного производителем опыта и прочих значимых сведений для оценки рисков, обусловленных изменениями, недостаточно или ожидаются потенциальные риски для пациентов, исследований сопоставимости, основанных исключительно на изучении вопросов качества, может быть недостаточно.
В ходе ранних фаз доклинических и клинических исследований исследования сопоставимости, как правило, не столь многочисленны, как для зарегистрированного лекарственного препарата. В клинических исследованиях, впервые проводимых у человека, рекомендуется применять исследуемый лекарственный препарат, отражающий свойства материала, использованного в доклинических исследованиях.
 

S.3. Описание характеристик активной фармацевтической субстанции

 
S.3.1. Установление структуры и других характеристик.
В целях составления спецификации необходимо с помощью соответствующих методик охарактеризовать биотехнологическую или биологическую фармацевтическую субстанцию (включая определение физико-химических свойств, биологической активности, иммунохимических свойств, чистоты и примесей). Не допускается ограничиваться ссылками на литературные данные. На этапе разработки до начала I фазы клинических исследований и при необходимости после значительных изменений процесса производства необходимо провести надлежащее установление характеристик.
В отношении целевого продукта необходимо представить подробные сведения о первичной, вторичной структуре и структуре более высокого порядка, посттрансляционных (например, гликоформах) и прочих модификациях.
Необходимо представить подробные сведения о биологической активности (особой способности или свойстве препарата оказывать определенный биологический эффект). До начала исследований фазы I, как правило, необходимо, используя соответствующие надежные и квалифицированные методы, определить биологическую активность. Степень установления характеристик на более поздних фазах увеличится.
Необходимо представить научное обоснование использованных методов установления характеристик и обоснование их пригодности.
 
S.3.2. Примеси.
Необходимо изучить производственные (например, белки клетки-хозяина, ДНК клетки-хозяина, остатки питательных сред, экстрагируемые из колонок вещества) и родственные примеси (например, прекурсоры, расщепленные формы, продукты деградации, агрегаты). Необходимо представить количественные данные о примесях, включая максимальное содержание в высшей клинической дозе. Может потребоваться оценка очистки от определенных производственных примесей (например, пеногасителей).
В отношении некоторых примесей необходимо обосновать представление исключительно качественных (без количественных) данных о них.
 

S.4. Контроль качества активной фармацевтической субстанции

 
В ходе фаз клинических исследований, если данные по валидации неполные, в целях подтверждения фармацевтического качества, постоянства и сопоставимости фармацевтической субстанции после изменения процесса производства необходимо знать показатели качества для контроля фармацевтической субстанции. Вследствие чего показатели качества, контролируемые на протяжении всего процесса разработки, не должны ограничиваться испытаниями, включенными в спецификацию, для которых установлены предварительные критерии приемлемости.
 
S.4.1. Спецификация.
В спецификации серий активной фармацевтической субстанции, которые будут использоваться в клинических исследованиях, необходимо описать их критерии приемлемости, а также испытания, использованные для установления надлежащего контроля за качеством активной фармацевтической субстанции. Испытания на количественное содержание, подлинность и примеси являются обязательными. В отсутствие должного обоснования необходимо включить испытание на биологическую активность. Необходимо установить верхние пределы содержания примесей, учитывая показатели безопасности. Необходимо охарактеризовать микробиологическую чистоту активной фармацевтической субстанции.
Поскольку критерии приемлемости, как правило, основаны на ограниченном количестве серий, использованных в разработке, и серий, использованных в доклинических и клинических исследованиях, они изначально являются предварительными и требуют доработки и коррекции в ходе последующей разработки.
Необходимо также документировать свойства продукта, которые на определенном этапе разработки полностью не охарактеризованы, или в отношении которых имеются лишь ограниченные данные для установления критериев приемлемости. Как следствие, такие свойства продукта допускается включать в спецификацию без заранее установленных пределов приемлемости. Результаты необходимо представить в разделе по посерийному анализу (в соответствии с разделом S.4.4 настоящих Правил).
 
Дополнительная информация по клиническим исследованиям фазы II и III
 
По мере накопления информации и опыта может потребоваться добавление или исключение параметров и модификация аналитических методик. Спецификации и критерии приемлемости, установленные для предыдущих испытаний, следует пересмотреть и при необходимости скорректировать в соответствии с текущей стадией разработки.
 
S.4.2. Аналитические методики.
Необходимо указать аналитические методики для всех испытаний фармацевтической субстанции, включенных в спецификацию (например, хроматографические методы, биологические методы и др.), включая испытания без пределов приемлемости. Необходимо представить краткое описание всех нефармакопейных аналитических методик (способ проведения анализа).
В отношении методов, соответствующих требованиям статей Фармакопеи Союза, фармакопеи государств-членов, ведущих зарубежных фармакопей в соответствии с концепцией гармонизации, допускается ссылка на соответствующую статью.
 
S.4.3. Валидация аналитических методик.
Валидация аналитических методик в ходе клинической разработки рассматривается в качестве постепенного процесса.
Аналитические методики, описанные в общей главе Фармакопеи Союза, фармакопеи государств-членов, ведущих зарубежных фармакопеях в соответствии с концепцией гармонизации или связанные с частной фармакопейной статьей, обычно считаются валидированными.
Необходимо подтвердить пригодность использованных в клинических исследованиях фазы I аналитических методов. Пределы приемлемости (например, пределы приемлемости для определения содержания примесей) и параметры (специфичность, линейность, аналитическая область, правильность, прецизионность, пределы количественного определения и обнаружения) проведения валидации аналитических методик необходимо представить в табличной форме.
Информация по клиническим исследованиям фазы II и фазы III. Необходимо подтвердить пригодность использованных аналитических методик. Необходимо представить в форме таблицы резюме результатов проведенной валидации (например, результаты или значения специфичности, линейности, аналитической области, правильности, прецизионности, пределов количественного определения и обнаружения). Полный отчет о валидации представлять не требуется.
 
S.4.4. Посерийный анализ.
Поскольку первоначально спецификация может быть очень широкой, для оценки качества важны фактические данные по сериям. Для количественных параметров необходимо представить фактические численные значения.
Задача настоящего раздела — подтвердить качество серий (соответствие предварительной спецификации), подлежащих применению в конкретном клиническом исследовании. Для клинических исследований ранней фазы, для которых обычно характерно ограниченное число серий, необходимо представить результаты по релевантным доклиническим и клиническим сериям, включая результаты анализа серий, подлежащих применению в данном клиническом исследовании. Однако при более продолжительном производстве при должном обосновании допускается представить только результаты нескольких репрезентативных серий.
Наряду с использованием серий необходимо представить сведения о номере серии, ее размере, производственной площадке, дате производства, методах контроля, критериях приемлемости и результатах испытаний. Необходимо описать процесс производства каждой серии.
 
S.4.5. Обоснование спецификации.
Необходимо представить подробное обоснование всех показателей качества, включенных в спецификацию, и критериев приемлемости по чистоте, примесям, биологической активности и другим показателям качества, которые могут повлиять на функциональные свойства лекарственного препарата. При обосновании необходимо руководствоваться соответствующими данными по разработке, данными о сериях, использованных в доклинических и (или) клинических исследованиях, и результатами исследований стабильности, учитывая методы, использованные для их контроля. Считается, что в ходе ранней клинической разработки критерии приемлемости могут быть шире и могут не отражать возможности технологического процесса. Если опыт ограничен, в фазы I — II допускается устанавливать более широкие пределы. Однако для тех показателей качества, которые могут повлиять на безопасность пациента, необходимо тщательно обосновывать пределы, принимая во внимание доступную информацию (например, возможности технологического процесса, вид лекарственного препарата, дозу, продолжительность введения и др.). Необходимо обосновать значимость выбранной методики количественного определения биологической активности и предлагаемых пределов ее приемлемости.
Необходимо описать и обосновать изменения, вносимые в ранее использовавшуюся спецификацию (например, включение или исключение параметров, расширение критериев приемлемости).
 

S.5. Стандартные образцы или материалы

 
Учитывая свойства биологических (биотехнологических) препаратов, в целях обеспечения постоянства между различными сериями исследуемого лекарственного препарата, а также сопоставимости препарата, подлежащего коммерческой реализации, с препаратом, использованным в клинических исследованиях, а также описания связи между процессом разработки и промышленным производством необходимо использовать надлежащим образом охарактеризованный стандартный материал. Установление характеристик стандартного материала необходимо осуществлять с помощью современных аналитических методов, которые необходимо описать надлежащим образом. Необходимо представить сведения о процессе производства, использованного для получения стандартного материала.
Если в ходе клинической разработки использовался не 1 стандартный образец, необходимо представить историю квалификации, описывающую поддержание связи между различными стандартами.
В качестве первичного стандарта необходимо использовать международные или фармакопейные стандартные образцы (при наличии). Однако следует учитывать, что использование международного стандартного образца или фармакопейного стандартного образца может быть ограничено определенными методами испытаний, например, на биологическую активность. Если международный стандартный образец или фармакопейный стандартный образец отсутствует, необходимо произвести собственный стандартный материал.
 

S.6. Система упаковки (укупорки)

 
Необходимо указать упаковочный материал, используемый для активной фармацевтической субстанции. Следует принять во внимание возможность взаимодействия между активной фармацевтической субстанцией и первичной (внутренней) упаковкой.
 

S.7. Стабильность

 
Резюме и выводы по стабильности (протокол (материал) и метод)
 
Необходимо представить программу изучения стабильности, охватывающую предлагаемый срок хранения активной фармацевтической субстанции, включая спецификацию, аналитические методики и интервалы между испытаниями. Интервалы между испытаниями должны соответствовать главе 8 настоящих Правил.
Качество серий активной фармацевтической субстанции, включенных в программу изучения стабильности, должно отражать качество материала, подлежащего использованию в планируемом клиническом исследовании.
Активную фармацевтическую субстанцию, включенную в программу изучения стабильности, необходимо хранить в контейнерах, в которых используются те же вид и материалы системы упаковки (укупорки), которые будут использоваться в отношении активной фармацевтической субстанции, подлежащей использованию в клиническом исследовании. При изучении стабильности активной фармацевтической субстанции допускается использовать контейнеры меньшего размера.
В исследованиях необходимо изучить стабильность активной фармацевтической субстанции в предлагаемых условиях хранения. Рекомендуется проводить исследования ускоренного хранения и стресс-стабильности, поскольку они позволяют понять профиль деградации и служат в качестве подкрепляющих данных при увеличении срока годности.
Чтобы удостовериться в том, что будут выявлены изменения профиля чистоты (примесей) и биологической активности активной фармацевтической субстанции, в программу изучения стабильности необходимо включить методы-индикаторы стабильности. В отсутствие должного обоснования в программу необходимо включить методику количественного определения активности.
Описанный в документе Союза, посвященном изучению стабильности, период повторного испытания для биологических (биотехнологических) активных фармацевтических субстанций не применим.
 
Данные (результаты) исследования стабильности
 
Необходимо представить данные по стабильности по меньшей мере одной серии, отражающей процесс производства материала, который будет использоваться в клиническом исследовании. Кроме того, допускается представить данные по стабильности соответствующих серий, использовавшихся в разработке, или серий, произведенных с помощью предыдущего процесса производства. Такие данные допускается использовать для определения срока годности активной фармацевтической субстанции при условии представления обоснования того, что качество серии отражает качество материала, подлежащего изучению в клинических исследованиях.
Все значимые данные по стабильности необходимо обобщить в таблице с указанием испытанных серий, даты их производства, версии процесса производства, состава, условий хранения, временных точек, аналитических методик, критериев приемлемости и результатов.
Необходимо представить фактические числовые значения количественных параметров. Необходимо проанализировать все выявленные тенденции.
Для учета объема доступных данных и нарастающих знаний о стабильности активной фармацевтической субстанции в ходе различных фаз клинической разработки к стабильности необходимо предъявлять более строгие требования. К фазе III заявитель должен всесторонне понимать профиль стабильности активной фармацевтической субстанции.
 
Установление срока годности
 
Необходимо описать заявленный срок годности активной фармацевтической субстанции в предлагаемых условиях хранения, сопроводив описание анализом доступных данных. Необходимо проанализировать все выявленные тенденции.
Как описано в главе 8 настоящих Правил, запрашиваемый период хранения необходимо определять на основании результатов исследований естественного хранения в реальном времени и при реальной температуре. Допускается увеличение срока годности сверх данных по стабильности в реальном времени, при условии обоснования соответствующими данными, в том числе результатами исследований ускоренного хранения.
Максимальный срок годности после такого увеличения допускается увеличивать не более чем в 2 раза и не более чем на 12 месяцев по сравнению с данными по стабильности, полученными на репрезентативных сериях. Однако увеличение срока годности, превышающее предполагаемую длительность исследований естественного хранения, не допускается.
При составлении программы изучения стабильности допускается опираться на предыдущие данные, включая платформенные технологии. Однако сами по себе такие данные не являются достаточными для обоснования срока годности исследуемого лекарственного препарата.
При планировании увеличения срока годности заявитель должен принять обязательство выполнить предложенную программу стабильности в соответствии с представленным протоколом и при возникновении непредвиденных ситуаций уведомить о них уполномоченные органы, а также предложить план корректирующих мероприятий.
Сведения об увеличении срока годности путем внесения существенной поправки представлены в подразделе 4 настоящей главы.
 

P. Исследуемый лекарственный препарат

 

P.1. Описание и состав исследуемого лекарственного препарата

 
Следует указать качественный и количественный состав исследуемого лекарственного препарата. Предоставляемая информация должна включать:
  • краткое или табличное описание лекарственной формы;
  • состав, то есть перечень всех компонентов лекарственной формы и их содержание в расчете на единицу (включая избытки, при наличии), функциональное назначение компонентов, ссылки на их стандарты качества (например, на фармакопейные статьи или спецификации производителей);
  • описание прилагающихся разбавителей;
  • краткое описание типа контейнера и системы укупорки, используемых для лекарственной формы и прилагающегося разбавителя для ее приготовления, если это применимо.
 

P.2. Фармацевтическая разработка

 
На ранних этапах разработки информации для включения в настоящий раздел может быть недостаточно.
Необходимо представить краткое описание разработки состава, включая обоснование новой лекарственной формы или нового вспомогательного вещества.
В отношении лекарственных препаратов, требующих дополнительного приготовления (например, восстановления, разведения, смешивания), необходимо подтвердить совместимость с такими материалами (например, растворителями, разбавителями, средой) и резюмировать метод приготовления (допускается сослаться на полное описание, содержащееся в протоколе клинического исследования).
Необходимо представить обоснование, что комбинирование лекарственной формы и упаковочного материала не нарушает правильное дозирование, например, подтвердить, что препарат не абсорбируется на стенках контейнера или инфузионной системы. Выполнение этого требования особенно важно для форм выпуска с низкой дозой или высоким разведением. По возможности в клинических исследованиях, впервые проводимых у человека, необходимо удостовериться, что очень низкие дозы вводятся правильно.
 
Разработка процесса производства
 
Необходимо описать изменения процесса производства, включая изменения состава и лекарственной формы по сравнению с ранее проведенными клиническими исследованиями. Значительные изменения, например, изменения состава, необходимо обосновать соответствующими исследованиями сопоставимости. В этой связи необходимо следовать положениям, описанным в разделе S.2.6 настоящих Правил. Эти данные необходимо подробно детализировать, чтобы надлежащим образом уяснить суть изменений и оценить возможные последствия для безопасности пациента.
Все изменения состава в ходе клинической разработки необходимо документировать и обосновать с точки зрения их влияния на качество, безопасность, клинические свойства, дозирование и стабильность лекарственного препарата.
 

P.3. Процесс производства исследуемого лекарственного препарата

 
P.3.1. Производитель (производители).
Необходимо представить название, адрес и ответственность каждого производителя, включая контрактных производителей, а также каждой предлагаемой производственной площадки, вовлеченной в производство, испытания и выпуск серии. Если в производстве исследуемого лекарственного препарата участвуют несколько производителей, необходимо четко описать обязанности каждого из них.
 
P.3.2. Материальный баланс (состав на серию).
Необходимо представить материальный баланс серии (серий), планируемых к использованию в клинических исследованиях. Эти данные должны включать перечень всех компонентов, которые будут использованы. Следует указать размеры или диапазон объема серий.
 
P.3.3. Описание процесса производства и его контроля.
Необходимо представить схему всех последовательных этапов процесса, включая внутрипроизводственные испытания. Результаты внутрипроизводственных испытаний можно установить в качестве пределов действия или учитывать как предварительные критерии приемлемости. По мере накопления в ходе разработки данных о процессе необходимо представить более подробные результаты внутрипроизводственных испытаний и критериев. Критерии приемлемости подлежат пересмотру.
Большинство препаратов, содержащих рекомбинантные белки и моноклональные антитела, производятся с помощью асептических процессов, рассматриваемых в качестве нестандартных. Нестандартные процессы производства, новые технологии и новые упаковочные процессы требуют подробного описания.
 
P.3.4. Контроль критических этапов и промежуточных продуктов.
Необходимо описать испытания и критерии приемлемости контроля ключевых этапов процесса производства. Вследствие ограниченности данных на ранних этапах разработки (фаза I и фаза II) полная информация может отсутствовать.
Если для обработки промежуточных продуктов предусматривается их хранение, необходимо описать сроки и условия хранения и обосновать их данными изучения физико-химических, биологических и микробиологических свойств.
Для стерилизации методом фильтрации в досье для получения разрешения на проведение клинического исследования следует указать максимальную приемлемую биологическую нагрузку до фильтрации. В большинстве случаев приемлем показатель в 10 КОЕ/100 мл, в зависимости от соотношения фильтруемого объема и диаметра фильтра. Если это требование не выполняется, необходимо использовать предварительную фильтрацию через антибактериальный фильтр. Таким образом, можно получить желаемую низкую биологическую нагрузку. Вследствие небольших количеств приготовленного лекарственного препарата при достаточном обосновании допускается испытывать 100 мл нефильтрованного (фильтрованного) препарата.
Повторные манипуляции допускаются на конкретных этапах производства (например, повторная фильтрация), только если такие этапы должным образом описаны и обоснованы.
 
P.3.5. Валидация и (или) оценка процесса.
Если применимо, необходимо кратко описать валидацию асептической обработки и лиофилизацию. В соответствии с приложением N 13 к Правилам надлежащей производственной практики Союза, утверждаемым Комиссией, стандарт валидации процессов стерилизации не должен отличаться от стандартов, предусмотренных для зарегистрированного лекарственного препарата. В досье, в частности, необходимо включить сведения, напрямую затрагивающие безопасность лекарственного препарата (о бионагрузке и циклах добавления среды).
 

P.4. Контроль качества вспомогательных веществ

 
P.4.1. Спецификация.
Допустимо использовать ссылки на Фармакопею Союза, национальные фармакопеи государств-членов, ведущие зарубежные фармакопеи в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей государств-членов, утверждаемой Комиссией. По вспомогательным веществам, не включенным в вышеупомянутые стандарты, необходимо представить внутренние спецификации производителя.
 
P.4.2. Аналитические методики.
При невозможности сослаться на фармакопейные статьи, перечисленные в разделе P.4.1 настоящих Правил, необходимо описать использованные аналитические методики.
 
P.4.3. Валидация аналитических методик.
Не применимо.
 
P.4.4. Обоснование спецификаций.
Для нефармакопейных вспомогательных веществ следует обосновать внутренние спецификации производителя, приведенные в разделе P.4.1 настоящих Правил.
 
P.4.5. Вспомогательные вещества человеческого или животного происхождения.
В отношении вспомогательных веществ человеческого или животного происхождения в приложении A.2 модуля 3 регистрационного досье необходимо представить сведения об оценке безопасности относительно посторонних агентов (например, источники, спецификации, описание проведенных испытаний) и данные по вирусной безопасности в соответствие с главой 3 настоящих Правил. Кроме того, в приложении A.2 модуля 3 регистрационного досье необходимо описать соответствие главе по минимизации риска трансмиссивной губчатой энцефалопатии при применении лекарственных препаратов для медицинского применения в его текущей редакции.
Если в качестве вспомогательного вещества используется альбумин человека или иное вещество, полученное из плазмы, необходимо представить сведения об оценке безопасности относительно посторонних агентов согласно соответствующим главам о лекарственных препаратах, полученных из плазмы. Если полученный из плазмы компонент ранее использовался в зарегистрированном лекарственном препарате, допускается ссылка на это.
 
P.4.6. Новые вспомогательные вещества.
Для вспомогательного вещества, использованного в лекарственном препарате впервые или при новом пути введения, необходимо представить полное описание процесса производства, установления характеристик и контроля качества со ссылками на дополнительные данные по безопасности (доклинические и (или) клинические) согласно формату активной фармацевтической субстанции.
 

P.5. Контроль качества исследуемого лекарственного препарата

 
P.5.1. Спецификации.
В отношении лекарственного препарата необходимо руководствоваться теми же принципами, которые описаны для составления активной фармацевтической субстанции. В спецификации серий исследуемого лекарственного препарата, которые будут использоваться в клинических исследованиях, необходимо описать испытания и критерии их приемлемости, использованные для установления надлежащего контроля за его качеством. Испытания на количественное содержание, подлинность и примеси являются обязательными. В отношении стерильных лекарственных препаратов обязательно проведение испытаний на стерильность и эндотоксины. При отсутствии должного обоснования необходимо включить испытание на биологическую активность. Необходимо установить верхние пределы содержания примесей, учитывая показатели их безопасности. Они могут потребовать пересмотра и коррекции в ходе последующей разработки.
Критерии приемлемости показателей качества лекарственного препарата требуют учета вопросов безопасности и этапа разработки. Поскольку критерии приемлемости, как правило, основаны на ограниченном количестве серий, использовавшихся в разработке, и серий, использованных в доклинических и клинических исследованиях, они изначально являются предварительными и могут потребовать пересмотра и коррекции в ходе последующей разработки.
Аналитические методики и пределы содержания и биологической активности должны обеспечивать правильное дозирование.
Необходимо установить верхние пределы содержания примесей, не включенных в спецификацию активной фармацевтической субстанции, принимая во внимание вопросы безопасности.
 
Дополнительная информация по клиническим исследованиям
фазы II и фазы III
 
По мере накопления данных и опыта может потребоваться дополнение или исключение параметров и модификация аналитических методик. Спецификацию и критерии приемлемости, установленные для ранее проведенных испытаний, следует пересмотреть для клинических исследований фазы III и при необходимости адаптировать к текущим этапом разработки.
 
P.5.2. Аналитические методики.
Необходимо описать аналитические методики всех испытаний, включенных в спецификацию. В отношении некоторых белков и комплексов, а также инновационных лекарственных форм, может потребоваться большая детализация.
Иные сведения указываются в соответствии с разделом S.4.2.
 
P.5.3. Валидация аналитических методик.
Указываются сведения в соответствии с разделом S.4.3.
 
P.5.4. Посерийный анализ.
Поскольку изначально спецификация может быть широкой, для оценки качества необходимо представить фактические данные о сериях. Необходимо представить фактические числовые значения количественных параметров.
Цель настоящего раздела — подтвердить качество серий (соответствие разработанной предварительной спецификации), подлежащих применению в данном клиническом исследовании. В отношении клинических исследований ранней фазы, для которых характерно небольшое количество серий, необходимо представить результаты анализа серий, участвовавших в доклинических и клинических исследованиях, включая результаты анализа серий, подлежащих изучению в данном клиническом исследовании. Однако по мере накопления опыта производства при должном обосновании допускается представить результаты анализа лишь определенного количества репрезентативных серий.
Наряду с использованием серий необходимо представить сведения о номере серии, ее размере, производственной площадке, дате производства, методах контроля, критериях приемлемости и результатах испытаний. Необходимо описать процесс производства каждой серий.
 
P.5.5. Установление свойств примесей.
Дополнительные примеси и продукты деградации, обнаруженные в исследуемом лекарственном препарате, но не описанные в разделе S.3.2, необходимо соответствующим образом идентифицировать и квалифицировать.
 
P.5.6. Обоснование спецификации.
При обосновании показателей качества, включенных в спецификацию лекарственного препарата, необходимо руководствоваться спецификацией активной фармацевтической субстанции. Необходимо учесть показатели качества, отражающие стабильность. Необходимо обосновать предложенные критерии приемлемости.
 

P.6. Стандартные образцы или материалы

 
В соответствующих случаях необходимо представить параметры установления характеристик стандартного образца.
При необходимости допускается сослаться на раздел S.5.
 

P.7. Система «контейнер — укупорка»

 
Необходимо описать предполагаемую первичную упаковку исследуемого лекарственного препарата, подлежащего изучению в клиническом исследовании. Если применимо, следует сослаться на соответствующую фармакопейную статью. Если препарат упакован в нестандартное устройство введения или использованы нефармакопейные материалы, необходимо представить их описание и спецификации. Если применимо, необходимо подтвердить знак Союза о регистрации изделия в качестве вспомогательного медицинского изделия.
В отношении парентеральных лекарственных препаратов, способных взаимодействовать с системой «контейнер — укупорка», могут потребоваться дополнительные данные.
 

P.8. Стабильность лекарственного препарата

 
К лекарственному препарату применяются те же требования, что и к активной фармацевтической субстанции, включая программу изучения стабильности, результаты изучения стабильности, определение срока годности (в том числе увеличение срока годности свыше периода, охваченного данными естественного хранения), обязательства по стабильности и пострегистрационное расширение. Результаты исследований стабильности должны подтвердить, что исследуемый лекарственный препарат остается стабильным на протяжении всего периода хранения. Представленные данные должны подтверждать предлагаемый срок годности лекарственного препарата с момента его выпуска до введения пациентам. В протоколе изучения стабильности исследуемого лекарственного препарата необходимо учесть данные, приобретенные по результатам изучения стабильности активной фармацевтической субстанции.
При достаточном обосновании приемлемыми являются исследование крайних вариантов и матричный метод.
В отношении препаратов, предназначенных для применения после восстановления, разведения или смешивания, необходимо представить данные по стабильности готового к применению лекарственного препарата. Такие данные не требуются, если приготовленный лекарственный препарат после вскрытия упаковки или восстановления подлежит немедленному применению.
 

3. Приложения

 

A.1. Производственные помещения и оборудование

 
Не применимо.
 

A.2. Оценка безопасности относительно посторонних агентов

 
Необходимо идентифицировать все материалы человеческого или животного происхождения, использованные в процессе производства как активной фармацевтической субстанции, так и лекарственного препарата, и материалы, соприкасающиеся с активной фармацевтической субстанцией или лекарственным препаратом в ходе процесса производства. В настоящем разделе необходимо представить данные по оценке риска с точки зрения потенциальной контаминации посторонними агентами.
 

Агенты трансмиссивной губчатой энцефалопатии

 
Необходимо представить подробные сведения по недопущению и контролю агентов трансмиссивной губчатой энцефалопатии. Такие сведения, к примеру, могут включать сертификацию и контроль процесса производства материала, процесса или агента соответственно.
 

Вирусная безопасность

 
В соответствующих случаях в настоящем разделе необходимо представить данные по оценке риска с позиций потенциальной вирусной контаминации. Документация должна соответствовать требованиям, изложенным в главе 3 настоящих Правил.
 

Прочие посторонние агенты

 
Подробную информацию по другим посторонним агентам, например, бактериям, микоплазме и грибам, необходимо представить в соответствующих основных разделах досье.
 

A.3. Новые вспомогательные вещества

 
В отношении новых вспомогательных веществ необходимо представить сведения, указанные в разделе S регистрационного досье в формате общего технического документа (Модуль 3, 3.2.S), в соответствии с клинической фазой.
 

A.4. Растворители для восстановления и разбавители

 
Информация по растворителям для разведения и разбавителям должна быть представлена согласно разделу P регистрационного досье.
 

4. Существенные поправки

 
Ниже приводится неисчерпывающий перечень поправок, рассматриваемых в качестве «существенных»:
  • изменение производителя (производителей) активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата;
  • существенные изменения процесса производства (например, новая экспрессирующая клеточная линия, добавление или исключение стадии очистки, изменение стадий, влияющих на очистку от вирусов, любые процедуры переработки, не указанные в досье исследуемого лекарственного препарата);
  • изменения, приводящие к образованию новых примесей и родственных соединений;
  • изменение спецификации, характеризующиеся расширением критериев приемлемости, или исключением, или заменой аналитических методик;
  • изменения в составе, включая изменение концентрации активной фармацевтической субстанции и содержания вспомогательного вещества;
  • изменение материала первичной упаковки (изменение разновидности материала);
  • увеличение срока годности, превышающее утвержденную программу стабильности;
  • увеличение срока годности, не соответствующее согласованной программе изучения стабильности или без предварительно взятого обязательства (в соответствии с разделами S.7 и P.8)
  • изменения утвержденных рекомендаций по сроку годности готового к применению лекарственного препарата (после вскрытия упаковки).
  • Тем не менее увеличение срока годности на основании утвержденной программы стабильности обычно не считается существенной поправкой, если:
  • каждое дополнительное увеличение срока годности превышает утвержденный срок годности не более чем в 2 раза и не более чем на 12 месяцев;
  • увеличение охвачено и соответствует утвержденной программе изучения стабильности;
  • в продолжающихся исследованиях стабильности при заданной температуре хранения значимые тенденции или несоответствие спецификации не выявлены;
  • заявитель обязуется уведомлять уполномоченные органы о непредвиденных проблемах со стабильностью в продолжающемся исследовании (включая значимые тенденции или несоответствие спецификации) и предложить соответствующие корректирующие действия.