Латуда (луразидон) инструкция по медицинскому применению

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного препарата

ЛАТУДА®

Регистрационный номер

ЛП-003794

Торговое наименование

Латуда®

Международное непатентованное наименование (МНН)

луразидон

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

таблетка 20 мг содержит:

Активное вещество: луразидона гидрохлорид 20 мг;

Вспомогательные вещества: ядро – маннитол 35,5 мг, крахмал прежелатинизированный 20 мг, кроскармеллоза натрия 1 мг, гипромеллоза 2910 2,5 мг, магния стеарат 1 мг; пле- ночная оболочка – Опадрай белый* 1,638 мг. воск карнаубский 0,01 мг.

1 таблетка 40 мг содержит:

Активное вещество: луразидона гидрохлорид 40 мг;

Вспомогательные вещества: ядро – маннитол 71 мг, крахмал прежелатинизированный 40 мг, кроскармеллоза натрия 2 мг, гипромеллоза 2910 5 мг, магния стеарат 2 мг; пленоч- ная оболочка – Опадрай белый® 2,6 мг, воск карнаубский 0,01 мг.

1 таблетка 80 мг содержит:

Активное вещество: луразидона гидрохлорид 80 мг;

Вспомогательные вещества: ядро – маннитол 142 мг, крахмал прежелатинизированный 80 мг, кроскармеллоза натрия 4 мг, гипромеллоза 2910 10 мг, магния стеарат 4 мг; пленочная оболочка – Опадрай белый® 4,128 мг, краситель железа оксид желтый 0.08 мг, ин- дигокармин лак алюминиевый 0,11 мг, воск карнаубский 0,01 мг.

*Опадрай® белый (для таблеток всех дозировок) содержит: гипромеллоза 2910 65 %, титана диоксид 20 %, макрогол-8000 15 %.

Описание

Таблетки 20 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «L 20» на одной стороне.

Таблетки 40 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «L 40» на одной стороне.

Таблетки 80 мг: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой cветло-зеленого цве­та, с гравировкой «L 80» на одной стороне.

Фармакотераневтическаи группа

антипсихотическое средство (нейролептик)

Код ATX

N05AE05

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Механизм действия

Луразидон – это селективный антагонист дофаминовых и моноаминовых рецепторов, об­ладающий высоким сродством к D₂-дофаминовым и 5НТ_2А и 5HT₇-серотониновым ре­цепторам (К_i= 0,994, 0,47 и 0,495 нМ, соответственно). Луразидон также блокирует α₂с- и α₂а-адренорецепторы (степень сродства 10,8 и 40,7 нМ, соответственно), обладает частич­ным агонизмом к 5HТ_1А-серотониновььм рецепторам со степенью сродства 6,38 нМ. Лу­разидон не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами.

Механизм действия второстепенного активного метаболита луразидона, ID-14283, такой же, как и у луразидона.

По данным позитронно-эмиссионной томографии применение луразидона в диапазоне доз от 9 до 74 мг (от 10 до 80 мг луразидона гидрохлорида) у здоровых добровольцев привело к дозозависимому уменьшению связывания ¹¹С-раклоприда, лиганда D₂/D3 рецепторов, в хвостатом ядре, скорлупе и вентральном стриатуме.

Фармакодинамика

В основных клинических исследованиях (КИ) эффективности луразидон назначали в до­зах от 40 до 160 мг.

Клинические данные

Эффективность луразидона в лечении шизофрении была продемонстрирована в ходе 5 многоцентровых плацебо-конгролируемых, двойных-слепых 6-недельных КИ, у пациен­тов, отвечающих критериям Руководства по диагностике и статистике психических рас­стройств, IV редакции (РДСПР-IV). Дозы луразидона, различные в пяти КИ. составляли от 40 до 160 мг один раз в день. В ходе краткосрочных КИ основной показатель эффективно­сти определялся как среднее изменение суммы баллов к 6 неделе терапии относительно исходного значения по оценке с помощью Шкалы позитивных и негативных синдромов (ШПНС, валидированный опросник, включающий 5 факторов для оценки позитивных симптомов, негативных симптомов, дезорганизованного мышления, неконтролируемой враждебности/возбуждения и гревоги/депрессии). Луразидон продемонстрировал боль­шую эффективность по сравнению с плацебо в ходе исследований 3 фазы. Статистически значимые отличия от плацебо были зарегистрированы уже на 4 день терапии. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по заранее определенному вторичному показателю эф­фективности – показателю Шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболева­ния (ШОКВ-Т). Эффективность была также подтверждена по результатам вторичного анализа ответа на лечение (снижение > 30% относительно исходного значения по сумме баллов ШПНС). В краткосрочных исследованиях не было выявлено стойкой зависимости эффекта от дозы.

Долгосрочная эффективность луразидона в дозах от 40 до 160 мг один раз в день проде­монстрирована в 12-месячном исследовании не меньшей эффективности в сравнении с кветиапином с замедленным высвобождением (XR) (от 200 до 800 мг^– раз в день). Лурази­дон был не менее эффективен, чем кветиапин XR, по влиянию на длительность ремиссии шизофрении. Через 12 месяцев применения луразидона наблюдалось относительно боль­шее увеличение массы тела и индекса массы тела от исходного значения (среднее (стан- дартное отклонение): 0,73 (3,36) кг и 0,28 (1,17) кг/м , соответственно) по сравнению с кветиапином XR (1,23 (4,56) кг и 0,45 (1,63) кг/м , соответственно). В целом, луразидон оказывал незначительное влияние на вес и другие метаболические параметры, включая концентрацию общего холестерина, триглицеридов и глюкозы.

В ходе долгосрочного исследования безопасности клинически стабильные пациенты по­лучали от 40 до 120 мг луразидона или рисперидон в дозе от 2 до 6 мг. В данном исследо­вании процент рецидивов в течение 12 месяцев составил 20% при применении луразидона и 16% при применении рисперидона. Эта разница приблизилась к статистически значи­мой, но не достигла таковой.

В ходе долгосрочных исследований длительности эффекта продолжительность периода контроля симптомов и безрецидивного периода шизофрении была больше у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После купи­рования острых приступов и стабилизации состояния в течение 12 недель при помощи лу­разидона, пациентов рандомизировали двойным слепым методом для продолжения прие­ма луразидона или плацебо до рецидива симптомов шизофрении. Первичный анализ дли­тельности периода до развития рецидива проводили с помощью цензурирования данных тех пациентов, которые завершили исследование до наступления рецидива. Отмечена большая продолжительность безрецидивного периода у пациентов, получавших лурази­дон, по сравнению с пациентами в группе плацебо (р=0,039). Оценка вероятности рециди­ва на 28 неделе по методу Каплана-Майера составила 42,2% в группе луразидона и 51,2% – в группе плацебо. Вероятность прекращения терапии по любой причине на 28 неделе со­ставила 58,2% для пациентов группы луразидона и 69,9% для пациентов группы плацебо (р=0,072).

Фармакокинетика

Всасывание

Время достижения максимальной концентрации (С_тах) в крови составляет от 1 до 3 часов. После приема луразидона с пищей средняя С_тах и площадь под кривой «концентрация- время» (AUC) увеличивались в 2-3 и 1,5-2 раза, соответственно, по сравнению со значени­ями после приема луразидона натощак.

Распределение

После приема внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся объем распределения составлял приблизительно 6000 л. Луразидон значительно (на 99 %) связывается белками плазмы кро­ви.

Метаболизм

Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента системы цитохрома Р450 (CYP) ЗА4. Основными путями метаболизма являются окислительное N-деалкилирование, гидроксилирование нонборнанового кольца, S-окисление.

Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID- 14326) и двух не активных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). На долю луразидона и его метаболитов ID-14283, ID-14326, ID-20219 и ID-20220 приходится приблизительно 11,4; 4,1; 0,4; 24 и 11% радиоактивности плазмы, соответственно.

Активный метаболит ID-14283 метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3A4.

Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного метабо­лита ID-14283 на дофаминовые и серотониновые рецепторы.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон не является субстратом изофер­ментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1.

В исследованиях in vitro луразидон не показал прямого или слабого ингибирующего эф­фекта (прямого или зависимого от времени, 105,9 мкмоль) в отношении изоферментов CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. На основа­нии этих данных не ожидается влияния луразидона на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. При назначении препаратов с узким терапевтиче­ским диапазоном, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, см. раздел «Взаимо­действие с другими лекарственными средствами».

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон является субстратом для эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCR.P). Луразидон не является субстратом для активного транспорта с помощью транс­портных полипептидов органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ.

Также исследования in vitro показывают, что луразидон является ингибитором Р- гликопротеина, BCRP и транспортеров органических катионов первого типа (ОСТ1). Лу­разидон не оказывает клинически значимого ингибиторного эффекта на ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, транспортеры органических катионов второго типов (ОСТ2), транспортеры ор­ганических анионов первого (ОАТ1) и третьего типов (ОАТЗ), почечные транспортеры МАТЕ1 и МАТЕ2К или экспортирующую помпу желчных кислот (BSEP).

Выведение

Период полувыведения составляет около 20-40 часов. После приема внутрь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67 % препарата выводится кишечником и около 19% – почками. Моча содержит, главным образом, метаболиты вследствие мини­мальной почечной экскреции исходного соединения.

Линейность/Нелинейность

Фармакокинетические параметры луразидона пропорциональны дозе в диапазоне общей суточной дозы от 20 до 160 мг. Равновесная концентрация луразидона достигается в тече­ние 7 дней с момента начала терапии.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные о фармакокинетике луразидона у здоровых добровольцев пожилого возраста (> 65 лет) ограничены. Согласно полученным результатам концентрация луразидона в плазме пожилых здоровых добровольцев идентична его концентрации в плазме добровольцев бо­лее молодого возраста (младше 65 лет). Однако можно ожидать повышения концентрации луразидона в плазме пациентов пожилого возраста при нарушении функции почек или пе­чени.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по клас­сификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,7 и 3 раза, соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,9 и 2,0 раза, соответственно. Нет клинических данных о примене­нии луразидона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин).

Половая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния пола больных шизофренией на фармакокинетику луразидона.

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния расовой принадлежности больных шизофренией на фармакокинетику луразидона. Отме­чалось, что у здоровых добровольцев монголоидной расы значение AUC увеличивалось в 1,5 раза по сравнению с добровольцами европеоидной расы.

Курение

Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что луразидон не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику луразидона.

Дети

Фармакокинетические свойства луразидона в педиатрической популяции были изучены у 49 детей в возрасте 6-12 лет и у 56 подростков в возрасте 13-17 лет. Луразидон назначали в виде луразидона гидрохлорида в суточной дозе 20, 40, 80, 120 мг (6-17 лет) или 160 мг (только пациентам 10-17 лет) в течение 7 дней. Отсутствовала четкая корреляция между концентрацией луразидона в плазме и возрастом или массой тела. Фармакокинетические параметры луразидона у детей в возрасте 6-17 лет, в целом, были сопоставимыми с тако­выми у взрослых.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Для лечения шизофрении у взрослых в возрасте 18 лет и старше.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• повышенная чувствительность к активному веществу или любым другим компонентам препарата, перечисленным в разделе «Состав»;
• одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоко- назолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, тела- превиром, телитромицином, вориконазолом) и с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, Зверобоем продырявленным);

– возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИ­ВАНИЯ

Применение во время беременности

Данные о применении луразидона у беременных женщин ограничены (оценено менее 300 исходов беременности). Исследований на животных недостаточно для оценки влияния на беременность, развитие эмбриона и плода, роды и постнатальное развитие. Потенциаль­ный риск для человека не известен.

Препарат Латуда^к не следует применять при беременности, за исключением случаев яв­ной необходимости.

В случае приема женщиной антипсихотических препаратов, включая луразидон, в третьем триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения нежелатель­ных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены различной степени тяжести. Отмечались ажитация, гипертония, гипотония, тремор, сонливость, ре­спираторные нарушения или нарушения процесса кормления. Следовательно, в подобных случаях необходимо осуществлять тщательное наблюдение за новорожденными.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на животных выявлено, что луразидон экскретируется в молоко крыс. Сведения о способности луразидона или его метаболитов проникать в грудное молоко че­ловека отсутствуют. Назначение препарата Латуда” кормящим женщинам возможно толь­ко в тех случаях, когда потенциальная польза лечения для матери превышает потенциаль­ный риск осложнений для ребенка.

Фертильность

Исследования на животных показали влияние препарата на фертильность, в основном свя­занное с повышением концентрации пролактина, который не имеет отношения к репро­дуктивной функции человека.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Для приема внутрь.

Препарат Латуда* в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, принимают внутрь один раз в день во время еды. Ожидаемая экспозиция луразидона при приеме натощак значи- телыю ниже по сравнению с экспозицией при приеме во время еды (см. раздел «Фармако­кинетика»).

Таблетки препарата Латуда* рекомендуется проглатывать целиком для маскировки горь­кого вкуса. Таблетки следует принимать каждый день в одно и то же время для соблюде­ния режима терапии.

Рекомендованная начальная доза луразидона гидрохлорида составляет 40 мг один раз в день. Титрования дозы не требуется. Эффект достигается в диапазоне доз от 40 до 160 мг в сутки. Доза луразидона может быть увеличена по решению врача на основании клини­ческого ответа. Максимальная суточная доза не должна превышать 160 мг. Пациенты, по­лучающие суточную дозу выше 120 мг луразидона гидрохлорида, которые прервали лече­ние более чем на 3 дня, должны возобновить прием, начиная со 120 мг с последующим повышением дозы препарата до оптимальной. Пациенты, получающие другие дозы, могут возобновить прием, начиная с предшествующей дозы без ее повышения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Не требуется коррекции дозы у пациентов пожилого возраста с сохраненной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). Однако, при снижении функции почек у пациен­тов пожилого возраста может потребоваться коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности (см. ниже подраздел «Пациенты с нарушением функции по­чек»).

Имеются ограниченные данные о лечении пациентов пожилого возраста высокими дозами луразидона. Сведения о применении препарата Латуда в дозе 160 мг для лечения пациен­тов пожилого возраста отсутствуют. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов в возрасте 65 лет и старше высокими дозами препарата Латуда^к.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы лурази­дона не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина > 30 и < 50 мл/мин), тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина > 15 и < 30 мл/мин) и пациентов с терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 15 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг; максимальная доза не должна превышать 80 мг один раз в сутки. 11репарат Латуда” применяется у паци­ентов с терминальной почечной недостаточностью, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск осложнений. Применять препарат Латуда у пациентов с терминальной почечной недостаточностью следует только при надлежащем клиническом контроле. Пациенты с нарушением функции печени Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекции дозы пре­парата Латуда® не требуется. Пациентам с печеночной недостаточностью средней (класс В по классификации Чайлд- Пью) и тяжелой степенями тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) рекомендует­ся коррекция дозы. Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг. Максимальная су­точная доза у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести не должна превышать 80 мг, у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не должна превышать 40 мг один раз в день. Дети Безопасность и эффективность препарата Латуда* у детей в возрасте до 18 лет не установ­лены. Коррекция дозы в зависимости от взаимодействия При одновременном применении препарата Латуда” с умеренными ингибиторами изо­фермента CYP3A4 рекомендованная начальная доза составляет 20 мг, максимальная су­точная доза не должна превышать 80 мг. Может потребоваться коррекция дозы при при­менении в комбинации со слабыми и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В отношении одновре­менного применения с сильными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4 смотри раздел «Противопоказания». Перевод пациентов на лечение другими антипсихотическими препаратами Фармакодинамика и фармакокинетика различных антипсихотических препаратов не оди­наковы, поэтому врачи должны внимательно следить за состоянием пациентов при пере­воде их с одного антипсихотического препарата на другой. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Резюме профиля безопасности Безопасность луразидона оценивали на фоне применения его в дозах от 20 до 160 мг в хо­де КИ у пациентов с шизофренией в течение 52 недель и в пострегистрационном периоде. Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) (> 10%) были акатизия и сонливость, которые имели дозозависимый характер при приеме препарата в дозах до 120 мг в день. HP, приведенные ниже, классифицированы по классу систем органов и предпочтительной терминологии. Частота HP, приведенная в Таблице 1, определена по данным клинических

исследований. Частота HP определялась в соответствии с рекомендациями Всемирной ор­ганизации здравоохранения: очень часто (> 1/10); часто (от > 1/100 до < 1/10); нечасто (от >1/1000 до < 1/100); редко (от > 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частота не может быть определена по доступ­ным данным). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 1. Нежелательные реакции по результатам объединенного анализа Частота Система органов ^ Очень часто Часто Нечасто Редко Частота неизвестна Инфекционные и паразитарные заболевания Назофарингит Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Эозинофи- лия Лейкопе- I I з|с 2$с эЦ э|е Нейтропе- ПИЯ**** Анемия**** Нарушения со стороны обмена веществ и пита­ния Увеличение массы тела Снижение ап­петита Повышение глюкозы в кро­ви Нарушения пси­хики Бессонница Ажитация Беспокойство Тревожность Кошмарные сновидения Кататония Суицидальное поведение**** Паническая атака**** Нарушение С ^ ^ ^ Нарушения со стороны нерв­ной системы Акатизия Сонли­вость * Паркинсо­низм ** Г оловокру- жение Дистония *** Дискинезия Летаргия Дизартрия Поздняя дискинезия Злокаче­ ственный нейролеп­ тический синдром Судороги**** Нарушения со стороны органа зрения Нечеткость зрения Нарушения со стороны органа слуха и лаби­ринтные наруше­ния Вертиго****

Нарушения со стороны сердца			Тахикардия		Стенокар­дия**** Атриовентри­кулярная (AV) блокада 1 сте­пени**** Брадикар- ^ ^
Нарушения со стороны сосуди­стой системы			Г ипертензия Гипотензия Ортостатиче­ская гипотен­зия «Приливы» Повышенное кровяное дав­ление
Нарушения со стороны желу­дочно- кишечного трак­та		Тошнота Рвота Диспепсия Гиперсалива­ ция Сухость во рту Боль в верх­ней части жи­вота Ощущение дискомфорта в желудке	Метеоризм		Диарея**** Дисфагия**** Г астрит****
Нарушения со стороны печени и желчевыводя­щих путей			Повышение уровня алани- наминотранс- феразы (АЛТ)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тка­ней			Гипергидроз		Сыпь**** Зуд**** Ангионевроти­ ческий ^ Синдром Сти­венса- Джонсона
Нарушения со стороны иммун­ной системы					Г иперчувстви- тельность*****
Нарушения со стороны скелет­но-мышечной и соединительной ткани		Скелетно- мышечная ригидность 11овышение креатинфос- фокиназы в крови	Скованность в суставах Миалгия Боль в шее Боль в спине	Раб дом ио- лиз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Повышение креатинина в крови	Дизурия		Почечная не­достаточ­ность****

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния					Синдром отме­ны у новорож­денных (см. раздел «При­менение при беременности и в период груд­ного вскармли­вания»)
Нарушения со стороны половых органов и молоч­ных желез			Увеличение пролактина в крови		Увеличение молочной же­лезы**** Боль в молоч­ной железе**** Г алакто- рея**** Эректильная дисфунк­ция**** Аменорея**** Дисмено­рея****
Общие рас­стройства и нарушения в месте введения		Усталость	Нарушение походки		Внезапная смерть, связан­ная с суще­ствующим сер­дечно- сосудистым заболеванием, наблюдаемая в ходе клиниче­ских исследо­ваний****

* Термин «сонливость» объединяет термины HP: гиперсомния, гиперсомнолентность, седация и сонливость.

** Термин «паркинсонизм» объединяет термины HP: брадикинезия, ригидность по типу «зубчатого колеса», слюнотечение, экстрапирамидные расстройства, гипокинезия, мы­шечная ригидность, паркинсонизм, замедление психомоторной активности и тремор.

*** Термин «дистония» объединяет термины HP: дистония, окулогирный криз, ороман- дибуляная дистония, спазм языка, кривошея и тризм.

**** HP, выявленные в ходе контролируемых и неконтролируемых КИ 2 и 3 фаз, но не­большое количество случаев не позволяет оценить частоту.

***** Гиперчувствительность может включать такие симптомы как отек гортани, отек языка, крапивница или симптомы ангионевротического отека, сыпь или зуд (пере­численные в Таблице1 в разделе «Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей»).

Описание отдельных нежелательных реакций

В процессе пострегистрационного наблюдения сообщалось о клинически значимых реакциях со стороны кожи и других реакциях гиперчувствительности, связанных с применением луразидона, включая несколько сообщений о развитии синдрома Стивена- Джонсона.

Реакции, представляющие особый интерес для данного класса препаратов Экстрапирамидные симптомы

По данным краткосрочных плацебо-контролируемых исследований частота зарегистри­рованных явлений, связанных с экстрапирамидными нарушениями, за исключением ака- тизии и беспокойства, составила 13,5 % у пациентов, получавших луразидон, и 5.8 % – у пациентов, получавших плацебо. Частота случаев акатизии у пациентов, получавших лу­разидон, составила 12,9 %, у пациентов, получающих плацебо, – 3,0 %.

Дистопия

Симптомы дистонии, длительные патологические сокращения групп мышц, могут наблю­даться у предрасположенных пациентов в течение первых нескольких дней лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда развивается чувство сжимания горла, затруднение глотания, затруднение дыхания и/или протрузия языка. Хотя эти симп­томы могут появляться при применении препарата в низких дозах, они наблюдаются чаще и с большей степенью тяжести при применении антипсихотических лекарственных препа­ратов первого поколения в высоких дозах. Повышен риск развития острой дистонии у мужчин и у пациентов более молодого возраста.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, в том числе, тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен. Частота развития венозных тромбоэмболий неизвестна.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заме­тили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Лечение

Специфического антидота для луразидона не существует, следовательно, в случае передо­зировки необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию. Надле­жащее наблюдение за состоянием пациента и основными физиологическими функциями необходимо продолжать до их восстановления. Необходимо немедленно начать монито- рирование сердечно-сосудистой деятельности, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. При необходимости применения антиаритмиче- ской терапии следует учитывать, что такие препараты, как дизогшрамид, прокаинамид и хинидин, потенциально могут увеличивать интервал QT у пациентов с острой передози­ровкой луразидона. Альфа-блокирующее действие бретилия может суммироваться с ана­логичным действием луразидона и приводить к гипотензии.

Гипотензию и сосудистый коллапс купируют при помощи соответствующей терапии. Препараты, стимулирующие бета-адренорецепторы, могут усугублять гипотонию в усло­виях индуцированной луразидоном блокады альфа-адренорецепторов, поэтому не следует применять адреналин, допамин и другие симпатомиметики, стимулирующие бета- адренорецепторы, в случае передозировки луразидона. При возникновении тяжелых экс- трапирамидных симптомов следует вводить антихолинергические препараты.

В определенных ситуациях показано промывание желудка (после интубации, если паци­ент находится в бессознательном состоянии), введение активированного угля и слаби­тельных средств.

Возможное снижение болевой чувствительности, судороги или дистония мышц головы и шеи вследствие передозировки могут создать риск аспирации при возникновении рвоты.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Фармакодинамическое взаимодействие

Так как Латуда действует преимущественно на ЦНС, необходимо соблюдать осторож­ность при применении препарата в комбинации с другими препаратами центрального дей­ствия и с алкоголем.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Латуда”* с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими, как антиаритмические препараты клас­са IA (например, хинидин, дизопирамид) и класса III (например, амиодарон, соталол), не­которыми ангигистаминными препаратами, некоторыми другими антипсихотическими препаратами и некоторыми противомалярийными препаратами (например, мефлохином). Фармакокинетическое взаимодействие

Одновременное применение луразидона и грейпфрутового сока не изучалось. Грейпфру­товый сок ингибирует изофермент CYP3A4 и может повышать концентрацию луразидона в крови. Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения луразидо­ном.

Способность других препаратов влиять на препарат Латуда ‘

Фармакодинамический эффект луразидона и его активного метаболита ID-14283 опосре­дован взаимодействием с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами. Луразидон и его активный метаболит ID-14283 метаболизируются главным образом с участием изо­фермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Противопоказано применение луразидона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итра- коназолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом) (см. раздел «Противопо­казания»).

Одновременное применение луразидона с сильным ингибитором изофермента CYP3A4, кетоконазолом, приводит к 9- и 6-кратному увеличению воздействия луразидона и его активного метаболита ID-14283, соответственно.

Одновременное применение луразидона с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом, верапамилом) может увеличивать экспозицию луразидона. Предполагается, что, при одновременном примене­нии, умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к 2-5 кратному увеличению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4.

Одновременное применение луразидона с дилтиаземом (лекарственной формы с замед­ленным высвобождением), умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, приводит к увеличению экспозиции луразидона и ID-14283 в 2,2 и 2,4 раза, соответственно (см. раз­дел «Способ применения и дозы»). Назначение дилтиазема в лекарственной форме с быстрым высвобождением может привести к более выраженному повышению экспозиции луразидона.

Индукторы изофермента CYP3A4

Противопоказано одновременное применение луразидона с сильными индукторами изо­фермента CYP3A4 (например, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампи- цином, Зверобоем продырявленным, см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение луразидона с сильным индуктором изофермента CYP3A4, рифампицином, приводит к 6-кратному снижению экспозиции луразидона.

Применение луразидона в комбинации со слабыми (например, армодафинилом, ампрена- виром, апрепитантом, преднизолоном, руфинамидом) или умеренными (например, бозен- таном, эфавирензом, этравирином, модафинилом, нафциллином) индукторами изофер­мента CYP3A4, предположительно, может привести к менее, чем 2-кратному уменьше­нию экспозиции луразидона, во время применения и в течение до двух недель после пре­кращения приёма индукторов изофермента CYP3A4.

При совместном применении со слабыми и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 необходимо тщательно контролировать эффективность луразидона и корректи­ровать дозу в случае необходимости.

Транспортеры

Луразидон является субстратом Р-гликопротеина и BCRP (белка резистентности рака мо­лочной железы) in vitro, но значимость данного свойства in vivo не установлена. Одновре­менное применение луразидона с ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP может увели­чивать экспозицию луразидона.

Способность препарата Латуда” влиять на другие препараты

Одновременный прием луразидона с мидазоламом, чувствительным субстратом изофер­мента CYP3A4, приводит к повышению экспозиции мидазолама менее чем в 1,5 раза. Рекомендуется надлежащее наблюдение при совместном применении луразидона и суб­стратов изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим диапазоном (напри­мер, астемизола, терфенадина, цизаприда, пимозида, хинидина, бепридила или алкалоидов спорыньи [эрготамина, дигидроэрготамина]).

Можно применять луразидон в комбинации с дигоксином (субстратом Р-гликопротеина), так как при одновременном их применении экспозиция дигоксина не увеличивалась, и только незначительно увеличивалась С_1ШХ (в 1,3 раза). Луразидон in vitro является ингиби­тором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина, поэтому нельзя исключить клиниче­скую значимость ингибирования Р-гликопротеина в кишечнике. Одновременное приме­нение субстрата Р-гликопротеина дабигатрана этексилата может привести к повышению концентрации дабигатрана в крови.

Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера BCRP, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования BCRP в кишечнике. Одновре­менное применение луразидона с субстратами BCRP может привести к увеличению кон­центрации этих субстратов в крови.

Одновременное применение луразидона с препаратами лития показало, что литий не ока­зывает клинически значимого влияния на фармакокинетику луразидона. Таким образом, не требуется коррекции дозы луразидона при применении в комбинации с препаратами лития. Луразидон не влияет на концентрацию лития.

По данным исследований лекарственного взаимодействия, совместное применение лу­разидона и комбинированных пероральных контрацептивов, включая норгестим и этинил- эстрадиол, не привело к клинически и статистически значимому эффекту луразидона на фармакокинетику контрацептивов или на концентрацию глобулина, связывающего поло­вые гормоны. Следовательно, луразидон можно применять в комбинации с пероральными контрацепти вами.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

При лечении антипсихотическими препаратами улучшение клинического состояния паци­ента следует ожидать в сроки от нескольких дней до нескольких недель. Необходим надлежащий контроль за состоянием пациента в течение этого периода.

Суицидальные намерения

Склонность к суицидальным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом. Имеются сообщения о подобных случаях в начале терапии или при замене антипсихоти­ческого препарата. Поэтому лекарственная антипсихотическая терапия должна прово­диться под тщательным медицинским наблюдением.

Болезнь Паркинсона

Следует соблюдать осторожность при применении антипсихотических препаратов у па­циентов с болезнью Паркинсона, т.к. у данной группы пациентов повышена чувствитель­ность к антипсихотическим препаратам, и повышен риск обострения симптомов паркин- сонизма. Препарат Латуда можно применять у пациентов с болезнью Паркинсона только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для пациента. Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Препараты, обладающие свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, могут вызы­вать нежелательные экстрапирамидные расстройства, включая ригидность, тремор, мас­коподобное лицо, дистонию, слюнотечение, нарушение осанки и походки. По данным плацебо контролируемых КИ у взрослых пациентов с шизофренией прием луразидона со­провождался увеличением частоты развития экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо.

Поздняя дискинезия

Препараты со свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов могут вызывать позд­нюю дискинезию, которая характеризуется ритмичными непроизвольными движениями, особенно языка и/или лица. 11ри появлении симптомов поздней дискинезии следует при­нять решение о целесообразности отмены всех антипсихотических препаратов, в том чис­ле, луразидона.

Сердечно-сосудистые заболевания/удлинение интервала QT

Следует соблюдать осторожность при назначении луразидона пациентам с диагностиро­ванными сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлиненным интервалом QT у бли­жайших родственников, гипокалиемией, а также при одновременном применении с дру­гими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT.

Судороги

Следует соблюдать осторожность при назначении луразидона пациентам с судорогами в анамнезе или при других состояниях, которые потенциально снижают порог судорожной активности.

Злокачественный нейролептический синдром

Сообщалось о случаях развития злокачественного нейролептического синдрома, характе­ризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью автономных функций, нарушением сознания и повышением активности креатифосфокиназы в крови при применении антипсихотических препаратов, в том числе луразидона. Кроме того, возможно развитие миоглобинурии (рабдомиолиза) и острой почечной недостаточности. В таких случаях необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая лу- разидон.

Пожилые пациенты с деменцией

У пожилых пациентов с деменцией применение луразидона не изучалось.

Показатель общей смертности

По данным метаанализа 17 контролируемых КИ у пожилых пациентов с деменцией при лечении другими атипичными антипсихотическими препаратами, включая рисперидон, арипипразол, оланзапин и квеатипин, отмечали повышение показателя общей смертности по сравнению с плацебо.

Цереброваскулярн ые нарушен ия

По данным рандомизированных плацебо-контролируемых КИ у пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими препаратами, включая рисперидон, ари­пипразол и оланзапин, наблюдалось приблизительно 3-х кратное увеличение риска цереб­роваскулярных нежелательных реакций, механизм которого неизвестен. Нельзя исклю­чить повышение риска цереброваскулярных нарушений и для других антипсихотических препаратов или других групп пациентов. Луразидон следует применять с осторожностью у пожилых пациентов с деменцией, имеющих факторы риска инсульта.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тром­боэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, следует выявить все возможные факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений до и во время лечения луразидоном, и предпринять профилактические меры.

Гиперпролактинемия

Луразидон увеличивает концентрацию пролактина, так как является антагонистом D2- дофаминовых рецепторов.

Увеличение массы тела

При приеме атипичных антипсихотических препаратов наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендуется контролировать массу тела.

Гипергликемия

По данным КИ применение луразидона в редких случаях сопровождалось развитием не­желательных реакций, связанных с изменением концентрации глюкозы, например, ги­пергликемии. Рекомендуется надлежащий клинический контроль при лечении луразидо- ном пациентов с сахарным диабетом и факторами риска развития сахарного диабета. Ортостатическая гипотензия/обморок

Возможно развитие ортостатической гипотензии из-за наличия у луразидона свойств ан­тагониста а 1-адренорецепторов. Рекомендуется надлежащее наблюдение за симптомами ортостатической гипотензии у пациентов с риском снижения артериального давления. Почечная недостаточность

Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов со средней, тяжелой и терминаль­ной почечной недостаточностью. Нет данных по применению луразидона у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, поэтому луразидон можно применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск. Лечение луразидо- ном пациентов с терминальной почечной недостаточностью необходимо проводить под надлежащим контролем состояния пациента.

Печёночная недостаточность

Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью, см. разделы «Спо­соб применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Обязателен надлежащий контроль за со­стоянием пациента при применении луразидона у пациентов с печёночной недостаточно­стью тяжелой степени.

Взаимодействие с грейпфрутовым соком

Следует избегать употребления грейпфрутового сока при лечении луразидоном (см. раз­дел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Остатки неиспользованного препарата должны быть утилизированы в соответствии с ло­кальными требованиями.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВА­МИ И РАБОТАТЬ С МЕХАНИЗМАМИ

Луразидон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Пациентов необходимо предупредить об опасности управления транспортными средствами и работы с механизмами в тех случаях, когда нет убедитель­ных доказательств отсутствия нежелательных реакций у каждого конкретного пациента (см. раздел «Побочное действие»).

ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 40 мг, 80 мг.

По 14 таблеток покрытых пленочной оболочкой помещают в алюминиевый блистер. 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК годности

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

Отпускают по рецепту.

ЮРИДИЧЕСКОЕ ЛИЦО, НА ИМЯ КОТОРОГО ВЫДАНО РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ

Такеда Фарма А/С

Дюбендаль Алле 10, 2630 Тааструп, Дания Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Denmark

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Бушу Фармасыотикатс Лтд.

1 Такено, Кавагоэ, Сайтама, 350-0801, Япония

Bushu Pharmaceuticals Ltd.

1 Takeno, Kawagoe, Saitama 350-0801, Japan

ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

Такеда Айлэнд Лимитед

Брей Бизнес Парк, Килраддери, Ко. Уиклоу, Ирландия Takeda Ireland Limited

Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Ireland

ОРГАНИЗАЦИЯ, ПРИНИМАЮЩАЯ ПРЕТЕНЗИИ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ И ИНФОР­МАЦИЮ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ В РОССИИ:

ООО «Такеда Фармасьютикалс»

119048 Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1.

Тел.: (495) 933 55 11, факс: (495) 502 16 25

Электронная почта: russia@.takeda.com

Адрес в интернете: www.takeda.com.ru