Требования к биовейверу, основанному на биофармацевтической системе классификации

Общие положения

1. Биовейвер, основанный на биофармацевтической системе классификации (БКС), направлен на уменьшение количества исследований биоэквивалентности in vivo, то есть он может служить заменой биоэквивалентности in vivo. Проведения исследований биоэквивалентности in vivo можно избежать, если эквивалентность in vivo подтверждается обоснованными данными, полученными in vitro.

Биовейвер, основанный на БКС, ограничен лекарственными препаратами для приема внутрь в твердых лекарственных формах системного действия с немедленным высвобождением, содержащими высоко растворимые действующие вещества с предсказуемой абсорбцией у человека, при условии, что эти действующие вещества имеют широкий терапевтический диапазон (с учетом требований подраздела 11 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической космиссией). При этом он неприменим к подъязычным, защечным лекарственным формам и лекарственным формам с модифицированным высвобождением. В отношении лекарственных форм, диспергирующихся в полости рта, данный подход применим, если исключена абсорбция из полости рта.

2. Биовейвер, основанный на БКС, предназначен для установления биоэквивалентности между определенными исследуемыми и референтными лекарственными препаратами. Принципы концепции биовейвера могут применяться для подтверждения биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов, расширений оригинальных лекарственных препаратов, при внесении изменений в досье, требующих установления биоэквивалентности, для установления биоэквивалентности между лекарственными препаратами, применявшимися в начальных фазах клинических исследований, а также лекарственными препаратами, выводимыми на рынок.

Общие требования

2. Биовейвер, основанный на БКС, применим к лекарственному препарату с немедленным высвобождением при условии выполнения всех следующих требований:

• а) действующее вещество хорошо растворимо и подвергается полной абсорбции (I класс по БКС) с учетом требований раздела III настоящих Требований;
• б) с учетом специальных требований (в соответствии с подразделом 1 раздела IV настоящих Требований) характеристики растворения in vitro исследуемого и референтного лекарственных препаратов определяются как очень быстрые (>85 % в течение 15 минут) или быстрые (85 % в течение 30 минут);
• в) качественный и количественный состав вспомогательных веществ, способных повлиять на биоэквивалентность, одинаковый. При этом, целесообразно использовать одинаковые вспомогательные вещества в сопоставимых количествах (в соответствии с требованиями подраздела 3 раздела IV настоящих Требований);
• г) отсутствуют риски, связанные с вероятностью принять ошибочное заключение о возможности использования процедуры биовейвера, с учетом величины терапевтического индекса и клинических показаний к применению для действующего вещества в составе лекарственного препарата.

4. Биовейвер, основанный на БКС, также применим к лекарственному препарату с немедленным высвобождением при условии выполнения всех следующих требований:

• а) действующее вещество хорошо растворимо и подвергается ограниченной абсорбции (III класс по БКС) с учетом требований раздела III настоящего приложения);
• б) с учетом специальных требований (в соответствии с требованиями подраздела 1 раздела IV настоящих Требований) характеристики растворения in vitro исследуемого и референтного лекарственных препаратов определяются как очень быстрые (>85 % в течение 15 минут);
• в) качественный и количественный состав вспомогательных веществ, способных повлиять на биоэквивалентность, одинаковый. При этом, целесообразно использовать одинаковые вспомогательные вещества в сопоставимых количествах (в соответствии с требованиями подраздела 3 раздела IV настоящих Требований);
• г)  отсутствуют риски, связанные с вероятностью принять ошибочное заключение о возможности использования процедуры биовейвера, с учетом величины терапевтического индекса и клинических показаний к применению для действующего вещества в составе лекарственного препарата.

5. Следует более критично подходить к оценке выполнения условий (например, место абсорбции, возможность взаимодействия с белками-переносчиками в месте абсорбции, состав вспомогательных веществ и терапевтические риски) в отношении лекарственных препаратов III класса по БКС, чем к препаратам I класса по БКС. Возможность регистрации лекарственного препарата, действующее вещество которого принадлежит III классу по БКС, без проведения исследований биоэквивалентности in vivo необходимо согласовать с Экспертным комитетом по лекарственным средствам при Евразийской экономической комиссии.

Действующее вещество

6. В целях описания свойств действующего вещества, подпадающего под концепцию биовейвера, достаточно литературных данных о соединениях, изложенных в реферируемых (цитируемых) научных изданиях и документах уполномоченных органов (организаций) в сфере обращения лекарственных средств.
7. Если действующие вещества исследуемого и референтного лекарственных препаратов одинаковые, возможен биовейвер. Биовейвер также возможен, если исследуемый и референтный лекарственные препараты содержат различные соли при условии их принадлежности к I классу по БКС (высокая растворимость и полная абсорбция в соответствии с требованиями подразделов 1 и 2 раздела III настоящих Требований). Если исследуемый лекарственный препарат содержит сложные эфиры, стереоизомеры и их смеси, комплексы или производные действующего вещества референтного лекарственного препарата, биовейвер невозможен, поскольку различия могут привести к различной биодоступности, не выявляемой с помощью экспериментов, используемых в концепции биовейвера, основанного на БКС.

Действующее вещество не должно обладать узким терапевтическим диапазоном (в соответствии с требованиями подраздела 11 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией).

Растворимость

7. Необходимо установить и проанализировать профиль pH-растворимости действующего вещества. Действующее вещество признается хорошо растворимым, если при температуре 37±1 °С его максимальная однократная доза (для лекарственного препарата с немедленным высвобождением) полностью растворяется в 250 мл буферного раствора в диапазоне pH от 1 до 6,8. Для этого требуется провести исследование не менее чем с 3 буферными растворами с различными pH,          находящимся    в      вышеуказанном      диапазоне

(предпочтительно при pH 1,2; 4,5 и 6,8) и, по возможности, при pKa, если рКа находится в указанном диапазоне pH. В целях однозначного определения классификационной принадлежности по растворимости могут понадобиться повторные испытания при каждом pH (например, метод встряхивания или другой подходящий). pH раствора следует определять до и после добавления действующего вещества в буфер.

Всасывание (проникающая способность)

9.При заявлении на регистрацию лекарственного препарата как биовейвер, основанный на БКС, рекомендуется подтвердить полную абсорбцию действующего вещества у человека. С этой целью под полным всасыванием понимают абсорбцию >85 %. Полное всасывание обычно обусловлено высокой проникающей способностью действующего вещества через кишечный барьер.

10. Наличие полного всасывания должно быть обосновано исследованиями у человека. В качестве обоснования допускается использовать результаты исследований:

абсолютной биодоступности;

материального баланса.

При использовании метода материального баланса для вычисления всосавшейся фракции необходимо удостовериться, что метаболиты, учтенные при расчете всосавшейся фракции, образовались после абсорбции. В связи с этим при расчете общей радиоактивности, экскретируемой с мочой, необходимо удостовериться, что в желудочном или кишечном соке не произошла частичная деградация или биотрансформация неизмененного действующего вещества. Реакции I фазы (например, окисление) или II фазы (например, конъюгация) метаболизма могут происходить лишь после абсорбции (не в желудочном или кишечном соке). Таким образом, основываясь на данных исследований материального баланса, всасывание признается полным, если общее содержание исходного соединения в моче и его метаболитов (прошедших I и (или) II фазы метаболизма) в моче и кале составляет >85 % от принятой дозы.

11. Кроме того, высоко растворимые действующие вещества с неполным всасыванием (III класс по БКС) также могут подпадать под биовейвер, если выполняются определенные требования к составу лекарственного препарата и профилю растворения in vitro (в соответствии с подразделом 3 раздела IV настоящих Требований). При отнесении соединений к I классу по БКС и отсутствии обоснованных доказательств в пользу их полного всасывания к ним также предъявляются более жесткие требования (например, проведение исследований биоэквивалентности in vivo, иных клинических исследований).
12. Одним из условий биоэквивалентности между водными растворами и твердыми лекарственными формами любого соединения, принимаемого внутрь, является отсутствие существенных различий в профиле абсорбции, обусловленных различиями в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

Установленная биоэквивалентность между водной и твердой лекарственными формами немедленного высвобождения некоторого соединения, принимаемого внутрь, принимается в качестве подтверждения, поскольку свидетельствует о том, что ограничение абсорбции, обусловленное свойствами лекарственной формы лекарственного препарата (с немедленным высвобождением), является незначительным. Качественные исследования проницаемости in vitro, в том числе с использованием стандартных образцов, также свидетельствуют в пользу результатов, полученных in vivo.

Лекарственный препарат

Проведение теста сравнительной кинетики растворения in vitro

13. При изучении свойств лекарственного препарата необходимо доказать немедленное высвобождение и сопоставимость исследуемых лекарственных препаратов, то есть подтвердить сопоставимую кинетику растворения in vitro между исследуемым и референтным лекарственными препаратами при физиологических значениях pH в условиях эксперимента. Однако это не позволяет установить корреляцию in vitro/in vivo. Кинетику растворения in vitro следует изучить в диапазоне pH 1,0-6,8 (не менее чем при 3 значениях pH: 1,2, 4,5 и 6,8). Дополнительные исследования могут потребоваться при pH с наименьшей растворимостью действующего вещества (следует представить обоснование отсутствия необходимости таких исследований). Использование каких-либо поверхностно-активных веществ не допускается.

14. Исследуемый и референтный лекарственные препараты должны соответствовать требованиям, изложенным в подразделе 2 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией. В соответствии с этими требованиями рекомендуется проводить исследование в отношении более чем 1 серии исследуемых лекарственных препаратов.

15. Сравнительные испытания растворения in vitro должны соответствовать требованиям Фармакопеи Евразийского экономического союза. В связи с этим необходимо представить подробное описание условий исследования и аналитических методик, включая данные по их валидации. Для статистической достоверности каждый эксперимент рекомендуется проводить с 12 пробами (образцами) лекарственного препарата. Стандартные условия исследования, включают:

• прибор: лопастная мешалка или корзинка;
• объем среды растворения: 900 мл или менее;
• температура среды растворения: 37±1 °С;
• скорость вращения: лопастная мешалка – обычно 50 оборотов в минуту, корзинка – обычно 100 оборотов в минуту;
• схема отбора проб: например, на 10, 15, 20, 30 и 45 минутах;
• буферные растворы: pH 1,0 – 1,2 (обычно 0,1 М HCl или имитация желудочного сока без ферментов), 4,5 и 6,8 (или имитация кишечного сока без ферментов), pH должна регулярно контролироваться. Рекомендуется использовать буферные растворы по Фармакопее Евразийского экономического союза;
• прочие условия: отсутствие поверхностно-активных веществ. Применение ферментов допускается в отношении желатиновых капсул или таблеток, покрытых желатиновой оболочкой.

16. Необходимо представить полный аналитический отчет о проведении теста сравнительной кинетики растворения (ТСКР) in vitro, включая протокол исследования, сведения об исследуемых сериях и сериях сравнения, подробное описание экспериментальных условий, результаты валидации использованных методов, индивидуальные и средние значения, а также соответствующие обобщающие статистики и др. в соответствии с приложением № 7 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией.

Оценка результатов теста сравнительной кинетики растворения in vitro

17. Лекарственные препараты признаются очень быстро растворимыми, если 85 % заявленного содержания действующего вещества растворяется в течение 15 минут. В этом случае профили растворения исследуемого и референтного лекарственных препаратов признаются сопоставимыми без дальнейших математических расчетов.

Если процесс растворения со степенью высвобождения 85 % от заявленного содержания действующего вещества длится более 15 минут, но не превышает 30 минут, то необходимо доказать отсутствие значимых различий (сопоставимость). В целях подтверждения сопоставимости профилей растворения исследуемого и референтного лекарственных препаратов используют критерий f₂ (в соответствии с требованиями установленными приложением № 5 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией) или другие подходящие тесты. При этом объяснение различий в профилях растворения     с клинических или терапевтических позиций нецелесообразно, поскольку испытание растворения не отражает корреляцию in vitro/in vivo.

Вспомогательные вещества

18. Несмотря на то, что влияние вспомогательных веществ, содержащихся в лекарственных формах с немедленным высвобождением, на биодоступность хорошо растворимых и полностью всасывающихся действующих веществ (то есть относящихся к I классу по БКС) считается маловероятным, его нельзя полностью исключать.

В связи с этим во всех случаях (в том числе с действующим веществом I класса по БКС) в исследуемом лекарственном препарате рекомендуется использовать схожие количества тех же вспомогательных веществ, что и в референтном лекарственном препарате.

19. В целях исключения различного влияния на мембранные переносчики одним из условий биовейвера в отношении действующего вещества III класса по БКС является отсутствие различий по качественному и высокая сопоставимость по количественному составу вспомогательных веществ в соответствии с критериями, приведенными в таблице.

Рекомендуемые критерии для установления высокой сопоставимости лекарственных препаратов по количественному составу вспомогательных веществ

Тип вспомогательного вещества	Отличия в процентах (по массе) от общей массы лекарственного препарата не более
Наполнители	±5,0 %
Разрыхлители
крахмал	±3,0 %
иные вещества	±1,0 %
Связующие вещества	±0,5 %
Вещества, способствующие смазыванию (любриканты)
стеарат магния или кальция	±0,25 %
иные вещества	±1,0 %
Вещества, способствующие скольжению
тальк	±1,0 %
иные вещества	±0,1 %

Примечания. 1. Если вспомогательные вещества выполняют несколько функций (например, микрокристаллическая целлюлоза выполняет функцию наполнителя и разрыхлителя), то должен быть выбран наиболее жесткий критерий (в случае с микрокристаллической целлюлозой – ± 1 %).

2. Концентрация вспомогательного вещества в 2 водных растворах лекарственных препаратов считается схожей, если разница составляет не более ±10 %.

3. Различия в содержании других вспомогательных веществ, имеющих функциональное назначение, не упомянутое в вышеприведенной таблице, требуют научного обоснования.

20. Как правило, с действующими веществами I или III класса по БКС необходимо использовать стандартные количества хорошо изученных вспомогательных веществ, а также проанализировать и объяснить их возможное влияние на биодоступность и (или) растворимость. Необходимо описать назначение каждого из вспомогательных веществ с обоснованием того, что количество каждого из них находится в приемлемом диапазоне. Необходимо описать все вспомогательные вещества, способные повлиять на биодоступность (например, сорбитол, маннитол, натрия лаурилсульфат и прочие поверхностно-активные вещества), с указанием их влияния на:

• а)  моторику желудочно-кишечного тракта;
• б) подверженность взаимодействию с действующим веществом (например, комплексообразование);
• в)  проникающую способность действующего вещества;
• г)  взаимодействие с мембранными переносчиками.

21. Качественный и количественный состав вспомогательных веществ, доказано способных повлиять на биоэквивалентность, исследуемого и референтного лекарственных препаратов должны быть одинаковыми.

Комбинированные лекарственные препараты

22. Биовейвер, основанный на БКС, в отношении комбинированных лекарственных препаратов с немедленным высвобождением возможен, если все действующие вещества принадлежат I или III классу по БКС, а вспомогательные вещества соответствуют требованиям, изложенным в подразделе 3 раздела IV настоящих Требований. В остальных случаях требуется проведение исследования биоэквивалентности in vivo.