ПРИЛОЖЕНИЕ № 6 к Правилам надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере
обращения лекарственных средств

Порядок применения Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств к краткосрочным исследованиям

1. Общие положения

1. Правила надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза, утверждаемые Евразийской экономической комиссией (далее – правила) содержат общие требования и применимы ко всем видам исследований. В условиях действия правил контроль уполномоченных органов государств-членов за соблюдением установленных норм, базирующихся на существовании конкретных методов и технических приемов в рамках краткосрочных исследований затруднен.
2. К краткосрочным биологическим исследованиям относят исследования с коротким периодом проведения и широким диапазоном применяемых рутинных процедур: изучение острой токсичности, ряд исследований мутагенности и исследования острой экотоксичности и др.
3. Физическими и химическими исследованиями считаются те исследования, анализы и измерения, которые имеют малую продолжительность (как правило, не более 1 рабочей недели), задействуют широко используемые методики и дают легковоспроизводимые результаты, зачастую представленные в виде простых численных величин или словесных выражений.

4. Традиционные физико-химические исследования включают в себя определение химических свойств, температуры плавления, упругости пара, коэффициента распределения, взрывчатых свойств и другие подобные исследования, для которых существуют инструкции по проведению тестов. Однако уполномоченные органы в государствах- членах Союза должны уточнить, какие из этих анализов должны представляться им на рассмотрение и какие необходимо выполнять согласно правилам.

2. Программа обеспечения качества

5. Испытательная площадка должна иметь документированную программу обеспечения качества, чтобы проводимые на ней исследования соответствовали принципам правил.

6. Инспекции исследований планируются в соответствии с хронологией этих исследований, обычно с привязкой к первому этапу, определяющему основные фазы эксперимента.

7. Инспекции испытательных площадок основываются не на конкретных исследованиях, а охватывают общее оборудование (приборы и аппараты) и виды деятельности в рамках лаборатории (вспомогательные службы, компьютерная система, специальная подготовка, экологический мониторинг, техническое обслуживание, калибровка и т.д.).

8. Инспекции процессов также проводятся вне зависимости от конкретных исследований. Их выполняют с целью мониторинга операций и технологических процессов циклического характера, как правило, на выборочной основе. Данные инспекции имеют место, в случае, если какая-либо операция очень часто повторяется в рамках испытательной лаборатории, в связи с чем проведение ориентированного на исследование контроля считается неэффективным или непрактичным. При организации ориентированных на технологию проверок, которые охватывают фазы с очень высокой частотой повторения, эмпирические этапы некоторых исследований могут отдельно не проверяться.

3. Обязанности персонала по обеспечению качества

9. Персонал по обеспечению качества обязан выполнять, в том числе следующие функции:

• а)  обеспечивать наличие экземпляров всех утвержденных планов исследования и стандартных операционных процедур (далее – СОП), используемых в испытательном центре, и доступ к текущему варианту основного плана-графика исследований;
• б)  проверять, чтобы план-график исследования содержал информацию, необходимую для соблюдения правил. Данная проверка должна быть документирована;
• в)  осуществлять систематический контроль за проведением всех исследований в соответствии с правилами, доступностью планов исследования и СОП персоналу, вовлеченному в проведение исследования;
• г)  вносить в заключительный отчет подготовленное и подписанное заключение о видах инспекционных проверок и датах их проведения с информацией об этапах проверяемого исследования и дате передачи результатов инспектирования администрации испытательного центра, руководителю исследования и ответственному исследователю. Это заключение также должно содержать информацию о том, что первичные данные исследования отражены в заключительном отчете достоверно.

10. В связи с высокой повторяемостью и типовым характером определенных стандартных краткосрочных исследований в ходе эмпирической фазы исследования службе обеспечения качества (далее – СОК) нет необходимости инспектировать по отдельности каждое исследование. При этом допускается, чтобы ориентированная на технологию программа контроля охватывала все виды исследований. В СОП обеспечения качества следует оговорить периодичность инспекций, принимая во внимание численность, повторяемость и (или) сложность экспериментов, проводимых в лаборатории. Частота инспекций уточняется в соответствующих СОП обеспечения качества, и именно СОП гарантируют регулярность контроля всех процессов такого рода.
11. Если отсутствуют отдельные ориентированные на исследование инспекции, то в отчете об обеспечении качества должно четко описываться, когда и какие виды инспекций (например, инспекции процедур) проводились. Докладная записка, представленная СОК, обязана подтверждать проведение аудита заключительного отчета.

4. Помещения для исследований

12. Размеры, устройство и расположение помещений для проведения исследований должны отвечать задачам исследований. Помещения должны быть устроены так, чтобы их планировка оказывала минимальное влияние на ход исследований.

13. Помещения должны быть спланированы таким образом, чтобы было обеспечено максимально изолированное проведение исследований различных видов (типов).

5. Оборудование, материалы и реактивы

14. В соответствующих случаях калибровка должна обеспечить связь измерений с фундаментальными физическими величинами, заданными соответствующими уполномоченными органами государств- членов. Оборудование должно периодически поверяться для обеспечения точности измерения в течение длительного времени. Вещества, используемые для калибровки, рассматриваются как стандартные образцы, но не подлежат обязательному хранению.

6. Тест-системы

1. Физическая (химическая) тест-система

15. Следует периодически проверять, чистить, ремонтировать и калибровать оборудование, применяемое в физических (химических) исследованиях в соответствии с СОП, как указано в пункте 8 настоящего приложения.

2. Биологическая тест-система

16. Для хранения, размещения, обработки и защиты биологических систем должны быть созданы надлежащие условия, обеспечивающие достоверность получаемых результатов (в соответствии с пунктом 35 правил).

17. Вновь полученные тест-системы животного и растительного происхождения должны быть изолированы для оценки состояния их здоровья. При возникновении заболевания или смерти данную партию не используют в исследовании и при необходимости подвергают безболезненной эвтаназии. На момент начала исследования все системы должны быть здоровы. Тест-системы, у которых в ходе исследования были выявлены заболевания и травмы, следует изолировать и лечить, если это необходимо для полноты исследования. Диагнозы и лечение любых заболеваний как в ходе исследования, так и до его начала должны быть документированы в соответствии с пунктом 36 правил).

18. Должна быть предусмотрена регистрация данных об источниках тест-систем, датах их поступления и состоянии на момент поступления в соответствии с пунктом 37 правил.

19. Перед первоначальным введением в биологическую тест­систему испытуемого или стандартного объекта исследования биологические тест-системы должны пройти период акклиматизации, достаточный для адаптации к условиям исследования в соответствии с пунктом 38 правил.

20. Вся информация, необходимая для надлежащей идентификации тест-системы, должна быть указана на дверях помещений или контейнерах. Отдельные тест-системы, которые переводятся из одних помещений или контейнеров в процессе исследования в другие, должны иметь соответствующую маркировку в соответствии с пунктом 39 правил.

21. Помещения и контейнеры для содержания тест-систем подлежат регулярной уборке и санитарной обработке. Материалы, контактирующие с тест-системой, не должны содержать загрязняющих веществ в количествах, способных повлиять на ход исследования. Подстилку для животных следует своевременно менять. Все случаи использования пестицидов должны быть документированы в соответствии с пунктом 40 правил.

3. Описание

22. Для тест-систем in vitro требуется вести отчетность для документального подтверждения роста, жизнеспособности и отсутствия заражения партий тест-систем. Для исследований in vitro важно, чтобы была определена подлинность и зафиксированы происхождение, субштамм и режим обслуживания тест-системы.

23. Определение характеристик тест-системы необходимо, в первую очередь, для исследований in vitro. Главным требованием является обеспечение того, чтобы использовалась тест-система, описанная в плане исследования и свободная от заражения. Этого можно достигнуть, например, с помощью периодического анализа генетических маркеров, кариотипов или теста на микоплазмы.

4. Изоляция тест-систем

24. В случае с краткосрочными биологическими исследованиями можно не требовать обособления животных и растительных тестовых систем. В СОП испытательной лаборатории следует определить принцип оценки состояния здоровья (например, архивные файлы о колонии и поставщике, наблюдения, серологический анализ) и последующие действия.

25. При контроле интерферирующих материалов в исследованиях in vitro необходимо обеспечить, чтобы вода, стеклянная посуда и прочее лабораторное оборудование не содержали веществ, которые могут помешать проведению испытаний. Чтобы выполнить данную задачу, в план исследования следует включить контрольные группы. Выполнению этой задачи также могут помочь периодические проверки лабораторных систем.

5. Описание свойств культуральных сред

26. Должны документально подтверждаться типы сред, компоненты и номера партий сред (т.е. антибиотиков, сыворотки и т. д.). В СОП следует рассмотреть подготовку и приемку таких сред.

6. Использование тест-системы

27. В определённых обстоятельствах допускается повторное использование животных организмов или одновременное тестирование нескольких испытуемых объектов на одном животном. Особенно важной задачей для доклинических (неклинических) исследований является то, чтобы обязательно сохранялась вся архивная документация о прошлом использовании животных, а также упоминание об этом в заключительном отчете. Также необходимо документально подтвердить, что методы повторного использования тест-систем не создают помех при оценке исследуемых веществ.

7. Исследуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы)

28. Необходимо представить в отчетах о проведенных исследованиях информацию (данные) для адекватного составления спецификации в отношении каждой серии исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца). Чтобы обеспечить принятие единой спецификации исследуемых веществ во всех государствах-членах, следует составлять эту информацию в соответствии с правилами. Если испытуемый объект находится на ранней стадии разработки, допускается выполнить аналитическое описание характеристик после проведения биологического исследования. Тем не менее до даты начала исследования следует получить определенные сведения о химической структуре исследуемого вещества.

29. Для обеспечения принятия результатов проведенных исследований во всех государствах-членах следует, если это применимо, определить стабильность исследуемого и стандартного объектов в лабораторных условиях хранения.
30. В случае значительных расхождений в обязательных требованиях государств-членов касательно количественного определения концентрации, стабильности и гомогенности исследуемого вещества (лекарственного средства) в носителе (вспомогательном веществе), а также отсутствия возможности параллельно выполнить подобные анализы для определенных краткосрочных биологических тестов, если промежуток времени между подготовкой и применением обычно стабильной субстанции составляет несколько минут, определение стабильности тестируемого объекта, как правило, не является актуальным. По этим причинам очень важно заранее указывать и утверждать в плане исследования аналитические требования, а также учитывать их достижение в заключительном отчете.
31. Данные, относящиеся к пункту 47 правил могут отсутствовать, в случае физических (химических) исследований, проводимых с целью их получения.

8. Стандартные операционные процедуры

32. Примеры, приведенные в пункте 52 правил, относятся преимущественно к биологическим тест-системам и потому могут не соответствовать контексту физических (химических) исследований.

Руководство испытательной лаборатории несет ответственность за наличие СОП для всех проводимых в лабораториях анализов.

9. Проведение исследования

План исследования (раздел 1 части IV правил)

33. План исследования в письменном виде должен быть разработан до начала исследования. План исследования должен быть утвержден подписью руководителя исследования с указанием даты и верифицирован в соответствии с пунктом 53 правил персоналом СОК. План исследования также должен быть утвержден администрацией испытательного центра и спонсором исследования, если этого требует законодательство государств-членов или законодательство государства, на территории которого проводится исследование.

34. Основной план исследования может быть дополнен специальными приложениями для проведения краткосрочных исследований в соответствии с пунктом 56 правил.

35. Если конкретное краткосрочное исследование или серия подобных исследований регулярно проводится в рамках испытательной лаборатории, может оказаться целесообразным составление одного общего плана исследования, содержащего большую часть основной информации. Он заранее утверждается руководством испытательной лаборатории и руководителями исследования, ответственными за подобные исследования, а также СОК.

Приложения, относящиеся к исследованию и входящие в данный план (т.е. подробные данные по тестируемому объекту, дате начала эксперимента), следует представлять в виде дополнительного документа, который подписывается только уполномоченным руководителем исследования с указанием даты. Этот объединенный документ – общий план исследования и связанные с планом приложения по каждому конкретному исследованию – представляют собой план исследования. Дополнительные приложения следует незамедлительно представлять руководству испытательной лаборатории и сотрудникам СОК.

Содержание плана исследования

36. Содержание общего плана исследования и связанного с ними приложения должно соответствовать описанному в разделе 2 части IV и разделе 2 части V правил со следующими уточнениями.
37. Информация о характере и цели исследования может быть не обязательной, если она содержится в описании дизайна (проекта) исследования.
38. Рассмотрение вопросов, указанных в абзацах втором-пятом подпункта «д» пункта 57 правил могут исключаться при физических (химических) исследованиях.
39. Информацию, указанную в абзаце шестом подпункта «д» пункта 57 правил в целом допускается представить в краткой, обобщающей форме или со ссылкой на соответствующие СОП либо руководства по тестированию.

10. Представление отчетности по результатам исследования

40. По окончании каждого исследования должен быть подготовлен заключительный отчет. В случае краткосрочных исследований в стандартизованный заключительный отчет допускается включать соответствующее приложение в соответствии с пунктом 61 правил).

Если осуществляются краткосрочные эксперименты с использованием общих планов исследования, может быть целесообразным составление стандартизованных заключительных отчетов, содержащих большую часть необходимой для таких отчетов общей информации в виде шаблона. Они заранее утверждаются руководством испытательной лаборатории, а также руководителями исследования, ответственными за проведение подобных исследований. Дополнительная информация о конкретных исследованиях, включаемая в такие отчеты (например, подробная информация о тестируемом объекте и полученных численных результатах) может быть затем оформлена в качестве дополнительного документа, подписанного руководителем исследования с указанием даты. Не допускается использование стандартизованного заключительного отчета, в случае, если план исследования изменяется (пересматривается) или в нем делаются поправки до или во время проведения исследования. Соответствующие дополнения обязательно должны вноситься в стандартизованный заключительный отчет.

41. Содержание заключительного отчета в полном объеме (т.е. стандартизованного заключительного отчета и связанного с исследованием приложения) должен согласовываться с описанным в разделе 2 части V правил с возможными отступлениями, указанными ниже.
42. Заключительный отчет должен содержать следующую информацию, но не ограничиваться ею:

• а) идентификационные данные относительно исследования, исследуемого и стандартного вещества:
• б) развернутое наименование;
• в)  идентификационные данные относительно тестируемого объекта – код или наименование (IUPAC, CAS-номер, биологические характеристики и т. д.);
• г)  химическое наименование идентифицирующее стандартное вещество;
• д) характеристики исследуемого вещества (лекарственного средства), включая чистоту, стабильность и однородность (подпункт «а» пункта 65 правил).
• Характеристика исследуемого вещества (лекарственного средства), включая чистоту, стабильность и однородность может оказаться неактуальной, если исследование проводится для установления этих данных;
• е)  заключение СОК, в котором перечисляются виды и даты проведенных инспекций, включая проинспектированный этапы, а также даты направления отчетов о результатах инспекции администрации, руководителю исследования и ответственному исследователям (если применимо). Данное заключение служит подтверждением того, что в заключительном отчете отражены первичные данные в соответствии с подпунктом «з» пункта 65 правил.

45. При необходимости требуется отразить факт проведения аудита процедур исследования. В заключении СОК необходимо также однозначно указать, что заключительный отчет подвергался аудиту.