Содержание

Глава 15.3. Биоаналогичные (биоподобные) лекарственные препараты, содержащие моноклональные антитела. Вопросы доклинических и клинических исследований

1. Область применения

Настоящая глава разработана в отношении моноклональных антител, она дополняет главу 15.2 настоящих Правил и содержит требования для подтверждения сопоставимости двух лекарственных препаратов, содержащих моноклональные антитела (МкАТ), с целью составления регистрационного досье. Несмотря на то, что настоящая глава составлена специально для моноклональных антител, обсуждаемые в ней принципы применимы к родственным веществам, например, к гибридным белкам на основе Fc-фрагмента IgG(-цепт молекулы).

МкАТ нового поколения, то есть МкАТ с измененной по отношению к зарегистрированным оригинальным (референтным) лекарственным препаратам структурой и (или) функциональностью (например, глико-инженерные МкАТ с повышенной активностью), направленной на улучшение или изменение клинических эффектов, не являются биоаналогичными (биоподобными) лекарственными препаратами и поэтому в настоящей главе не рассматриваются.

В настоящей главе приведены указания по доклиническим и клиническим исследованиям лекарственных препаратов, содержащих МкАТ, заявленных в качестве биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов по отношению к зарегистрированному биологическому лекарственному препарату МкАТ. В разделе по доклиническим исследованиям описаны фармако-токсикологические требования. В разделе по клиническим исследованиям представлены требования к исследованиям сравнительной фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности и безопасности, а также фармаконадзору.

Основная цель настоящей главы – установить общие принципы, которые позволят заявителю разработать программу, на основании которой можно установить сопоставимость биоаналогичного (биоподобного) МкАТ с оригинальным (референтным) МкАТ, сохраняя при этом ранее доказанную безопасность и эффективность препарата. В ходе разработки программы рекомендуется придерживаться пошагового подхода: объем и характер доклинических и клинических исследований зависят от результатов, полученных на предыдущем этапе. Все исследования должны быть направлены на выявление потенциальных различий между биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом и оригинальным (референтным) лекарственным препаратом, а также при возникновении таких различий на установление их значимости.

В целях индивидуального подхода к выбору и объему исследований in vitro и in vivo в ходе доклинической разработки рекомендуется придерживаться пошагового подхода к изучению МкАТ. Сначала для анализа функциональных различий и различий в связывании (с рецептором) необходимо провести сравнительные исследования in vitro. На втором этапе следует определить необходимость проведения дополнительных доклинических исследований in vivo. При необходимости проведения исследования in vivo его цель будет зависеть от требуемых дополнительных сведений и наличия релевантной животной модели. Проведение токсикологических исследований на нечеловекообразных приматах не рекомендуется.

В ходе программы клинической разработки число вовлеченных пациентов, как правило, должно соответствовать (быть соразмерным) уровню доказательств, полученных на предыдущих этапах, которые подтверждают сопоставимость (подобие) лекарственного препарата. Начальным этапом разработки биоаналогичного (биоподобного) МкАТ, как правило, является сравнительное фармакокинетическое исследование у достаточно чувствительной и однородной популяции исследования (здоровые добровольцы или пациенты). Фармакокинетические данные могут помочь при решении вопроса об экстраполяции данных по безопасности и эффективности между различными показаниями оригинального (референтного) МкАТ. В некоторых случаях, устанавливаемых в индивидуальном порядке, может потребоваться проведение нескольких фармакокинетических исследований с многократным введением препарата у пациентов или потребоваться введение фармакокинетического этапа в клиническое исследование, направленное на подтверждение аналогичной безопасности и эффективности. По возможности фармакокинетические исследования допускается комбинировать с фармакодинамическими конечными точками. Сопоставимую клиническую эффективность необходимо подтвердить, как правило, с помощью достаточно мощного рандомизированного параллельного сравнительного клинического исследования эквивалентности, предпочтительно двойного слепого. В целях подтверждения сопоставимости может потребоваться отклониться от руководств, составленных по отдельным заболеваниям. Основополагающий принцип заключается в подтверждении аналогичной клинической эффективности и безопасности по отношению к оригинальному (референтному) лекарственному препарату, а не в установлении пользы для пациента per se, которая для оригинального (референтного) лекарственного препарата ранее уже была доказана. Следует использовать наиболее чувствительные модели и условия исследования (фармакодинамического или клинического) у однородной группы пациентов. Если для подтверждения аналогичной эффективности наиболее целесообразными являются сравнительные фармакодинамические исследования, заявители должны подобрать клинически значимые маркеры, обосновать свой выбор, а также представить достаточные данные по клинической безопасности, особенно иммуногенности. Основываясь на совокупных имеющихся результатах исследований сопоставимости и при должном обосновании, допускается экстраполяция данных клинической эффективности и безопасности на прочие показания к применению оригинального (референтного) МкАТ, которые в ходе клинической разработки отдельно не изучались. Концепция пострегистрационного наблюдения, предлагаемая заявителями, может превосходить стандартные требования к фармаконадзору и включать пострегистрационные исследования безопасности.

МкАТ являются основным классом лекарственных препаратов, получаемых биотехнологическим путем. Различные препараты МкАТ обладают некоторыми общими свойствами, например, цитотоксичностью в отношении их мишени или нейтрализацией цитокина, но различаются по таким свойствам, как механизм действия. МкАТ имеют сложную структуру и в зависимости от изотипа могут содержать несколько функциональных доменов в молекуле (антигенсвязывающий участок, комплементсвязывающий участок, константная часть, взаимодействующая с Fc-рецепторами). Каждое МкАТ имеет уникальный профиль с точки зрения антигенсвязывающего участка, эффекторной функции Fc-цитотоксичности и связывания с Fc-рецепторами. В последние годы разработано множество методов подробного установления характеристик сложных белков как на физико-химическом, так и на функциональном уровне, например, методы количественного определения активности; накоплен опыт оценки незначительных различий между показателями качества, обусловленными изменениями процесса производства МкАТ. Однако современный уровень знаний не позволяет интерпретировать значимость небольших различий между физико-химическими и биологическими характеристиками, обнаруженными при сопоставлении биоаналогичного (биоподобного) МкАТ и оригинального (референтного) МкАТ.

2. Сфера применения

Настоящая препаратспецифичная глава содержит доклинические и клинические требования к подтверждению биоаналогичности (биоподобия) двух лекарственных препаратов, содержащих МкАТ.

3. Связь с другими главами

В главах 15 – 15.2 содержатся общие указания по разработке биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов.

4. Доклинические исследования

При оценке аналогичности биоаналогичного (биоподобного) МкАТ и оригинального (референтного) МкАТ в доклинической разработке применяется пошаговый подход.

Доклинические исследования должны быть проведены перед началом клинических исследований. Сначала необходимо провести исследования in vitro, а затем определить необходимость и объем проведения требуемых исследований in vivo.

В доклиническом обзоре регистрационного досье (модуль 2.4) необходимо полностью обосновать выбранный подход.

4.1. Шаг 1. Исследования в условиях in vitro

Чтобы оценить различия в биологической активности между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) лекарственными препаратами, необходимо представить данные ряда сравнительных исследований в условиях in vitro, некоторые из которых могут быть уже доступны по результатам исследований качества.

Доклинические исследования in vitro необходимо проводить, используя достаточное число серий препарата, отражающих свойства серий, которые будут использоваться в клинических исследованиях. Такие исследования должны включать установление:

связывания с антигеном-мишенью (антигенами-мишенями);
связывания с репрезентативными изоформами соответствующих трех F_cγ-рецепторов (F_cγRI, F_cγRII иF_cγRIII), FcRn и комплементом (C1q);
Fab-ассоциированных функций (например, нейтрализации растворимого лиганда, активации или блокады рецептора);
Fc-ассоциированных функций (например, антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ), комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ), активации комплемента).

Указанные исследования должны носить сравнительный характер и быть достаточно чувствительными, позволяющими обнаружить различия в зависимости “концентрация – активность” между биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом и оригинальным (референтным) лекарственным препаратом, и не должны проводиться исключительно с целью изучения этих свойств per se. Следует отметить, что для МкАТ, направленных на немембранные мишени, изучать АЗКЦ и КЗЦ не требуется. Исследования перекрестной тканевой реактивности не пригодны для обнаружения незначительных изменений ключевых параметров качества и, таким образом, не рекомендуются для изучения сопоставимости.

Такие исследования должны в совокупности широко охватывать функциональные свойства МкАТ, несмотря на то, что некоторые из них могут быть незначимы для реализации терапевтического эффекта. Поскольку исследования in vitro могут оказаться более специфичными и чувствительными, чем исследования на животных, они могут играть основную роль в подтверждении доклинической сопоставимости.

Если по результатам изучения сопоставимости с помощью описанной выше стратегии обнаруживается, что биоаналогичное (биоподобное) МкАТ и оригинальное (референтное) МкАТ нельзя признать биоаналогичными (биоподобными), следует рассмотреть возможность разработки препарата как самостоятельного.

4.2. Шаг 2. Установление потребности в исследованиях в условиях in vivo

Общепризнано, что некоторые МкАТ могут опосредовать эффекты, которые невозможно полностью выявить с помощью исследований in vitro. В связи с этим могут потребоваться исследования in vivo при условии, что имеется релевантная по виду животного и дизайну модель in vivo. При определении необходимости проведения дополнительных доклинических исследований in vivo необходимо рассмотреть ряд факторов (перечень не исчерпывающий):

наличие значимых показателей качества, которые не были обнаружены в оригинальном (референтном) лекарственном препарате (например, новая посттрансляционная структурная модификация);

наличие показателей качества, значимо различающихся количественно от таковых оригинального (референтного) лекарственного препарата;

значимые различия по составу, например, наличие вспомогательных веществ, редко используемых в препаратах МкАТ.

Несмотря на то, что каждый из упомянутых факторов не обязательно требует испытаний in vivo, для определения степени настороженности и необходимости проведения испытаний in vivo их следует рассматривать одновременно.

Если результаты исследований сопоставимости in vitro, проведенные на шаге 1, признаются удовлетворительными, а на шаге 2 факторы настороженности не обнаруживаются или такие факторы настороженности не препятствуют прямому применению у человека, исследование на животных in vivo допускается не проводить.

При необходимости дополнительных сведений следует учитывать наличие подходящих животных моделей или иных подходящих моделей (например, трансгенных животных или трансплантатов). Ввиду специфичности МкАТ релевантными для изучения животными моделями в большинстве случаев являются нечеловекообразные приматы. Во всех случаях необходимо принимать во внимание ограничения исследования in vivo (например, чувствительность и вариабельность).

В отсутствие релевантной животной модели in vivo заявитель вправе начать исследования у человека, принимая во внимание принципы по снижению потенциальных рисков.

4.3. Шаг 3: Исследования в условиях in vivo

При необходимости проведения исследования in vivo их направленность (ФК, и (или) ФД, и (или) безопасность) определяется требуемыми сведениями. Понятие “безопасностью” в данном случае означает не полное исследование токсичности при многократном введении, а, скорее, прижизненный анализ параметров безопасности, таких как клинические признаки, масса тела и жизненно важные функции. Исследования на животных необходимо спланировать таким образом, чтобы получить максимальный объем информации. В зависимости от оцениваемых конечных точек не всегда существует необходимость заканчивать исследование гибелью животных. При планировании исследования in vivo необходимо руководствоваться принципом 3R (reduce – refine – replace, сокращение – улучшение – замена). Приняв во внимание фармакокинетические свойства МкАТ и их клиническое применение, необходимо обосновать продолжительность исследования (включая период наблюдения).

Если позволяет модель, ФК и ФД биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов необходимо сравнить количественно, в том числе провести анализ “концентрация – эффект”, охватывающий терапевтические дозы у человека.

Проведение токсикологических исследований на нечеловекообразных приматах, как правило, не рекомендуется. К тому же не рекомендуется проводить токсикологические исследования на нерелевантных видах животных (например, изучать исключительно неспецифическую токсичность, обусловленную примесями). В силу различий в процессах производства биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов могут возникать качественные различия в профилях производственных примесей (например, белках клетки-хозяина). Необходимо обеспечить наименьшее содержание таких примесей, что является наилучшей стратегией минимизации обусловленных ими рисков. Качественные или количественные различия в родственных вариантах (например, профили гликозилирования, варианты с различным зарядом могут повлиять на биологические функции МкАТ, поэтому их необходимо изучить с помощью подходящих in vitro методов количественного определения. Такие различия по качеству могут оказать влияние на иммуногенный потенциал или возможность развития гиперчувствительности. Общепризнано, что указанные эффекты с помощью исследований на животных сложно спрогнозировать, поэтому они требуют дальнейшего изучения в клинических исследованиях. Оценка иммуногенности на животных в целом обладает низкой прогностической значимостью для иммуногенности у человека, однако такие данные могут потребоваться для интерпретации результатов исследований на животных in vivo. В целях будущих исследований (при возникновении потребности в них) необходимо отобрать и обеспечить хранение образцов крови.

При доклиническом подтверждении биоаналогичности МкАТ исследования фармакологической безопасности и репродуктивной токсичности не требуются. Исследования местной переносимости, как правило, не требуются. Если вводятся вспомогательные вещества, в отношении которых отсутствует опыт их клинического применения при заявленном пути введения или такой опыт сильно ограничен, могут потребоваться исследования местной переносимости. Чтобы не проводить отдельные исследования местной переносимости, при проведении прочих исследований in vivo изучение местной переносимости может являться их частью.

5. Клинические исследования

Сравнительные клинические исследования биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов необходимо проводить во всех случаях. Количество и вид исследований зависят от оригинального (референтного) лекарственного препарата, их необходимо строго научно обосновать. В программе разработки рекомендуется, как правило, придерживаться пошагового подхода, объем и характер клинической программы зависят от результатов, полученных на предыдущем этапе. В ходе программы клинической разработки число вовлеченных пациентов, как правило, должно соответствовать (быть соразмерным) уровню доказательств, полученных на предыдущих этапах, которые подтверждают сопоставимость (подобие) лекарственного препарата.

5.1. Шаг 1. Исследование фармакокинетических свойств

Первым этапом разработки биоаналогичного (биоподобного) МкАТ, как правило, является сопоставление фармакокинетических свойств биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов. Дизайн исследования зависит от ряда факторов, включая клинические особенности, безопасность, фармакокинетическую характеристику антитела (мишень-опосредованная диспозиция (связывание, распределение, метаболизм и элиминация), линейная или нелинейная ФК, временная зависимость, период полувыведения и др.), и должен учитывать рекомендации, изложенные в правилах проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Союза и иных актах, входящих в право Союза. Более того, биоаналитические методики должны соответствовать их целевому назначению и требуют должной валидации в соответствии с правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Союза.

5.1.1. Дизайн (программа) исследования.

Основной целью фармакокинетических исследований, результаты которых представляются в регистрационном досье биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата, является сопоставимость фармакокинетики биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата с фармакокинетикой оригинального (референтного) лекарственного препарата у достаточно чувствительной и однородной популяции. Считается, что в этом случае снижается вариабельность и, следовательно, размер выборки, необходимый для подтверждения эквивалентности, что позволяет облегчить интерпретацию результатов.

У здоровых добровольцев может отмечаться более низкая фармакокинетическая вариабельность, поскольку по сравнению с пациентами мишень-опосредованный клиренс у них играет меньшую роль. В связи с этим (по возможности) для получения важных сведений о биоаналогичности рекомендуется провести исследование с однократным введением препарата у здоровых добровольцев. С фармакокинетической точки зрения в целях всесторонней характеристики ФК-профиля, включая фазу поздней элиминации, предпочтительно провести перекрестное исследование с однократным введением. Ввиду длительного периода полувыведения МкАТ и потенциального влияния на иммуногенность может потребоваться проведение исследования с параллельным дизайном.

При токсическом механизме действия или при недостаточности сведений для установления биоаналогичности исследование у здоровых добровольцев может быть нецелесообразным. В этом случае предпочтительно провести исследование у пациентов. Если исследование с однократным введением у пациентов нецелесообразно, проводят исследование с многократным введением.

Может возникнуть необходимость проведения ФК-исследования у популяции, отличной от той, у которой будет подтверждаться аналогичность по клинической эффективности, поскольку наиболее чувствительная популяция для сравнения ФК-характеристик может отличаться от популяции, в которой наиболее целесообразно подтверждать аналогичность эффективности и безопасности. В этом случае в рамках исследования клинической эффективности рекомендуется определять популяционные ФК-параметры, поскольку такие данные могут дополнить совокупную базу данных по подтверждению сопоставимости.

Основываясь на всестороннем изучении научной литературы в части чувствительности исследования и возможности распространения ФК-результатов на прочие клинические показания, утвержденные для оригинального (референтного) МкАТ, необходимо полностью обосновать выбор популяции для ФК-исследования.

Если ФК-исследование у здоровых добровольцев проводится с целью дополнительного подтверждения биоэквивалентности, в рамках клинических исследований у пациентов рекомендуется осуществлять сбор вспомогательных ФК-данных, которые могут служить веским обоснованием аналогичности ФК-свойств.

На подготовку плана ФК-анализа могут оказать влияние следующие факторы.

Характеристики заболевания и пациентов. К факторам, которые могут повлиять на выбор популяции пациентов, относятся: возраст типичной манифестации заболевания и возрастной диапазон (поскольку в более молодом возрасте вероятность сопутствующей патологии ниже), объем предыдущего лечения, сопутствующая терапия и уровень экспрессии антигена (которая может зависеть от стадии заболевания). В отношении МкАТ, применяющихся как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с иммунодепрессантами или химиотерапии, в целях снижения источников вариабельности целесообразно проводить сравнительное ФК-исследование в условиях монотерапии. Однако в некоторых случаях целесообразно включать в популяцию пациентов, получающих первую линию терапии или адъювантную терапию на ранних этапах рака при низкой опухолевой нагрузке. В таких случаях МкАТ, как правило, вводят в составе комбинированной терапии.

Фармакокинетические характеристики оригинального (референтного) МкАТ. Фармакокинетика противоопухолевых МкАТ может носить зависимый от времени характер, поскольку после многократного введения опухолевая нагрузка может измениться (например, вследствие увеличения периода полувыведения при многократном введении), что требует учета при планировании исследования.

Наличие двух механизмов клиренса (зависимого и не зависимого от мишени может повлиять на количество необходимых исследований. Если мишень-опосредованный клиренс незначим, как правило, достаточно одного ФК-исследования. Если оригинальное (референтное) МкАТ элиминируется с помощью как мишень-опосредованного, так и неопосредованного механизмов, необходимо подтвердить сопоставимость фармакокинетики, при которой каждый из механизмов клиренса преобладает: рекомендуется провести одно исследование у здоровых добровольцев на предмет мишень-неопосредованного клиренса и одно вспомогательное исследование у пациентов, которое может являться частью исследования эффективности и быть направлено на установление сопоставимости по мишень-опосредованному клиренсу.

В отношении мишеней МкАТ, включающих рецепторы, экспрессируемые на опухолевых клетках и которые подвергаются шеддингу, в целях установления исходной сопоставимости сравниваемых групп рекомендуется измерять содержание сброшенных рецепторов до начала и при необходимости в ходе проведения исследования. Стратификация по опухолевой нагрузке или сбросу рецепторов (если таковая возможна) позволяет удостовериться в исходной сопоставимости. Целесообразно провести поисковый статистический анализ последующей сопоставимости во временных точках, значимых для составления заключения о ФК-эквивалентности.

Для зарегистрированных по нескольким показаниям МкАТ определять фармакокинетический профиль по каждому из них, как правило, не требуется. Однако, если препарат МкАТ используется в различных областях медицины (например, иммунологии и онкологии), могут потребоваться отдельные ФК-исследования, поскольку в различных областях мишень-опосредованный клиренс может различаться.

Дозы. Фактически тестировать все терапевтические схемы приема препарата (указанные в инструкции по применению) не требуется. Необходимо выбрать наиболее чувствительную дозировку, чтобы выявить потенциальные различия фармакокинетических свойств биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов. При наличии ограниченных данных о том, какая дозировка является наиболее чувствительной, рекомендуется исследовать низкую или минимальную рекомендуемую терапевтическую дозу, при которой подразумевается, что мишень-опосредованный клиренс еще не достиг максимума, и высокую или максимальную терапевтическую дозу, при которой подразумевается, что доминирует неспецифический механизм клиренса. Исследование однократного введения с минимальной терапевтической дозировкой у пациентов считается наиболее приемлемым для исследования различий мишень-опосредованного клиренса (при наличии).

Пути введения. Если оригинальный (референтный) лекарственный препарат вводится и внутривенно, и подкожно, а биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат предполагается вводить обоими путями, рекомендуется изучить оба пути введения. Однако поскольку анализ подкожного пути введения охватывает как абсорбцию, так и элиминацию, можно отказаться от изучения внутривенного пути введения, если при использовании дополнительных ФК-параметров, например, частичных AUC (в соответствии с разделом 3.1.2), в отношении подкожного пути введения показана сопоставимость и по абсорбции, и по элиминации.

5.1.2. Время отбора проб.

В исследованиях с однократным введением режим отбора проб должен охватывать весь профиль, включая фазу поздней элиминации. Для лекарственных препаратов, вводящихся 2 и более раза, ценными являются сведения, полученные как после первого, так и после последнего введения, поскольку первое введение предпочтительно в сравнительных целях, а последнее дает информацию о фазе терминальной элиминации, которую невозможно получить после первого введения.

Если в целях подтверждения аналогичности между биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом и оригинальным (референтным) лекарственным препаратом используется фармакокинетическое исследование с многократным введением препаратов пациентам и если элиминацию после введения последней дозы охарактеризовать не удается, отбор проб должен позволить охарактеризовать профиль “концентрация – время” как после введения первой дозы, так и после введения последующих (предпочтительно в равновесном состоянии). Установление характеристик полного профиля “концентрация – время” в равновесном состоянии наиболее целесообразно при нелинейной фармакокинетике оригинального (референтного) МкАТ (например, многие противоопухолевые МкАТ с клеточными мишенями проявляют дозозависимую и зависимую от времени ФК или затрагивающие иммуногенность изменения в кинетике деградации или элиминации).

5.1.3. Исследуемые фармакокинетические параметры.

Первичным параметром в исследовании с однократным введением должна стать

. Необходимо также изучить вторичные параметры, такие как Cmax, tmax, объем распределения и период полувыведения. При подкожном введении дополнительным первичным параметром становится Cmax. Кроме того, если какие-либо данные о внутривенном пути отсутствуют, для обеспечения сопоставимости как в фазу абсорбции, так элиминации необходимо изучить частичные AUC.

Первичным параметром в исследовании с многократным введением должна стать AUC после первого введения, усеченная до второго введения (AUC0-t), и AUC за интервал дозирования в равновесном состоянии AUC_τ. Вторичные параметры: Cmax и Cmin в равновесном состоянии.

Используя наиболее подходящие временные точки, параллельно с изучением ФК необходимо определять антитела к препарату.

Необходимо заранее указать и обосновать границы сопоставимости. Известно о высокой межиндивидуальной вариабельности некоторых оригинальных (референтных) МкАТ по некоторым параметрам, что необходимо учитывать при выборе границ сопоставимости по крайней мере этих параметров. Всякое расширение стандартной границы эквивалентности за пределы 80 – 125 процентов для первичных параметров требует подробного обоснования, включая оценку потенциального влияния на клиническую эффективность и безопасность. В отношении вторичных параметров достаточно указать доверительные интервалы для отношения или разности и описательные статистики, диапазоны допустимости определять не требуется. Необходимо проанализировать клиническую значимость полученных различий и соответствующих им доверительных интервалов.

5.1.4. Сроки ФК-анализа.

Исследованиям клинической эффективности должно, как правило, предшествовать подтверждение аналогичности ФК-профилей. Однако в некоторых случаях, например, при неизбежно высокой ФК-вариабельности МкАТ даже по одному показанию к применению, из практических соображений сравнительный ФК-анализ целесообразно провести в рамках клинического исследования, направленного на подтверждение аналогичной клинической эффективности (поскольку лишь такое исследование будет достаточно крупным для подтверждения ФК-эквивалентности). В зависимости от вида МкАТ, проведение сравнительного клинического исследования эффективности, включающего изучение ФК, без предварительного формального сравнительного ФК-исследования может быть затруднительным, особенно при отсутствии опыта применении у биоаналогичного (биоподобного) МкАТ у человека и потенциальной ограниченности полученных доклинических данных in vivo. Подобные исследования допускаются в индивидуальным порядке на основании полученного профиля показателей качества и доклинического профиля.

5.2. Фармакодинамика

Для определенных МкАТ и некоторых показаний свой вклад в исследования сопоставимости могут вносить ФД-параметры. В зависимости от МкАТ и доступности ФД-конечных точек теоретически возможны следующие сценарии:

5.2.1. Фармакодинамические маркеры как вспомогательное подтверждение сопоставимости.

По возможности в ФК-исследования следует включать ФД-конечные точки. Это позволяет получить ценные сведения о совокупной сопоставимости. ФД-маркеры представляют наибольшую ценность, если они позволяют обнаруживать незначительные различия и если их удается определить с высокой прецизионностью. Рекомендуется использовать несколько ФД-маркеров одновременно (при наличии). При фармакодинамическом анализе, как правило, ощущается недостаток специальных ФД-конечных точек. Поэтому основной упор необходимо сделать на доклиническую ФД-оценку, например, на испытания in vitro.

5.2.2. ФД-маркеры как опорное подтверждение сопоставимости.

Заявители должны всегда работать над поиском зависимости “доза – концентрация – эффект” или “время – эффект”, поскольку такой подход при его успешности служит адекватным подтверждением сопоставимости при условии, что выбранные дозы находятся на линейной части кривой “доза – эффект”.

Чтобы принять ФД-маркеры в качестве основного подтверждения клинической сопоставимости, должны быть соблюдены следующие условия:

показана четкая зависимость “доза – эффект”;
по меньшей мере, один ФД-маркер является принятым суррогатным маркером и может объяснить исход пациента в такой степени, что подтверждение аналогичного эффекта с ФД-маркером будет обеспечивать аналогичное влияние на переменную клинического исхода.

Если вышеуказанное не выполняется, следует перейти к шагу 2 (к клинической эффективности).

Если в качестве основного аргумента в пользу аналогичности предполагается использовать ФД-маркеры, этот шаг рекомендуется обсудить с уполномоченными органами. Обсуждение должно включать предложенную величину границы эквивалентности и ее клиническое обоснование с точки зрения достаточности клинически значимых различий.

Сравнительное исследование с однократным или многократным введением в насыщающей части кривой “доза – концентрация – эффект”, скорее всего не позволит обнаружить различия в активности (при наличии) таковой, а доза, соответствующая линейной части кривой “доза – эффект”, может привести к назначению пациентам слишком низких доз. Известно, что данные о зависимости “доза-эффект” в отношении оригинального (референтного) МкАТ могут отсутствовать, а введение пациентам относительно низких доз МкАТ в худшем случае может привести к сенсибилизации и выработке антимоноклональных антител и, впоследствии, к устойчивости к терапии. Однако для некоторых оригинальных (референтных) МкАТ такие исследования в определенных клинических условиях допустимы.

5.3. Шаг 2. Клиническая эффективность

Если дозосравнительные и высокочувствительные ФД-исследования, убедительно подтверждающие клиническую сопоставимость, провести невозможно, аналогичную клиническую эффективность между биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом и оригинальным (референтным) лекарственным препаратом необходимо подтвердить в ходе достаточно мощного, рандомизированного, параллельного сравнительного клинического исследования, предпочтительно двойного слепого и исследования эквивалентности.

Для большинства клинических состояний, при которых МкАТ разрешены к применению, разработаны отдельные руководства для подтверждения их эффективности. Однако в некоторых случаях в целях подтверждения сопоставимости требуется отклониться от этих руководств (выбор конечной точки, сроки анализа конечной точки, характер или дозы сопутствующей терапии и т.п.). Такие отклонения требуют научного обоснования с позиций предложенной клинической концепции, направленной на установление биоаналогичности, с использованием ФД-маркеров, клинических исходов или и тех и других. Основополагающий принцип заключается в подтверждении аналогичной эффективности и безопасности по отношению к оригинальному (референтному) лекарственному препарату, а не пользы для пациента per se, которая ранее была установлена для оригинального (референтного) лекарственного препарата. Таким образом, в целях повышения прецизионности и облегчения интерпретации полученных результатов в целом целесообразно выбрать наиболее чувствительную популяцию пациентов и клиническую конечную точку, способные выявлять зависящие от препарата различия (при наличии таковых) и в то же время сводящие к минимуму факторы, зависящие от пациента и заболевания. Например, ответы пациентов с различной тяжестью заболевания или получавших различные виды лечения могут различаться, поэтому различия между сравниваемыми группами могут оказаться трудно интерпретируемыми, таким образом может оказаться неясным, обусловлены ли обнаруженные различия факторами, зависящими от пациента и заболевания, или же различиями между биоаналогичным (биоподобным) МкАТ и оригинальным (референтным) МкАТ.

Сопоставимость необходимо подтвердить на научно обоснованной достаточно чувствительной клинической модели и в таких же условиях исследования (независимо от регистрационного статуса), а заявитель обязан обосновать, что модель с точки зрения эффективности и безопасности является подходящей и чувствительной для подтверждения сопоставимости по заявленному показанию. Исследования сопоставимости не должны снижать безопасность для пациентов, а пациенты должны подвергаться лечению только по медицинским показаниям. Если для выявления значимых различий достаточно чувствительные клинические точки отсутствуют, заявитель обязан принять дополнительные меры, позволяющие получить достаточную чувствительность совокупного объема клинических данных, полученных в результате проведения исследования. Например, в целях достоверного установления сопоставимости исследование можно объединить с исследованием при многократном введении. Заявитель также вправе изучать фармакодинамические маркеры в дополнение к клиническим конечным точкам.

Проведение клинических исследований у особых групп пациентов (например, детей и пожилых), как правило, не требуется, поскольку конечной целью программы разработки является установление сопоставимости, вследствие чего выбор основной популяции пациентов определяется требованиями однородности и чувствительности.

В отсутствие внутренних (intrinsic) различий в исследования допускается включать пациентов из неевропейских стран, однако это может повысить гетерогенность результатов. Для предварительного установления границы эквивалентности могут потребоваться сведения об эффективности и безопасности оригинального (референтного) МкАТ в определенном регионе (местности). Если в исследование включены пациенты из различных регионов мира, в целях подтверждения непротиворечивости общему эффекту необходимо, как правило, проводить стратификацию и анализ подгрупп. Стратегии диагностики и лечения должны быть сопоставимыми в целях предотвращения влияния внешних факторов.

5.3.1. Дополнительные условия для противоопухолевых МкАТ.

Установление аналогичной клинической эффективности и безопасности биоаналогичного (биоподобного) МкАТ и оригинального (референтного) МкАТ может оказаться особенно затруднительным для противоопухолевых препаратов. Рекомендуемой конечной точкой для подтверждения эффективности по онкологическому показанию является или выживаемость без прогрессирования и без заболевания (ВБП/ВБЗ или PFS/DFS), или общая выживаемость (ОВ или OS). Такие клинические точки необходимы в целях подтверждения пользы нового противоопухолевого препарата, однако они могут быть недостаточно подходящими или чувствительными для установления сопоставимости биоаналогичного (биоподобного) МкАТ оригинальному (референтному) препарату МкАТ, поскольку на них могут влиять различные факторы, не обусловленные различиями между биоаналогичным (биоподобным) МкАТ и оригинальным (референтным) МкАТ (например, опухолевая нагрузка, функциональный статус, предыдущая терапия, особенности клинического течения, последующая терапия (для ОВ (OS)) и т.п.) Поэтому они могут оказаться непригодными для установления аналогичной эффективности биоаналогичного (биоподобного) МкАТ и оригинального (референтного) МкАТ.

Цель исследования сопоставимости – подтверждение аналогичной эффективности и безопасности по отношению к оригинальному (референтному) лекарственному препарату, а не пользы для пациента per se, которая ранее была установлена для оригинального (референтного) лекарственного препарата. В целях повышения прецизионности в целом целесообразно выбрать наиболее чувствительную популяцию пациентов и клиническую конечную точку, способные выявлять зависящие от препарата различия (при наличии) и в то же время сводящие к минимуму факторы, зависящие от пациента и заболевания. Допускается провести клиническое исследование в однородной популяции пациентов, выбрав в качестве первичной клиническую конечную точку, измеряющую активность. Примером может служить суммарная эффективность терапии (СЭТ или ORR, доля пациентов, у которых отмечен полный или частичный ответ (ПО и ЧО или CR и PR)). В некоторых случаях целесообразно определять СЭТ (ORR) в определенной временной точке (например, СЭТ (ORR) на n-ном месяце), долю изменения массы опухоли от исходного ее уровня или патологический полный ответ (пПО или pCR) в определенных клинических условиях. Заявители должны провести стандартизированную оценку и четкое определение конечных точек среди пациентов в соответствующие интервалы времени. По возможности необходимо регистрировать ВБП (PFS) и ОВ (OS). Ввиду множества факторов, влияющих на выживаемость, не связанных со свойствами биоаналогичного (биоподобного) МкАТ и оригинального (референтного) МкАТ, общепризнано, что данные по выживаемости следует интерпретировать с осторожностью. Однако в тех случаях, когда использование ВБП (PFS) более чувствительно, чем СЭТ (ORR) в качестве конечной точки, его и предпочтительно использовать, несмотря на возможное удлинение исследования.

В поисковых исследованиях допускается изучать новые конечные точки (например, время до ответа), которые могут служить дополнительным подтверждением биоаналогичности.

5.4. Клиническая безопасность

На протяжении всей клинической разработки важную роль играет клиническая безопасность, она подлежит изучению как в ходе начальных ФК-оценок и (или) ФД-оценок, так и как часть ключевых клинических исследований, направленных на установление сопоставимости (подобия). Вид, тяжесть и частоту нежелательных реакций между биоаналогичным (биоподобным) МкАТ и оригинальным (референтным) МкАТ, особенно описанных для последнего, необходимо подвергать тщательному сравнению. Если единые подходы к определению параметров безопасности не выработаны (например, оценка кардиотоксичности), рекомендуется использовать те же подходы, которые применялись в программе разработки оригинального (референтного) МкАТ (при наличии сведений), или подходы, применяемые в процессе пострегистрационного наблюдения. В качестве дополнительного подтверждения клинической сопоставимости допускается также осуществлять сравнение фармакологически опосредованных нежелательных реакций (например, кардиотоксичности), то есть фармакодинамических маркеров, затрагивающих безопасность. Их анализ проводят в соответствии с принципами, описанными в отношении ФД-маркеров эффективности.

Если для получения основного подтверждения эквивалентности в части клинической эффективности достаточно провести сравнительные высокочувствительные ФД-исследования, заявители должны представить достаточные аргументы в пользу клинической безопасности, включая иммуногенность. Данные по безопасности в сравнении с активным контролем, как правило, получают на предрегистрационном этапе. На них оказывают влияние свойства МкАТ и количество пациентов, которым вводили препарат, а также продолжительность терапии. Длительность наблюдения за безопасностью на предрегистрационном этапе необходимо обосновать.

Часть данных по безопасности, а также дополнительные данные по безопасности может потребоваться набрать на пострегистрационном этапе. Вероятность выявления редких явлений (например, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии) на предрегистрационном этапе незначительна. В связи с этим в момент регистрации заявитель должен описать свою деятельность по фармаконадзору и управлению рисками на пострегистрационном этапе. Вместо прямого сопоставления с оригинальным (референтным) лекарственным препаратом, как правило, требуется схожая с последним деятельность по фармаконадзору, поскольку сравнительные данные будут трудно интерпретируемыми в силу редкости их возникновения, что приведет к неточности оценки выявленных различий.

Заявители должны отразить, каким образом будет осуществляться повторное лечение пациентов. На момент подачи заявления о регистрации лекарственного препарата необходимо представить концепцию о способе систематического определения безопасности многократного введения лекарственного препарата пациентам (например, по онкологическим показаниям, когда пациенты подвергаются нескольким циклам терапии). В соответствующих случаях рекомендуется продлить клиническое исследование до пострегистрационного наблюдательного исследования, чтобы охватить весь цикл лечения.

Ввиду таких клинических последствий, как снижение эффективности, а также вероятной резистентности к дальнейшему лечению оригинальным (референтным) лекарственным препаратом необходимо проводить систематическое сравнительные изучение иммуногенности. Целесообразно (по возможности) не включать пациентов, которым ранее вводили оригинальное (референтное) МкАТ, или заранее предусмотреть анализ подгруппы пациентов, ранее получавших лечение (с целью установления влияния предшествующего лечения на развитие иммуногенности), поскольку предшествующая терапия могла послужить причиной образования антител к препарату, которые могут осложнить интерпретацию данных по безопасности и, таким образом, также снизить чувствительность выявления различий. Сравнительную оценку нежелательного иммунного ответа к биоаналогичному (биоподобному) МкАТ и оригинальному (референтному) МкАТ, как правило, осуществляют как часть клинического исследования, направленного на установление аналогичной клинической эффективности и безопасности, используя те же валидированные методики (см. главы 11 и 12 настоящих Правил). Допускается использовать подход популяционной ФК, предусматривающий редкий отбор образцов и определение концентрации препарата, а также антител к нему. Однако антитела к некоторым МкАТ лучше обнаруживаются у здоровых добровольцев, у которых в течение нескольких дней после однократного введения развивается сильный иммунный ответ. Введенная доза также является важным фактором, требующим учета при изучении иммуногенности: некоторые МкАТ при введении их в больших дозах препятствуют образованию антител, в связи с этим исследования, проведенные с низкими дозами, при их медицинской оправданности, более чувствительны для сравнения иммунного ответа к биоаналогичному (биоподобному) лекарственному препарату и оригинальному (референтному) лекарственному препарату.

Изучение нежелательной иммуногенности особенно необходимо, если в производстве биоаналогичного (биоподобного) МкАТ использовалась иная по сравнению с оригинальным (референтным) МкАТ экспрессирующая конструкция, что может, к примеру, приводить к образованию значимых показателей качества, которые не обнаруживались у оригинального (референтного) лекарственного препарата (например, новая посттрансляционная структурная модификация), способных привести к повышенной иммуногенности. Это особенно необходимо, если опыт использования такой конструкции у человека ограничен. Такие подходы рекомендуется заранее согласовывать с уполномоченными органами.

Повышенная по отношению к оригинальному (референтному) МкАТ иммуногенность может стать основным препятствием при анализе отношения пользы и риска, она также ставит под сомнение биоаналогичность. Однако возможна и меньшая иммуногенность биоаналогичного (биоподобного) МкАТ, которая не препятствует биоаналогичности. В таком случае при анализе эффективности всей популяции пациентов можно прийти к заключению, что биоаналог (биоподобный препарат) более эффективен (поскольку у меньшего количества пациентов развился иммунный ответ, в связи с чем у большего числа из них может проявиться терапевтический эффект биоаналогичного (биоподобного) МкАТ). В связи с этим рекомендуется предусмотреть дополнительный поисковый анализ эффективности и безопасности в подгруппе пациентов, у которых в ходе клинического исследования антитела к препарату не образовались. Анализ такой подгруппы будет способствовать установлению того, что эффективность биоаналогичного (биоподобного) МкАТ и оригинального (референтного) МкАТ без учета иммунного ответа в целом аналогична.

На пострегистрационном этапе могут потребоваться дополнительные данные по долгосрочной иммуногенности и безопасности, например, в случаях небольшой продолжительности исследования, направленного на установление аналогичной клинической эффективности. В плане управления рисками следует проанализировать необходимость получения дополнительных данных по долгосрочной иммуногенности и безопасности. Если такие данные требуются, заявители не должны ограничиваться стандартными мерами по фармаконадзору, а провести пострегистрационное исследование безопасности. Относительно безопасности и иммуногенности по различным показаниям, разрешенным для оригинального (референтного) МкАТ и заявленным для биоаналогичного (биоподобного) МкАТ, в целях получения более подробных данных по безопасности в зависимости от показаний может потребоваться реализовать пострегистрационную концепцию, описанную в разделе 5.

6. Экстраполяция показаний

Экстраполяция данных клинической эффективности и безопасности на другие показания оригинального (референтного) МкАТ, отдельно не изучавшихся в ходе клинической разработки биоаналогичного (биоподобного) МкАТ, на основании совокупного подтверждения сопоставимости (подобия), полученного по результатам сравнительных исследований, и при достаточном обосновании возможна. Если основное подтверждение сопоставимости основывается на ФД, а заявленные показания реализуются за счет различных механизмов действия (либо имеется неопределенность в данном вопросе), заявители должны представить соответствующие данные, обосновывающие экстраполяцию на все заявленные показания к применению. Заявители должны обосновать такую экстраполяцию всесторонним анализом имеющейся литературы, включая вовлеченные рецепторы антигенов и механизмы действия.

Например, если оригинальное (референтное) МкАТ применяется как в качестве иммуномодулирующего, так и противоопухолевого антитела научное обоснование экстраполяции между двумя (или более) показаниями более затруднительно. Основу такой экстраполяции образует большая база данных по качеству и доклиническим исследованиям, включая методы количественного определения активности и in vitro методы, устанавливающие функциональность молекулы, а также соответствующие клинические данные, описанные ниже. Возможность экстраполяции данных по безопасности, включая иммуногенность, также требует тщательного рассмотрения и может потребовать вовлечения более специфичных исследований (см. разделы 5 и 7). Относительно механизма действия: снижение числа иммунных клеток, к примеру, при различных состояниях может реализовываться за счет различных механизмов. Например, АЗКЦ более значима при одних показаниях, чем при других. Для представления более глубоких данных о механизме действия целесообразно провести литературный поиск с целью установления известных фактов, например, о потенциальном ингибировании передачи сигнала оригинальным (референтным) лекарственным препаратом, которое не изучалось в испытаниях АЗКЦ (КЗЦ), в особенности прямой индукции апоптоза. Это может расширить знания о потенциальных аргументах, которые могут быть использованы для подтверждения сопоставимости на молекулярном уровне.

7. Фармаконадзор

В соответствии с актами, входящими в право Союза, в ходе процедуры регистрации заявитель должен представить план управления рисками и план фармаконадзора. Допускается осуществлять деятельность по минимизации рисков, разработанную для оригинального (референтного) лекарственного препарата, а также включить ее в план управления рисками биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата.

В целях углубленного анализа вопросов безопасности, описанных выше, на момент подачи заявления на регистрацию заявители должны представить всеобъемлющую концепцию дальнейшего изучения безопасности на пострегистрационном этапе, включая следующие аспекты:

в отсутствие обоснований – безопасность по показаниям, разрешенным для оригинального (референтного) МкАТ, зарегистрированным на основании экстраполяции данных по эффективности и безопасности, включая данные о долгосрочной безопасности;
возникновение редких и особо серьезных нежелательных явлений, описанных и прогнозируемых на основании фармакологических свойств оригинального (референтного) МкАТ. План фармаконадзора должен соответствовать выявленным и потенциальным рискам и содержаться в спецификации по безопасности МкАТ сравнения в дополнение к соответствующим данным о биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратах соответственно;
выявление новых сигналов по безопасности, подобно прочим биологическим лекарственным препаратам;
деятельность по получению дополнительных данных по иммуногенности (при необходимости).

Такая концепция может потребовать превысить стандартные действия по фармаконадзору и потребовать более активной деятельности по фармаконадзору, например, ведения реестров или базы данных больших групп пациентов, в которых ввод данных осуществляется стандартизованно, обеспечивая правильность и постоянство регистрации (анализа). Кроме того, рекомендуется участие в уже имеющихся реестрах, что должно составлять часть плана управления рисками. Достаточность таких предложений должна оцениваться в свете данных по безопасности на момент регистрации, совокупности данных по результатам исследований сопоставимости и профиля безопасности оригинального (референтного) МкАТ. Необходимо четко оценить необходимость в дополнительной деятельности по минимизации рисков с учетом требований к оригинальному (референтному) лекарственному препарату.

Необходимо особо тщательно идентифицировать подозреваемые нежелательные реакции на биологические лекарственные препараты с точки зрения их производства. В связи с этим следует принять все необходимые меры для четкой идентификации биологического лекарственного препарата, являющегося объектом отчета о нежелательных реакциях, с точным указанием его наименования и номера серии.

В зависимости от особенностей обращения биоаналогичных (биоподобных) и оригинальных (референтных) лекарственных препаратов в клинической практике на национальном уровне возможен переход с препарата на препарат или взаимная замена препаратов, содержащих определенное МкАТ. В связи с этим заявителям рекомендуется учитывать эти обстоятельства в плане управления рисками.