Приложение № 7 Требования к содержанию отчета о проведении исследования биоэквивалентности и аналитического отчета о проведении теста сравнительной кинетики растворения in-vitro

Требования к содержанию отчета о проведении исследования биоэквивалентности и аналитического отчета о проведении теста сравнительной кинетики растворения in-vitro

Отчет о проведении исследования биоэквивалентности

  1. При составлении отчета о проведении исследования биоэквивалентности (далее в настоящем разделе – отчет) следует учитывать требования Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией в части подготовки отчета о проведении клинического исследования. Все страницы отчета должны содержать идентификационный код и иметь сквозную нумерацию.
  2. Отчет включает в себя следующие элементы:
  1. титульная страница, на которой приводятся:

полное название исследования, отражающее тип исследования, наименования сравниваемых лекарственных препаратов (с указанием лекарственной формы и дозировки), а также условия приема сравниваемых лекарственных препаратов (например, натощак или на фоне прима пищи);

идентификационный код исследования;

наименование исследовательского центра и (или) контрактной исследовательской организации, ответственной за проведение исследования биоэквивалентности (с указанием фактического адреса);

сведения о спонсоре исследования биоэквивалентности (с указанием его юридического адреса);

Ф.И.О., должность главного исследователя или исследователей- координаторов (при наличии) (с указанием места работы и контактных телефонов);

сведения о представителе спонсора (в том числе контактные данные);

дата подписания отчета (необходимо указать также названия и даты всех более ранних отчетов в рамках данного исследования при наличии);

указание на выполнение исследований в соответствии с требованиями Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией;

2. страница подписей, на которой приводятся:

название исследования (согласно абзацу второму подпункта 1 настоящего пункта);

указание на проведение исследования в соответствии со стандартными операционными процедурами исследовательского центра, проводившего исследования;

должности по основному месту работы, подписи (с указанием даты), Ф.И.О. лиц ответственных, за клиническую и биоаналитическую части исследования;

3. синопсис (краткое описание исследования), в котором приводятся:

а)  общая информация об исследовании:

  • название исследования;
  • код исследования;
  • ФИО., должность главного исследователя или исследователей- координаторов (при наличии);
  • ФИО., должность соисследователя;
  • места проведения исследования: наименование, адреса и телефоны организаций, проводящих клиническую, аналитическую и статистическую части исследования;
  • наименование и адрес клинико-диагностической лаборатории; даты проведения (начала и окончания) клинической, биоаналитической и статистической частей исследования; цель исследования;
  • дизайн исследования (с указанием дат начала и окончания отмывочных периодов);
  • субъекты исследования: общее количество подвергшихся скринингу и количество включенных субъектов, количество субъектов, выбывших из исследования, количество субъектов, полностью выполнивших протокол исследования и включенных в статистический анализ, пол, возрастной диапазон, этническая принадлежность;

б)  информация о сравниваемых лекарственных препаратах: характеристика исследуемого лекарственного препарата:

  • торговое наименование (если применимо), международное непатентованное наименование, лекарственная форма, дозировка, номер серии, дата производства, дата истечения срока годности, производитель или организация, осуществляющая выпускающий контроль качества (с указанием страны-производителя);
  • обоснование выбора исследуемого лекарственного препарата в соответствии с подразделом 2 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией (далее – Правила);
  • характеристика референтного лекарственного препарата: торговое наименование, международное непатентованное наименование, лекарственная форма, дозировка, номер серии, дата производства, дата истечения срока годности, производитель или организация, осуществляющая выпускающий контроль качества (с указанием страны-производителя);
  • обоснование выбора референтного лекарственного препарата в соответствии с подразделом 2 раздела III Правил;

в) способ применения лекарственных препаратов: доза, режим приема, объем жидкости для приема, отмывочный период между периодами исследования;

г) периоды приема лекарственных препаратов: даты и время начала и окончания каждого периода;

д) временные точки отбора образцов биоматериала (крови, мочи, слюны и т. д.);

е)  описание биоаналитической методики:

  • краткое описание методики выполнения анализов; разновидность биологического материала; нижний предел количественного определения; линейный диапазон;
  • параметры для количественной оценки результатов;

ж)  описание фармакокинетических и (или) фармакодинамических критериев оценки (при указании обозначений фармакокинетических параметров следует руководствоваться приложением № 8 к Правилам);

з)    информация о статистическом анализе:

  • анализ фармакокинетических показателей;
  • критерии биоэквивалентности;
  • безопасность;

и)  результаты в виде краткого описания в форме таблиц с рассчитанными фармакокинетическими параметрами для исследуемого и референтного лекарственных препаратов (представляются данные дисперсионного анализа (ANOVA) для AUC и Cmax (отношение средних геометрических, их 90 % доверительный интервал, коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности) и усредненный фармакокинетический профиль для исследуемого и референтного лекарственных препаратов в линейном и лог-линейном преобразовании, другие статистические данные, если применимо);

к)  информация об обсуждении и выводах;

4. содержание отчета (со сквозной нумерацией страниц);

5. перечень сокращений и используемых понятий;

6. информация о соблюдении этических аспектов проведения исследования:

  • состав независимого этического комитета;
  • разрешительные документы (информация из протокола заседания независимого этического комитета);

7. информация об исследователях и административной структуре исследования (представляется полная информация об исследователях (curriculum vitae) и месте проведения исследований (с указанием адреса и номера телефона);

8. описание клинической части исследования:

а)  титульная страница, на которой приводится:

  • название исследования (согласно абзацу второму подпункта 1 настоящего пункта);
  • даты начала и окончания клинической фазы исследования;

б)   цель исследования;

в)  введение (информация о лекарственном препарате – описание, химическая (структурная) формула, фармакокинетические и фармакодинамические данные);

г)   дизайн исследования;

д)   выбор исследуемой популяции:

  • критерии отбора в исследование: клиническая оценка – анамнез и врачебный осмотр (в форме таблицы с указанием индивидуальных данных), клинические лабораторные тесты (в форме таблицы с указанием индивидуальных результатов), критерии включения, критерии невключения;
  • критерии прекращения исследования или исключения субъектов из исследования;
  • метод распределения субъектов по группам исследования;
  • индивидуальные данные: пол, возраст, вес, рост, индекс массы тела (с указанием индивидуальных значений показателей для всех субъектов исследования и их описательной статистикой);

е)   информация о лекарственных препаратах и их приеме:

  • описание исследуемого и референтного лекарственных
  • препаратов: торговое наименование (если применимо), международное непатентованное наименование, дозировка, лекарственная форма, номер серии, дата производства, дата истечения срока годности, условия хранения, наименование и адрес производителя, принимаемая субъектами доза и путь введения;
  • подтверждение соблюдения размера промышленной серии исследуемого лекарственного препарата в соответствии с подразделом 2 раздела III Правил и требованиями к валидации процесса производства, указанными в Правилах надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией;
  • полный качественный и количественный состав исследуемого лекарственного препарата, а также состав референтного лекарственного препарата;
  • сертификаты анализа исследуемого и референтного лекарственных препаратов (могут быть представлены спонсором в виде отдельных документов);
  • идентификация лекарственных препаратов (маркировка и поставка исследуемых лекарственных препаратов в исследовательский центр, сопроводительные документы и сопроводительная информация) с учетом подраздела 2 раздела III Правил;
  • учет исследуемого и референтного лекарственных препаратов в ходе исследования;

ж) информация о применении лекарственного препарата:

  • выбор дозировки лекарственного препарата в исследовании; выбор и прием дозы лекарственного препарата для каждого субъекта (дата, время, количество воды, пища, ограничения, физическая активность);
  • предшествующая и сопутствующая терапия;
  • рандомизация;
  • отмывочный период;
  • таблицы, содержащие индивидуальные данные и график приема лекарственных препаратов для всех субъектов исследования;

з) оценка безопасности (перечисление проведенных необходимых лабораторных и инструментальных методов исследований в соответствии с требованиями Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией, тест на беременность);

и) нежелательные явления и процедуры оказания медицинской помощи: детализированное описание всех случаев возникновения нежелательных явлений, классификация, причинно-следственная связь с приемом лекарственных препаратов, дата и время регистрации, длительность, принятые меры, использование сопутствующих лекарственных препаратов, влияние на проведение исследования и т. п.;

к) отклонения от протокола (если таковые были) и их влияние на клинические и фармакокинетические результаты;

л) порядок и график отбора образцов (в форме таблиц с указанием планируемого и реального времени отбора образцов для всех субъектов исследования);

м) сбор, приготовление, хранение и транспортировка образцов биологического материала;

н)  биоаналитический отчет и отчет о валидации биоаналитической методики. При составлении данных отчетов следует выполнять требования приложения № 6 к Правилам);

о)  статистический отчет:

  • титульная страница (с указанием названия исследования (согласно абзацу второму подпункта 1 настоящего пункта), наименование и адрес организации, проводящей статистическую часть исследования; даты начала и окончания статистической части исследования);
  • введение (информация о лекарственном препарате: описание, химическая (структурная) формула, фармакокинетика, фармакодинамика);
  • цель и задачи статистической части исследования (кратко); описание фармакокинетического анализа, идентификация используемых статистических программ;
  • построение фармакокинетической кривой;
  • фармакокинетическое уравнение и его анализ, используемые программы расчета;
  • определение базовых фармакокинетических параметров (AUC(0-t), AUC(o-TO), Cmax и tmax) и методология их расчетов; проверка гипотезы биоэквивалентности;
  • описание процедуры статистической обработки данных, проверка нулевой и альтернативной гипотез;
  • результаты оценки биоэквивалентности и их интерпретация для референтного и исследуемого лекарственных препаратов с расчетом Cmax, tmax, t/, AUC(o-t), AUC(0-«) (в форме таблицы);
  • статистический анализ показателей эквивалентности лекарственного препарата, идентификация используемых статистических программ;
  • таблицы, содержащие результаты дисперсионного анализа показателей биодоступности Cmax, AUC(0-t), AUC(0-ro) и показателей биоэквивалентности исследуемого препарата f, f,f.A также дополнительные параметры эквивалентности для отдельных лекарственных форм;
  • анализ мощности исследования (с представлением результатов по данным Cmax и AUC(0-t) в форме таблицы); выводы и заключение;
  • список литературы;

п)  приложения:

  • индивидуальные и средние фармакокинетические профили, а также суммарные профили референтного и     исследуемого лекарственных препаратов в непреобразованных координатах;
  • индивидуальные и средние фармакокинетические профили, а также суммарные профили референтного и     исследуемого лекарственных препаратов в логарифмических координатах;
  • таблицы индивидуальных и средних значений концентраций, фармакокинетических параметров и дисперсионного анализа показателей фармакокинетики референтного и исследуемого лекарственных препаратов.
  1. Отчет должен быть представлен на бумажном и электронном носителях. Любая информация должна быть доступна по запросу. Индивидуальные значения концентраций референтного и исследуемого лекарственных препаратов в биологических жидкостях, а также полученные фармакокинетические показатели по всем этапам исследования представляются в электронном виде в форме таблиц MS Excel или иных, совместимых с данным редактором.

Аналитический отчет о проведении теста сравнительной кинетики растворения

4. Аналитический отчет о проведении теста сравнительной кинетики растворения (далее соответственно – отчет, ТСКР) включается в раздел 3.2.P.2 «Фармацевтическая разработка» модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемыми Евразийской экономической комиссией.

5. Отчет включает в себя следующие элементы:

  1. титульная страница, на которой приводятся:
  • название исследования;
  • наименование и адрес организации, проводящей аналитическую часть исследования;
  • даты начала и окончания проведения ТСКР

2. содержание отчета;

3. страница подписей (с указанием Ф.И.О., должностей по основному месту работы, подписей (с указанием даты) лиц, ответственных за проведение ТСКР);

4. перечень сокращений и используемых понятий;

5. информация о материалах и оборудовании;

6. информация о сравниваемых лекарственных препаратах:

  • характеристика исследуемого лекарственного препарата: торговое наименование (если применимо), международное непатентованное наименование, лекарственная форма, дозировка, номер серии, дата производства, дата истечения срока годности, производитель или организация, осуществляющая выпускающий контроль качества (с указанием страны-производителя);
  • характеристика референтного лекарственного препарата: торговое наименование, лекарственная форма, дозировка, номер серии, дата производства, дата истечения срока годности, условия хранения, производитель или организация, осуществляющая выпускающий контроль качества (с указанием страны-производителя);

7. информация об аналитическом стандартном образце, в которой приводятся наименование, производитель, количественное содержание, номер серии, срок годности (повторного испытания);

8. информация о реактивах и материалах;

9. информация об основном и вспомогательном оборудовании;

10. условия проведения ТСКР:

  • а) выбор, краткое обоснование условий и описание методики проведения ТСКР;
  • б) условия проведения ТСКР (тип аппарата, скорость вращения, температура среды, объем среды, временные точки, количество единиц препарата для растворения, помещаемых в сосуд, число единиц лекарственного препарата для каждой временной точки, используемые «синкеры», процедура отбора образцов, процедура восполнения среды растворения);

11. информация о маркировке образцов при проведении исследований;

12. описание аналитической методики (возможна перекрестная ссылка на другие разделы регистрационного досье или фармакопейную методику, тогда нижеперечисленные сведения допускается не приводить):

  • таблицы, содержащие краткий обзор аналитической методики. В случае использования хроматографических методов приводятся условия хроматографического анализа:подвижная фаза, тип колонки (предколонки), скорость потока, температура колонки, температура автосамплера, объем вводимой пробы), детектор, параметры детектирования, линейный диапазон градуировочной кривой, нижний предел количественного определения, используемые градуировочные образцы (число и концентрация), образцы контроля качества (число и концентрация), способ построения и тип градуировочной зависимости;
  • приготовление исходного градуировочного раствора;
  • приготовление исходного раствора для контроля качества;
  • приготовление сред растворения;
  • приготовление раствора плацебо;
  • приготовление рабочих градуировочных растворов;
  • приготовление рабочих растворов для контроля качества;

13. результаты анализа исследуемых образцов (дата, идентификация аналитических серий (циклов), рандомизация исследуемых образцов, градуировочных образцов и образцов контроля качества в аналитических сериях (циклах), критерии приемлемости аналитических серий (циклов), таблицы, включающие результаты);

14. результаты обработки результатов и идентификации программных средств;

15. краткое описание валидации используемой аналитической методики;

16. результаты проведения ТСКР:

  • сводные таблицы, содержащие результаты высвобождения референтного и исследуемого лекарственных препаратов в каждой временной точке, для каждой единицы дозирования референтного и исследуемого лекарственных препаратов и сред растворения, с расчетом средних значений и коэффициентов вариации степени высвобождения в каждой временной точке;
  • графические изображения профилей высвобождения действующего вещества из референтного и исследуемого лекарственных препаратов;
  • отклонения, принятые меры, их обоснование;
  • фактор сходимости f2 и границы приемлемости;

17. выводы и заключение;

18. литература, использованная для выбора условий проведения ТСКР и разработки аналитической методики;

19. приложения:

  • программа (протокол) проведения ТСКР;
  • репрезентативные хроматограммы (или иные первичные данные) в количестве не менее 20 % от числа выполненных анализов;
  • сертификаты анализа исследуемого и референтного лекарственных препаратов;

20. отчет о валидации аналитической методики при проведении ТСКР (возможна перекрестная ссылка на другие разделы регистрационного досье или фармакопейную методику, тогда нижеперечисленные сведения допускается не приводить):

а)  титульная страница, на которой приводятся:

  • название исследования;
  • наименование и адрес организации, проводящей исследование;
  • даты начала и окончания валидации аналитической методики при проведении ТСКР;

б)  содержание отчета;

в)  страница подписей (с указанием Ф.И.О., должностей по основному месту работы, подписей (с указанием даты) лиц, ответственных за проведение валидации аналитической методики при проведении ТСКР);

г)   перечень сокращений и используемых понятий;

д)  обоснование выбора метода, параметров валидации и их оценки, идентификация программных средств для расчетов;

е)  таблицы, содержащие краткий обзор аналитических методик. В случае использования хроматографических методов приводятся условия хроматографического анализа: подвижная фаза, тип колонки (предколонки), скорость потока, температура колонки, температура автосамплера, объем вводимой    пробы), детектор, параметры детектирования, линейный диапазон градуировочной кривой, нижний предел количественного определения, используемые градуировочные образцы (число и концентрация), образцы контроля качества (число и концентрация), способ построения и тип градуировочной зависимости;

ж) селективность метода (идентификация выполненных аналитических серий (циклов), критерии приемлемости, результаты (в форме таблиц, хроматограммы или иные первичные данные в случае целесообразности, соответствие критериям приемлемости);

з) градуировочная кривая (уравнение кривой, коэффициент корреляции, линейный диапазон, критерии приемлемости, результаты (в виде таблиц, хроматограммы или иные первичные данные в случае целесообразности, идентификация выполненных аналитических серий (циклов), соответствие критериям приемлемости);

и) правильность и повторяемость в течение 1 дня или аналитической серии (цикла), критерии приемлемости, результаты в форме таблиц, соответствие критериям приемлемости;

к)  правильность и прецизионность в разные дни, аналитические серии (циклы), критерии приемлемости, результаты в форме таблиц, соответствие критериям приемлемости;

л)  процедура разбавления образцов при необходимости (критерии приемлемости, результаты в форме таблиц, соответствие критериям приемлемости);

м)  стабильность образцов (растворов):

  • стабильность хранения исходных и рабочих растворов (критерии приемлемости, результаты в форме таблиц, соответствие критериям приемлемости);
  • стабильность образцов (растворов) в процессе выполнения анализов, включая время на подготовку образцов (растворов) и время одного анализа;

н) отклонения, принятые меры, их обоснование;

о) заключение;

п) литература, использованная для обоснования выбора метода и параметров валидации, разработки аналитической методики;

р) приложение (репрезентативные хроматограммы или иные первичные данные в количестве не менее 20 % от числа образцов, анализируемых при валидации аналитической методики).