Глава 17. Клинические исследования препаратов для специфической иммунотерапии аллергических болезней

Содержание

Глава 17. Клинические исследования препаратов для специфической иммунотерапии аллергических болезней

 

1. Введение

 
Настоящая глава содержит указания для подготовки программы исследования эффективности и безопасности препаратов аллергенов (препаратов на основе экстрактов аллергенов, рекомбинантных аллергенов, модифицированных аллергенов и др.), разработанных для специфической иммунотерапии аллергических заболеваний (например, длительное лечение и коррекция таких аллергических заболеваний, как риноконъюнктивит и аллергия на яды насекомых).
Во всем мире наблюдается увеличение количества аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит (риноконъюнктивит), аллергическая астма, пищевая аллергия, обусловленное факторами окружающей среды, генетической предрасположенностью и естественным развитием аллергических иммунных реакций. Контакт организма с аллергенами окружающей среды (из пыльцы растений, клещей, перхоти животных, грибов, яда насекомых и продуктов питания), может привести к развитию иммуноглобулин E-зависимой (IgE-зависимой) сенсибилизации, и при повторном контакте с аллергенами могут появиться симптомы заболевания.
Кроме симптоматического лечения, основанного на фармакотерапии, важную роль играют такие длительные мероприятия, как профилактика и иммуномодулирующая терапия. Специфическая иммунотерапия препаратами аллергенов основана на многократном введении больным аллергенов для активации иммуномодулирующих механизмов для устойчивого снижения симптомов аллергии, потребности в лекарственных средствах и повышения качества жизни в период контакта с естественными аллергенами. Специфическая иммунотерапия аллергии, вызванной ингаляционными аллергенами, приводит к изменению (модификации) обусловленных заболеванием эффектов. IgE-зависимая пищевая аллергия является причиной развития тяжелой анафилаксии, в том числе с летальным исходом, при этом ее лечение пока отсутствует.
Механизмы клинической эффективности специфической иммунотерапии до конца не изучены, установлено, что иммунотерапия изменяет течение аллергического процесса. Например, под влиянием специфической иммунотерапии происходит повышение уровня аллергенспецифичных блокирующих IgG (IgG4 и IgA) антител и снижение или подавление синтеза аллергенспецифичных IgE антител. При этом наблюдается изменение состава и активности эффекторных клеток, в том числе тучных клеток, эозинофилов и базофилов. Данные эффекты обусловлены изменениями ответа на аллерген T-лимфоцитов. При преобладании активности Th2-типа иммунного ответа, который сопровождается увеличением синтеза интерлейкина-4 (IL) и IL-5 при аллергии, под влиянием иммунотерапии происходит сдвиг в сторону повышения активности Th1-типа ответа и синтеза интерферона-гамма и IL-2. Это вызывает стимуляцию T-регуляторных клеток и увеличение синтеза IL-10 и TGF-бета.
Данные изменения под влиянием специфической иммунотерапии приводят к подавлению индуцированного аллергеном T-клеточного ответа в коже и легких и подавлению на длительный срок симптомов заболевания, которые могут развиться после прекращения специфической иммунотерапии. Тем не менее, до сих пор механизм специфической иммунотерапии изучен не полностью, и в настоящее время ни одно из указанных изменений системы иммунитета не может быть использовано для прогнозирования клинического исхода. В то же время данные изменения системы иммунитета коррелируют с клиническими показателями и должны учитываться при клиническом анализе.
Для изучения новых препаратов для специфической иммунотерапии используется большое количество различных схем проведения клинических исследований, которые различаются между собой по исследуемым дозам, продолжительности исследования, критериям включения, конечным точкам, методам анализа результатов и контролю параметров окружающей среды.
В настоящей главе представлены указания для разработки плана изучения препаратов, предназначенных для специфической иммунотерапии, совершенствования подходов для оценки и сравнения результатов.
В настоящей главе представлены требования для проведения клинического изучения специфической иммунотерапии при любой локализации аллергического процесса (например, в области верхних и нижних дыхательных путей, глаз, при системной реакции) с использованием аллергенов, полученных из любого сырья (например, из пыльцы, клещей, шерсти животных, грибов, яда насекомых, продуктов питания), любых аллергенных препаратов (например, экстрактов, очищенных аллергенов, модифицированных аллергенов, адсорбированных аллергенов) и для всех способов введения препарата (например, подкожного, подъязычного). Данные указания не распространяются на такие заболевания, как атопическая экзема (дерматит) или астма, при которых аллерген не является причиной развития болезни.
 

2. Сфера применения

 
Настоящая препаратспецифичная глава содержит доклинические и клинические требования к исследованию лекарственных препаратов для специфической иммунотерапии аллергических заболеваний.
 

3. Связь с другими главами

 
В главах 13 и 14 настоящих Правил содержатся общие указания по разработке биологических лекарственных препаратов.
 

4. Основные указания

 

4.1. Характеристика и выбор пациентов

 

4.1.1. Диагностика.

В исследование должны быть включены больные, которые имеют подробный аллергологический анамнез заболевания.
Диагноз IgE-опосредованных заболеваний устанавливается на основе критериев, представленных в международных рекомендациях, в анамнезе должна быть информация об обострении сезонного аллергического ринита (риноконъюнктивита) или аллергической астмы не менее 2 лет подряд и один год обострения, если аллергическое заболевание вызвано круглогодичным аллергеном. Анамнез больных с инсектной аллергией должен содержать подробное описание симптомов аллергии после укуса перепончатокрылых согласно классификации.
 

4.1.2. Выбор пациентов.

У больных аллергическими заболеваниями дыхательных путей может определяться разное количество аллергенов, которые вызвали сенсибилизацию. Очень мало больных, у которых определяется сенсибилизация к 1 аллергену (моносенсибилизация), в основном определяется полисенсибилизация к нескольким аллергенам одного вида или полисенсибилизация к нескольким аллергенам разного вида. В связи с этим очень сложно подобрать группу больных, у которых определяется моносенсибилизация. Поэтому в исследование необходимо включать больных, у которых определяется ограниченное (минимальное) количество аллергенов, которые вызвали сенсибилизацию. При этом необходимо документально указать причинные аллергены и представить оценку других аллергенов, к которым сенсибилизирован пациент. Определение аллергенов проводится в кожных тестах и при определении аллергенспецифичных IgE антител (с использованием методов количественного определения IgE, которые должны быть валидированы). Все определения аллергенов должны быть документально подтверждены. Кроме того, необходимо определение аллергенов, иммунотерапия против которых не будет проводиться, но которые могут повлиять на результаты исследований. Данные исследования необходимы при иммунотерапии сезонного аллергического ринита (риноконъюнктивита), вызванного пыльцой или грибами, и круглогодичного аллергического ринита (риноконъюнктивита), вызванного клещами или шерстью животных. При наличии у больного сенсибилизации к сезонным и круглогодичным аллергенам могут возникнуть дополнительные трудности. Прежде всего, следует учесть, что не все аллергены, которые вызвали сенсибилизацию, имеют клиническое значение. Для получения объективных результатов изучения иммунотерапии рекомендуется не включать в одно исследование больных, у которых определяется клинически значимая сенсибилизация к аллергенам разных сезонов года, и больных, у которых временные периоды обострений могут накладываться друг на друга. Также не рекомендуется включать в исследование больных, у которых определяется сенсибилизация к круглогодичным аллергенам и у которых может развиться обострение в период активности сезонного изучаемого аллергена. При изучении круглогодичных аллергенов в исследование могут быть включены больные, у которых отсутствует сенсибилизация к другим круглогодичным аллергенам, которая имеет клиническое значение. При изучении круглогодичных аллергенов среди больных, у которых определяется клинически значимая сенсибилизация к сезонным аллергенам, оценка эффективности не должна проводиться в период, который соответствует активности сезонного аллергена.
У больных аллергией к ингаляционным аллергенам, которые планируется включить в исследование, до начала исследования должен определяться минимальный уровень соответствующих симптомов заболевания. Оптимальной является характеристика симптомов при проведении оценки исходного состояния больного, а не представление в баллах симптомов, которые были раньше. В исследование не допускается включение больных, которые получали иммунотерапию с использованием изучаемого аллергена, перекрестнореагирующего аллергена или любого аллергена, для которого имеются основания для невключения, в течение последних 5 лет.
Больные с высоким риском развития анафилактических реакций на укус насекомых, которых планируется включить в исследование иммунотерапии инсектными аллергенами, должны быть обследованы на мастоцитоз. В связи с высоким риском развития анафилактических реакций на укус насекомых при изучении иммунотерапии аллергеном из яда насекомых необходимо учитывать наличие мастоцитоза при оценке эффективности и безопасности.
Выбор критериев включения в исследование осуществляется с учетом возраста, пола, особенности и тяжести заболевания, наличия сопутствующих заболеваний, предыдущей иммунотерапии и др. К критериям исключения могут быть отнесены такие факторы, как необходимость приема препаратов, наличие других заболеваний и др. Выбор критериев должен быть обоснован и указан в протоколе исследования, чтобы была возможность оценить достоверность результатов.
 

4.1.3. Сопутствующие заболевания.

Очень часто у одного больного встречается ринит (риноконъюнктивит) и астма. При изучении эффективности специфической иммунотерапии ринита (риноконъюнктивита) в исследование могут быть включены больные с сопутствующей астмой для получения данных о безопасности иммунотерапии и оценке влияния препарата на астму. Несмотря на это отдельно проводится оценка эффективности у больных с астмой, особенности терапии астмы должны быть соблюдены.
 

4.2. Лекарственные средства, не являющиеся аллергенами

 

4.2.1. Совместная терапия.

Все препараты, которые принимают больные (в том числе без рекомендаций врача), должны быть указаны в соответствующих документах, при этом необходимо определить препараты, которые могут повлиять на результаты исследования, и исключить их прием. Кроме того, необходимо определить, какие препараты рекомендуется назначать для неотложной терапии.
 

4.2.2. Препараты неотложной терапии.

При проведении клинических исследований должны быть предусмотрены препараты неотложной терапии. Критерии для назначения больному препаратов неотложной терапии (в зависимости от симптомов и (или) тяжести симптомов) необходимо указать в протоколе исследования. Если у больного астматический статус контролируется препаратами, то они должны рассматриваться как средства неотложной терапии. Каждый случай применения препарата неотложной терапии должен быть занесен в дневник пациента. Не рекомендуется переходить на прием сильнодействующего препарата после окончания лечения, предпочтительным является применение препаратов неотложной терапии с коротким фармакодинамическим эффектом. При оценке эффективности необходимо учитывать, что препараты неотложной терапии могут оказывать влияние на результаты исследования.
 

4.3. Клинические исследования

 

4.3.1. Предварительные исследования.

Фаза I классической схемы клинических исследований на здоровых добровольцах не подходит для оценки аллергенов для специфической иммунотерапии, так как не позволяет оценить эффективность и безопасность препарата на этом этапе. Лица, у которых отсутствует гиперчувствительность, не могут реагировать, как сенсибилизированные больные, и у них не определяются риски, которые наблюдаются у больных аллергией. Таким образом, изучение аллергенных препаратов проводится только в популяции больных аллергией, а оценка местнораздражающего действия препарата возможна с участием здоровых добровольцев. Для получения предварительных данных о безопасности и переносимости максимальной переносимой дозы и выбора подходящей схемы повышения дозы препарата (эскалации) необходимо изучение разных доз препарата. Необходимость достижения поддерживающей дозы зависит от схемы повышения дозы, что должно быть продемонстрировано в соответствующих исследованиях.
 

4.3.2. Исследования выбора дозы.

После определения диапазона переносимых доз необходимо провести изучение зависимости “доза – эффект”. Данные исследования могут быть выполнены при проведении нескольких краткосрочных неконтролируемых исследований (например, 2 – 4 месяца). В качестве первичных конечных точек могут быть использованы провокационные тесты (например, конъюнктивальной, назальной или бронхиальной провокации или определение экспозиции аллергена в камере) и клинические показатели. Лабораторные показатели, имеющие клиническое значение при проведении длительных исследований (специфические антитела, T-клеточный ответ, цитокины) не могут быть использованы для оценки терапевтической дозы, так как на данном этапе исследования они не определяются и не коррелируют с клиническим ответом на введение препарата.
 

4.3.3. Исследование фармакокинетики и фармакодинамики.

Оценку фармакокинетических свойств препаратов для специфической иммунотерапии провести невозможно, так как в плазме нельзя определить концентрацию действующего вещества данных препаратов.
Для аллергенных препаратов невозможно проведение обычных исследований фармакодинамики. Однако, чтобы продемонстрировать влияние специфической иммунотерапии на систему иммунитета, можно оценить динамику показателей иммунитета (например, изменение уровня аллергенспецифичных IgG, T-клеточного ответа и (или) синтеза цитокинов) и (или) оценка ответа органа (ткани) (например, провокационные тесты). Данные исследования могут быть выполнены в рамках дальнейших исследований препаратов.
 

4.3.4. Подтверждающие исследования.

 
Дизайн исследования.
Подтверждающие исследования препаратов для иммунотерапии проводят в рандомизированных, плацебоконтролируемых, двойных слепых исследованиях. Применение критериев не меньшей эффективности не позволяет объективно оценить результаты исследований, так как ответы на применение аллергенов колеблются в широком диапазоне и могут быть непредсказуемыми.
В связи с этим рекомендуется проведение сравнительных исследований с плацебо – объектом сравнения. Учитывая, что при проведении специфической иммунотерапии часто встречаются местные побочные реакции, клинические исследования с использованием препарата плацебо с гистамином должны быть слепыми.
Однако при иммунотерапии аллергии на укус насекомых использование плацебо в контрольной группе является неэтичным. В данном случае в качестве контроля может использоваться зарегистрированный препарат для лечения инсектной аллергии. При этом необходимо проведение слепого исследования, которое проводится с использованием одинаковых схем и путей введения изучаемого и контрольного препаратов, или использование другого дизайна исследования (например, исследование с двойной маскировкой). В особых случаях, когда приходится использовать проведение исследований не меньшей эффективности, основное внимание необходимо уделить выбору чувствительных методов оценки сенсибилизации. Для этого рекомендуется обратиться в уполномоченные органы для обсуждения дизайна исследования.
В клинические исследования специфической иммунотерапии должны быть включены только те больные, которые имеют хотя бы минимальный уровень симптомов (в соответствующий период времени) перед началом исследования. На данной стадии можно учитывать симптомы, которые отмечались ранее (основанные на анамнезе), но их не рекомендуется использовать в дальнейшем при учете результатов или в сравнительных исследованиях. Преимущественным является подход, связанный с основным периодом исследования, что позволяет оценить симптомы заболевания и воздействие препарата. При этом необходимо учитывать, что аллергены, особенно пыльцевые, могут воздействовать непредсказуемо или с широкими вариациями, что снижает информативность результатов, полученных от указанных подходов. Для включения в исследование больного с необходимым минимальным уровнем симптомов можно использовать провокационные тесты с титрованием.
При исследовании сезонной аллергии обязательным является указание в протоколе того уровня пыльцы в атмосфере, при котором возможно начало оценки симптомов заболевания, и основного периода наблюдения.
При проведении клинических исследований круглогодичных аллергенов необходимо минимизировать различия в уровне аллергенов, которые определяются внутри помещений. Поэтому, если планируется проведение санитарных мероприятий, они должны быть закончены до начала клинического исследования, оценку симптомов заболевания необходимо проводить после окончания санитарных мероприятий. В процессе проведения исследований никакие санитарные мероприятия не проводятся. Кроме того, вариации уровня домашних аллергенов конкретных больных, особенно в период оценки симптомов, рекомендуется отразить в документации.
 
Продолжительность исследования.
Основной целью специфической иммунотерапии является получение стойкого эффекта, вызванного изменениями в системе иммунитета, что может быть доказано в долгосрочных исследованиях. Тем не менее достоверные результаты эффективности специфической иммунотерапии при аллергическом рините (риноконъюнктивите) могут быть получены после оценки за 1 сезон пыления растений или за 1 или 2 контрольных периода для круглогодичной аллергии. В зависимости от продолжительности изучения эффективности возможны следующие варианты исследований:
оценка лечения аллергических симптомов – краткосрочные клинические исследования, показывающие эффективность в первый сезон пыления растений после начала специфической иммунотерапии или при круглогодичной аллергии после нескольких месяцев лечения;
оценка достижения устойчивого клинического эффекта – обеспечение значительной и клинически значимой устойчивой эффективности в течение 2 – 3 лет лечения.
оценка долгосрочной эффективности и изменение эффектов, вызываемых заболеванием – подтверждение достоверной и клинически значимой эффективности, определяемое годами, после лечения;
лечение аллергии – подтверждение отсутствия аллергических симптомов, определяемое годами после лечения.
На основании данных условий разрабатываются отдельные конкретные исследования.
Кроме того, долгосрочные исследования могут быть запланированы как дополнение для изучения предотвращения развития астмы и увеличения спектра аллергенов, которые стали причиной сенсибилизации. Если в исследовании запланированы более чем 1 цель, необходимо особое внимание уделить методологической стороне составления программы исследования (например, многоцелевое исследование). При этом не рекомендуется использование данных промежуточных исследований, так как они могут оказать влияние на результаты продолжающегося исследования.
Оценка конечных точек проводится в каждый сезон для сезонного аллергена и несколько раз в течение лечения или в конце наблюдения для круглогодичного аллергена. Повышение эффективности в процессе лечения будет указывать на эффект препарата, но не позволяет сделать окончательный вывод об этом, так как эффективность зависит от экспозиции аллергена, которая может быть разной в разные годы. При этом высокая эффективность в первый год лечения может привести к тому, что в следующий год не будет отмечено увеличения эффективности и непрерывное лечение может быть необходимо для получения долгосрочного стойкого эффекта. В связи с этим для оценки эффективности, особенно в периоды (годы) с низким уровнем аллергена и, соответственно, низкой (или даже нулевой) эффективностью, можно использовать провокационные тесты. При этом если концентрация аллергена, которая необходима для развития симптомов аллергии, со временем увеличивается, то это может свидетельствовать об эффективности иммунотерапии. Однако подобные тесты не могут использоваться в качестве суррогатных маркеров эффективности.
Для оценки лечения инсектной аллергии необходимо обосновать период проведения иммунотерапии. При этом необходимо учесть необходимость долгосрочной оценки эффективности.
 
Конечные точки.
Клинически значимые различия первичных конечных точек между исследуемой и контрольной группами должны быть описаны и обоснованы заявителем. Выбор конечных точек при проведении подтверждающих клинических исследований зависит от изучаемой патологии:
аллергический ринит (риноконъюнктивит):
первичная конечная точка:
применение препаратов неотложной терапии для купирования симптомов аллергии. Первичная конечная точка должна отражать тяжесть симптомов и применение препаратов неотложной терапии. Оценка пациентом выраженности симптомов часто используется в качестве первичного критерия эффективности при клинических исследованиях с аллергическим ринитом (риноконъюнктивитом) с аллергической астмой или без астмы. Данная оценка должна проводиться больным ежедневно в течение периода, установленного для изучения эффективности. Несмотря на то, что 4-балльная шкала для оценки симптомов не валидирована, она используется для оценки симптомов аллергии:
0 – отсутствуют симптомы (без явных симптомов (признаков) аллергии);
1 – легкие симптомы (присутствуют симптомы (признаки) слабой выраженности, которые легко переносятся);
2 – умеренные симптомы (присутствуют симптомы (признаки), которые доставляют беспокойство больному, но терпимы);
3 – тяжелые симптомы (присутствуют симптомы (признаки), которые тяжело переносятся, являются помехами в повседневной жизнедеятельности и (или) сне).
Характерными симптомами аллергического ринита (риноконъюнктивита) являются зуд в носу, чихание, насморк, заложенность носа, зуд в глазах, ощущение песка в глазах, покраснение и слезотечение.
Оценка симптомов проводится в отсутствие регулярного применения лекарственных средств. Препараты неотложной терапии оказывают различное влияние на выраженность и длительность симптомов аллергии, могут влиять на различные органы и системы, что требует клинического обоснования с учетом облегчения симптомов (уровня и длительности эффекта) и вида симптомов.
Возможны различные подходы для того, чтобы одновременно учесть применение шкалы для оценки симптомов и прием препаратов неотложной терапии, которые должны быть обоснованы, отсутствует Система для оценки эффективности, которая позволила бы скомпенсировать выраженность симптомов заболевания на фоне приема лекарственных средств, отсутствует. Необходимо проводить собственную разработку сбалансированной и валидированной системы оценки эффективности.
Одним из подходов решения данной проблемы является объединение показателей, характеризующих симптомы аллергии и используемых для учета приема лекарственных средств. Влияние каждого фактора должно быть обосновано. Все исследования с использованием данного комбинированного подхода должны опираться на данные, полученные у больных, ответивших на лечение (например, больных у которых оценка с использованием комбинированного показателя была ниже уровня, определенного для учета ответа). Альтернативный подход заключается в объединении шкалы для учета симптомов и применение препаратов неотложной терапии, в качестве показателя используется количество дней без развития симптомов и приема препаратов неотложной терапии.
При необходимости и клинической обоснованности могут быть использованы другие конечные точки. В случае если имеются ограничения для оценки эффективности в определенный период времени, который определен для оценки первичной конечной точки, это необходимо отразить в протоколе.
Вне зависимости от выбора критерия для оценки эффективности показатель первичной конечной точки должен быть выражен в единицах и иметь клиническую значимость. Для оценки эффективности представление только статистически достоверных результатов не всегда бывает достаточным;
вторичные конечные точки:
в качестве вторичных конечных точек могут быть использованы частота возникновения симптомов аллергии, частота приема препаратов, индивидуальная оценка симптомов, оценка качества жизни с помощью опросников (HRQoL), выраженность симптомов аллергии по визуальной шкале (VAS), количество дней без симптомов, оценка пациентом и врачом улучшения общего состояния больного.
Использование результатов провокационных тестов (кожа, глаза, нос, бронхи, стимуляция аллергеном в камере) и данных объективного исследования (например, определение уровня аллергенспецифичных IgE и IgG антител, цитокинов и других маркеров воспаления) позволяет получить дополнительную информацию, но не может использоваться в качестве суррогатных маркеров эффективности и заменить качественную и количественную оценку клинических симптомов аллергии. При проведении провокационных тестов учет результатов рекомендуется проводить с использованием объективных методов оценки (например, риноманометрии). Перспективным показателем оценки эффективности является провокационный тест в аллергенных камерах, однако результаты изучения провокационного теста должны быть подтверждены при сопоставлении с результатами клинической оценки симптомов при естественной экспозиции аллергена. Кроме того, провокационные тесты должны быть подтверждены оценкой клинических симптомов в период до цветения растения и в сезон цветения (влияние воспаления), исследования в этот период могут соответствовать первичной конечной точке. Тем не менее, провокационные тесты с проведением экспозиции в аллергенной камере могут быть важным показателем, особенно при проведении долгосрочных исследований в течение нескольких лет иммунотерапии поллиноза, в которых оценить количество и тяжесть симптомов сложно из-за низкого уровня концентрации пыльцы в атмосфере.
Оценка профилактической эффективности специфической иммунотерапии бронхиальной астмы и появлений сенсибилизации к новым аллергенам может быть проведена с использованием кожного прик-теста;
аллергия к укусам насекомых:
эффективность иммунотерапии инсектной аллергии учитывается в контролируемом провокационном тесте с аллергеном яда насекомых. Оценка результатов проводится согласно принятой системы классификации.
 
Вопросы методологии.
При составлении плана проведения клинических исследований специфической иммунотерапии необходимо руководствоваться соответствующими международными рекомендациями (ICH) и рекомендациями Союза.
В целях избежания внесения изменений в протокол, особое внимание при подготовке программы исследований следует уделить методам оценки результатов. При отсутствии данного раздела будет невозможно определить достоверность изменения показателей при последующих определениях. Особое внимание следует уделить обработке результатов при наличии пропущенных значений и оценке результатов, включающих в себя много показателей, при анализе показателей первичных и вторичных конечных точек. Необходимо указать методы оценки результатов в подобных случаях.
В исследованиях, в которых определенную роль играет окружающая среда (например, сезонный риноконъюнктивит), должны быть описаны методы оценки экспозиции аллергенов, которые также необходимо отразить в разделе, посвященном оценке результатов.
 

4.3.5. Пищевая аллергия.

Проведение клинических исследований специфической иммунотерапии IgE-опосредованной пищевой аллергии имеет ряд ограничений.
Эталоном диагностики и оценки эффективности лечения пищевой аллергии является проведение двойного слепого плацебоконтролируемого пищевого теста (DBPCFC). В связи с тем, что при применении пищевых аллергенов высока вероятность развития аллергических реакций и имеется небольшой опыт проведения специфической иммунотерапии данной аллергии, для проведения клинических испытаний специфической иммунотерапии необходимо проведение консультаций с регуляторными центрами с учетом конкретных условий исследования.
 

4.3.6. Очищенные аллергены (нативные, рекомбинантные, синтетические пептиды).

К очищенным аллергенам относятся все очищенные аллергены вне зависимости от происхождения – экстракты или полученные с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Кроме того, химически синтезированные пептиды, строение которых соответствует аллергену, также относятся к очищенным аллергенным компонентам. Если проводится исследование очищенных аллергенов, необходимо учитывать дополнительные проблемы.
Исходные материалы для получения аллергенов могут содержать несколько соответствующих аллергенов. В зависимости от степени сенсибилизирующей способности аллергены делятся на главные (≥ 50 процентов связывания аллергенспецифичных IgE) и малые (< 50 процентов связывания аллергенспецифичных IgE). При этом следует отметить, что не все аллергены, которые имеются в исходном материале, известны. Пациенты, у которых установлена сенсибилизация к индивидуальному набору аллергенов, должны рассматриваться индивидуально. Использование для специфической иммунотерапии аллергенных экстрактов, которые содержат широкий спектр аллергенов, повышает вероятность того, что для лечения используется весь спектр аллергенов, которые связаны с его аллергией, даже если не все аллергены имеют отношение к его индивидуальной аллергии. Однако использование для иммунотерапии очищенных аллергенов, которые содержат меньшее количество аллергенов относительно экстракта, позволяет адекватно подобрать соответствующие аллергены и их дозы для достижения клинического эффекта. Поэтому заявитель должен обосновать выбор аллергенов и критерии отбора больных для участия в исследовании (например, оценка индивидуальной картины сенсибилизации).
 

4.3.7. Перекрестно-реагирующие аллергены.

Основные понятия о перекрестно-реагирующих аллергенах (аллергенных семействах или гомологичных рядах (группах)) могут быть использованы для оценки эффективности. Для одного гомологичного ряда достаточно доказать эффективность аллергена, который выбран в качестве представителя ряда. В то же время это предполагает невозможность экстраполировать результаты изучения эффективности на другие гомологичные ряды. В случае, если положения гомологичного ряда распространяются на аллергены, которые не входят в состав этого ряда, заявитель обязан представить обоснование для включения данного аллергена в состав группы. Применение концепции гомологичных рядов к очищенным аллергенам (нативным, рекомбинантным, синтетическим) необходимо обосновать в каждом конкретном случае.
 

4.3.8. Аллергены, не обладающие перекрестной реактивностью.

При использовании для клинических исследований различных комбинаций аллергенов, которые получены из различных материалов, не обладающих перекрестной реактивностью (смеси экстрактов аллергенов), или различных типов аллергенов (например, очищенных аллергенов (природных, искусственных, полученных с использованием генно-инженерных технологий)) заявителю необходимо обратиться за научной консультацией в уполномоченный орган.
 

4.3.9. Исследования сопоставимости.

При внесении изменений в производственный процесс, которые могут повлиять на аллергенную активность препарата, необходимо проведение исследования сопоставимости. В зависимости от характера вносимых изменений сопоставимость препаратов до и после внесения изменений может быть подтверждена при сравнительном изучении in vitro физико-химических и биологических свойств по таким показателям, как состав аллергенов, активность и биологическая активность. При этом может возникнуть необходимость оценки биологической активности с использованием кожного тестирования или проведение исследований переносимости и эффективности. Для этого необходимо учитывать соответствующие нормативные требования. В зависимости от каждого конкретного случая, заявителем должно быть представлено обоснование проведения данных исследований с учетом научных рекомендаций ведущих центров.
 

4.3.10. Различные пути введения.

Приведенные рекомендации распространяются на все пути введения. Это не допускает экстраполяции результатов исследования одного пути введения на другой, соответствующие клинические исследования должны быть проведены для каждого пути введения. Для сравнительной оценки различных путей введения проведение двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, как правило, не требуется.
 

4.4. Изучение эффективности иммунотерапии при клинических исследованиях с участием детей

 
В связи с тем, что специфическая иммунотерапия используется для лечения детей, необходимо изучение эффективности и безопасности аллергенных препаратов при их применении у детей. При проведении данных исследований необходимо соблюдение всех действующих нормативных требований для проведения исследований в детской популяции (например, рекомендаций Союза и т.д.). Проведение клинических исследований с участием детей, особенно очень маленьких, имеет ряд проблем (например, оценка симптомов и использование препаратов неотложной терапии, безопасность и положительная оценка результатов исследования). Поэтому оценку эффективности необходимо проводить при проведении специальных исследований среди детей, а не в совместных исследованиях с участием взрослых и детей. Допускается проведение совместных исследований с участием подростков и взрослых.
Проведение клинических исследований проводится на основании данных указаний. Детям, которые самостоятельно не в состоянии оценить свое состояние, должны помочь родители при оценке симптомов и принятии решения для приема препаратов. Если при проведении исследований в качестве вторичной конечной точки проводится оценка качества жизни для этого необходимо использовать специальные опросники для оценки качества жизни детей, больных аллергическим ринитом (риноконъюнктивитом) или астмой.
 

4.5. Изучение безопасности

 
При проведении клинических исследований должны быть соблюдены все нормативные требования для оценки безопасности. При выявлении нежелательного явления необходимо определить его тяжесть (легкое, средней тяжести и тяжелое), провести анализ для определения его связи с изучаемым препаратом и все материалы внести в соответствующие документы. Описание нежелательных явлений необходимо проводить с использованием унифицированных кодов и терминологии. Серьезные нежелательные явления, особенно связанные с лечением, необходимо описывать очень подробно. Отдельно необходимо представить информацию об ожидаемых аллергических нежелательных явлениях. Ожидаемые аллергические нежелательные явления в зависимости от времени появления симптомов могут быть немедленного и замедленного типа (к немедленным относятся реакции, которые развиваются в течение первых 30 минут после введения препарата). В зависимости от локализации они могут быть в виде местных и системных реакций (к местным относятся реакции, которые развиваются в месте введения, а к системным – реакции, которые развиваются в местах, удаленных от места введения). Для характеристики системных аллергических реакций может быть использована классификация тяжести системных эффектов Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI). Среди других параметров безопасности необходимо учитывать клинические показатели жизненно-важных органов, клинический и биохимический анализ крови и анализ мочи.
 

Определения

 
В настоящей главе используются понятия, которые означают следующее:
  • “адсорбированные аллергены” – аллергены или экстракты аллергенов, которые адсорбированы на твердом носителе (например, алюминия гидроксиде, тирозине) для создания эффекта депонирования;
  • “аллерген” – 1) лекарственное средство, содержащее аллергены или производные аллергенов для лечения аллергических заболеваний; 2) молекула, способная индуцировать IgE-ответ и (или) аллергическую реакцию I типа;
  • “гомологичные ряды” – аллергенные экстракты, полученные из различных видов пыльцы растений, принадлежащих к разным родам или семействам, и готовые формы препаратов, полученных из данных экстрактов, которые могут быть сгруппированы в гомологичные группы в зависимости от состава, физико-химических и биохимических свойств исходного материала, перекрестной реактивности, структурной гомологии аллергенов, состава готовой формы препарата, производственного процесса и готовой формы;
  • “модифицированные аллергены (аллергоиды)” – химически модифицированные аллергены для снижения IgE-зависимой реактивности;
  • “очищенные аллергены” – аллергены, содержащие в своем составе все очищенные аллергены вне зависимости от происхождения (экстракты или полученные с использованием технологии рекомбинантной ДНК);
  • “схема эскалации дозы” – схема, основанная на введении постоянно увеличивающихся доз аллергена до достижения безопасной поддерживающей дозы;
  • “экстракт аллергена” – извлечение из исходного сырья природного происхождения, которое содержит смесь аллергенов и других молекул, не вызывающих аллергическую реакцию.