ПРИЛОЖЕНИЕ № 3 к Правилам надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств

Порядок применения Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств для организации и проведения исследований на нескольких площадках

1. Общие положения

1. Под исследованием, проводимым на нескольких площадках, понимается любое исследование, этапы которого проводятся более чем на одной площадке. Необходимость в таких исследованиях возникает при использовании площадок, которые удалены по географическому признаку, организационно отделены или разделены иным образом. В таком случае один отдел организации действует в качестве испытательной площадки, другой – в качестве испытательного центра.
2. Решение о проведении исследования на нескольких площадках принимается спонсором после обсуждения с руководством испытательной лаборатории, выбранной спонсором перед началом исследования. Использование нескольких испытательных площадок увеличивает сложность задач проектирования и управления исследованием, что приводит к дополнительным рискам для достоверности и надежности результатов исследования. Поэтому очень важно, чтобы все потенциальные угрозы целостности исследования на основании представленной структуры исследования на нескольких площадках были оценены, обязанности участников четко распределены, а риски сведены к минимуму. Должна быть проведена техническая (научная) экспертиза и всесторонне рассмотрены статус соответствия исследования правилам надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза, утверждаемым Евразийской экономической комиссией (далее – правила), ресурсы и рентабельность всех планируемых к использованию испытательных площадок.

3. В связи с тем, что различные виды исследовательской деятельности проводятся на разных площадках, планирование, связь и управление исследованием имеют в данном случае исключительно важное значение. Хотя исследование на нескольких испытательных площадках состоит из работ, которые осуществляются как в испытательном центре, так и на всех испытательных площадках, оно представляет собой единое исследование, которое должно проводиться в соответствии с правилами. Это означает наличие для всех выполняемых работ одного плана исследования, одного руководителя исследования и в итоге одного заключительного отчета.

Крайне важно, чтобы объем работ, выполняемый на разных площадках, был четко определен на ранней стадии планирования, чтобы дать возможность заинтересованным сторонам согласовать необходимые меры контроля перед завершением разработки плана исследования.

2. Коммуникация

4. Обязательным условием успешного проведения исследования на нескольких площадках является осведомленность всех сторон о своих обязанностях. Чтобы распределить эти обязанности и справиться с какими-либо ситуациями во время проведения исследования, крайне важно наладить поток информации и эффективную связь (обеспечивающую надежное и устойчивое поддержание коммуникации, не приводящее к искажению (неверному восприятию), игнорированию или отсутствию обратного сигнала в отношении передаваемой информации) между спонсором, руководством площадок, руководителем исследования, ведущими исследователями, службой обеспечения качества (далее – СОК) и персоналом исследования.

5. Механизм обмена информацией, связанной с исследованием, должен быть предварительно согласован и оформлен документально между сторонами, указанными в пункте 4 настоящего приложения.

6. Руководитель исследования должен своевременно получать информацию о ходе исследования на всех площадках.

3. Управление исследованием

7. Спонсор поручает проведение исследования выбранной испытательной лаборатории. Руководство испытательной лаборатории назначает руководителя исследования, которым может являться лицо не обязательно находящееся на той площадке, где проводиться большая часть экспериментальной работы. Решение о проведении работы по исследованию на других площадках обычно принимается руководством испытательной лаборатории после консультации с руководителем исследования и спонсором, если это необходимо.
8. Если руководитель исследования не может выполнять свои обязанности на испытательной площадке из-за ее географического или организационного разделения, возникает необходимость назначить ведущих исследователей на испытательных площадках. Исполнение обязанностей вследствие организационного разделения может быть невыполнимым, в частности, по причине временных затрат на проезд, разных часовых поясов или сложностей, связанных с переводом с одного языка на другой. Разделение по географическому признаку может быть связано с удаленным расположением площадки или необходимостью уделять постоянное внимание одновременно нескольким испытательным площадкам, расположенным в разных местах.
9. Руководство испытательной лаборатории и удаленных испытательных площадок должны поддерживать профессиональные взаимоотношения с целью обеспечения целостности исследования. Приоритеты различных участвующих групп либо коммерческие договоры и соглашения о конфиденциальности не должны препятствовать обмену информацией, необходимой для надлежащего проведения исследования.

4. Распределение обязанностей участников исследования и персонала

1. Спонсор

10. Решение о проведении исследования на нескольких площадках должно быть тщательно рассмотрено спонсором совместно с администрацией испытательного центра до начала исследования. Предварительно спонсор должен определить, каким образом будет обеспечиваться соответствие исследований правилам и законодательству государства – члена Евразийского экономического союза (далее – государство-член). Спонсор должен понимать, что в результате исследования на нескольких площадках будет составлен один заключительный отчет.

11. Спонсор должен быть осведомлен о том, что если площадка используется в качестве испытательной лаборатории, объединяя этапы исследования, проводимого на нескольких площадках, ее операции и персонал, задействованный в исследовании, подлежат контролю со стороны руководителя исследования. В зависимости от ситуации, такой контроль может включать в себя посещения площадки руководством, руководителем исследования и (или) инспекцию главным специалистом СОК. Руководитель исследования должен указать, в каком объеме исследование соответствует правилам.

2. Руководство испытательной лаборатории

12. Выбор испытательных площадок должен быть одобрен руководством испытательной лаборатории. Рассматриваемые вопросы должны касаться в том числе функциональности и эффективности коммуникации, наличия правильно организованной СОК, наличия подходящего оборудования и опыта. Руководство испытательной лаборатории назначает главного специалиста СОК, который несет общую ответственность за обеспечение качества всего исследования в целом. Руководство испытательной лаборатории должно информировать СОК всех испытательных площадок о месте нахождения главного специалиста СОК. Если возникает необходимость использования испытательной площадки, не включенной в систему контроля соответствия правилам, обоснование выбора данной площадки должно быть документировано. Руководство испытательной лаборатории должно уведомить руководство испытательной площадки о том, что она может подвергнуться инспекции уполномоченного органа государства-члена, на территории которого находится испытательная площадка. Если в данном государстве-члене нет соответствующего уполномоченного органа, испытательная площадка может подвергнуться инспекции уполномоченного органа государства-члена, в который будет представлен отчет об исследовании.

3. Руководство испытательной площадки

13. Руководство испытательной площадки несет ответственность за предоставление соответствующих ресурсов для    проведения исследований на площадке и выбор ведущих исследователей с надлежащей квалификацией. Если возникает необходимость заменить ведущих исследователей, руководство испытательной площадки назначает заместителя ведущего исследователя после консультации со спонсором, руководителем исследования и руководством испытательной лаборатории, если это необходимо. Подробные сведения должны быть представлены руководителю исследования своевременно, чтобы можно было принять и документально оформить поправку к плану исследования. Заместитель ведущего исследователя должен оценить статус соответствия правилам работ, выполненных до момента замены ведущего исследователя.

4. Руководитель исследования

14. Руководитель исследования должен обеспечить приемлемость выбранных испытательных площадок для проведения исследования. Для этого могут потребоваться визиты на испытательные площадки и встречи с персоналом испытательных площадок.

15. Если руководитель исследования считает, что он сам может напрямую контролировать работу на одной из испытательных площадок, без необходимости назначения ведущих исследователей, он должен известить руководство испытательной лаборатории о такой возможности. Руководство испытательной лаборатории должно обеспечить организацию соответствующего мониторинга СОК на этой площадке.

Это может выполнять СОК самой испытательной площадки или главный специалист СОК.

16. Руководитель исследования несет ответственность за утверждение плана исследования, включая объединение частей работы, за которые отвечают ведущие исследователи. Руководитель исследования также утверждает поправки, вносит их в план исследования и подтверждает отклонения от плана исследования, учитывая соответствующие работы, выполняемые на испытательных площадках. Руководитель исследования несет ответственность за точное информирование всего персонала о требованиях к исследованию и должен обеспечить доступность плана исследования и поправок для всего персонала, участвующего в исследовании.
17. Руководитель исследования должен устанавливать, поддерживать соответствующие системы связи между ним и каждым ведущим исследователем, а также проводить их тестирование. В частности важно проверить правильность телефонных номеров и адресов электронной почты с помощью трансляций тестовых программ, чтобы изучить уровень сигнала в сельских отделениях и т. д. Возможно, потребуется учитывать разницу в часовых поясах. Руководитель исследования должен поддерживать прямой контакт с каждым ведущим исследователем и не использовать для этой цели посредников, за исключением случаев, когда избежать этого невозможно (например, необходимость в переводчике).
18. На протяжении всего исследования руководитель исследования должен быть доступен для ведущих исследователей. Руководитель исследования должен способствовать координации и синхронизации событий и перемещений проб, образцов или данных между испытательными площадками, а также обеспечить, чтобы ведущие исследователи понимали последовательность выполняемых процедур.

19. Руководитель исследования должен при необходимости поддерживать контакт с ведущими исследователями относительно результатов инспектирования СОК испытательных площадок. Все контакты между руководителем исследования и ведущими исследователями или СОК испытательной площадки, касающиеся результатов инспектирования, должны быть оформлены документально.
20. Руководитель исследования должен обеспечить подготовку заключительного отчета с учетом материалов, подготовленных ведущими исследователями.
21. Руководитель исследования должен обеспечить, чтобы заключительный отчет был представлен главному специалисту СОК для проверки. Руководитель исследования подписывает заключительный отчет и указывает дату подписания, чтобы подтвердить, что принимает на себя ответственность за достоверность данных, а также указывает, в каком объеме исследование соответствует правилам. Это может частично основываться на письменных гарантиях, представленных ведущими исследователями.
22. Если на испытательных площадках не был назначен ведущий исследователь, руководитель исследования должен контактировать напрямую с персоналом, проводящим работу на этих площадках. Этот персонал должен быть указан в плане исследования.

5. Ведущий исследователь

23. Ведущий исследователь действует от имени руководителя исследования в рамках порученного ему этапа исследования и несет ответственность за обеспечение соблюдения правил для этого этапа. Важное значение имеют согласованность действий и открытость рабочих взаимоотношений между ведущим исследователем и руководителем исследования.

24. Должно существовать документально оформленное соглашение о том, что ведущий исследователь будет вести порученный ему этап в соответствии с планом исследования и правилами. Подпись ведущих исследователей на плане исследования является приемлемым документальным подтверждением этому обязательству.

25. Отклонения от плана исследования или стандартных операционных процедур (далее – СОП), относящихся к исследованию, должны быть документально оформлены на испытательной площадке и подтверждены ведущим исследователем, о них следует также сообщить руководителю исследования и своевременно получить его подтверждение.

26. Ведущий исследователь должен представить руководителю исследования материалы, позволяющие подготовить заключительный отчет. Эти материалы должны включать в себя письменное заявление от ведущего исследователя, подтверждающее соответствие правилам части работы, за которую он несет ответственность.

27. Ведущий исследователь должен обеспечить, чтобы все данные и образцы, за которые он несет ответственность, были переданы руководителю исследования или в архив, как описано в плане исследования. Если они не переданы руководителю исследования, ведущий исследователь должен уведомить руководителя исследования о том, когда и где они будут переданы в архив. Во время исследования ведущий исследователь не имеет права утилизировать какие-либо образцы без предварительного письменного разрешения руководителя исследования.

6. Персонал, участвующий в проведении исследования

28. Все специалисты и технический персонал, участвующий в проведении исследования, должны иметь должностные инструкции и документы об обучении, квалификации и стаже работы, подтверждающие их способность выполнять назначенные им задания. Если требуется, чтобы персонал, участвующий в проведении исследования следовал СОП, утвержденным для другой испытательной площадки, любое необходимое дополнительное обучение должно быть оформлено документально.

29. Может иметься несколько площадок, где временно нанятый персонал выполняет определенные задачи исследования. Если эти лица получают или вводят первичные данные, следует сохранить записи об их квалификации, обучении и стаже работы. Если такие лица выполняют обычные операции (например, уход за лабораторными животными), подлежащие надзору со стороны более высококвалифицированного персонала, то такие записи об этих лицах не требуются.

5. Обеспечение качества

30. Необходимо тщательно спланировать и организовать работу СОК многоцентровых исследований, чтобы обеспечить соблюдение общих принципов надлежащей лабораторной практики для данных исследований. Поскольку исследование проводится на нескольких испытательных площадках, то могут возникнуть проблемы с управлением несколькими испытательными площадками и программами обеспечения качества.

1. Обязанности главного специалиста СОК

31. Главный специалист СОК должен поддерживать контакт с отделом СОК испытательной площадки, чтобы обеспечить инспектирование СОК на протяжении всего исследования.

32. Особое внимание следует уделять функционированию и ведению документации, относящейся к взаимодействию (контактам) между испытательными площадками. Ответственность за обеспечение качества на различных площадках должна быть установлена до начала экспериментальной работы на этих площадках.

33. Главный специалист СОК обеспечивает проведение проверки плана исследования и заключительного отчета на соответствие правилам. Инспектирование СОК заключительного отчета должно включать в себя проверку наличия всех необходимых материалов от ведущих исследователей (в том числе доказательства обеспечения качества на испытательной площадке) в составе заключительного отчета. Главный специалист СОК обеспечивает подготовку заключения СОК в отношении работы, выполненной на испытательной площадке, включая заключения СОК со всех испытательных площадок или ссылки на них.

2. Обязанности СОК испытательной площадки

34. Как правило, руководство каждой испытательной площадки несет ответственность за соответствующее обеспечение качества в отношении части исследования, проведенной на площадке. СОК на каждой испытательной площадке должна проверять разделы плана исследования, относящиеся к операциям, выполняемым на площадке. СОК должна хранить копию утвержденного плана исследования и поправок к нему.

35. СОК на испытательной площадке должна инспектировать относящуюся к исследованию работу на своей площадке согласно своим собственным СОП, если иное не требуется по указанию главного специалиста СОК, при этом СОК испытательной площадки своевременно составляет отчеты о любых результатах инспекций в письменной форме в адрес ведущего исследователя, руководства испытательной площадки, руководителя исследования, руководства испытательной лаборатории и главного специалиста СОК.

36. СОК на испытательной площадке должна инспектировать участие ведущего исследователя в исследовании согласно СОП своей испытательной площадки и представлять заключение, относящееся к деятельности СОК на испытательной площадке.

6. Основные графики работ

37. Многоцентровое исследование, для которого назначены один либо несколько ведущих исследователей, должно иметь основной график работ всех задействованных испытательных площадок. Обеспечение выполнения этого требования входит в обязанности руководства испытательной лаборатории и руководства испытательной площадки.

38. В основном графике работ должно иметься уникальное идентификационное название исследования, а также при необходимости перекрестные ссылки на идентификационные названия испытательных площадок. На основных графиках работ должен быть указан руководитель исследования, а на графике работ каждой испытательной площадки – соответствующий ведущий исследователь.

39. На основном графике работ, находящемся на всех площадках, должны быть указаны даты начала и завершения фаз работ, за которые они отвечают.

7. План исследования

40. Для каждого многоцентрового исследования должен быть составлен единый план исследования. В плане исследования должны быть указаны полные наименования и адреса всех задействованных площадок.
41. В плане исследования должны быть указаны имя и адрес ведущих исследователей и порученная им фаза исследования. Следует включать в план исследования информацию, достаточную для установления прямого контакта с руководителем исследования (например, номер телефона).
42. В плане исследования должно быть указано, каким образом собранные на местах данные будут представляться руководителю исследования для включения их в заключительный отчет.
43. Если заранее известно, следует указать в плане исследования места, где должны храниться данные, исследуемые вещества (лекарственные средства), образцы сравнения (контрольные образцы) и образцы, собранные для хранения на различных площадках.
44. Следует обеспечить представление проекта плана исследования ведущим исследователям для изучения и определения возможности выполнить отведенную им часть общих исследовательских работ (а также специальных технических работ, если это предусмотрено планом исследования).
45. Как правило, план исследования составляется на одном языке, обычно на том языке, которым свободно владеет руководитель исследования. Для многоцентровых исследований может потребоваться, чтобы план исследования был составлен на нескольких языках. Это дополнение должно быть указано в исходном плане исследования, переведенном плане исследования, а исходный язык документа должен быть указан во всех его версиях. Должен быть применен механизм проверки точности и полноты переведенного плана исследования. Ответственность за точность перевода может быть возложена руководителем исследования на специалиста по переводам и должна быть оформлена документально.

8. Проведение исследования

1. Испытательные лаборатории

46. Если персонал не присутствует на испытательных площадках в течение всего рабочего времени, могут потребоваться дополнительные меры для поддержания физической сохранности исследуемых веществ (лекарственных средств), образцов и данных.

47. При необходимости перемещения данных или материалов между площадками следует установить механизмы для поддержания их сохранности. Особое внимание следует уделять электронной передаче данных (электронная почта, информационно-телекоммуникационная сеть «Интернет» и т. д.).

2. Оборудование

48. Используемое в исследовании оборудование должно соответствовать своему назначению. Это относится и к крупным механическим средствам, и к высокоспециализированному оборудованию, которое может использоваться на некоторых площадках.

49. Для оборудования, используемого в исследовании, должны иметься регистрационные записи о проведении технического обслуживания и калибровки, которые во время использования оборудования подтверждают его пригодности к использованию по назначению. Некоторая аппаратура (например, такое взятое в аренду или лизинг оборудование, как весы для крупных животных и аналитическое оборудование) может не иметь регистрационных записей о периодической инспекции, очистке, техническом обслуживании и калибровке. В таких случаях информация должна быть внесена в первичные данные по исследованию, чтобы продемонстрировать пригодность оборудования к использованию по назначению.

3. Контроль и учет материалов исследования

50. Должны быть в наличии процедуры, обеспечивающие своевременную доставку в испытательную площадку материалов, относящихся к исследованию. Необходимо поддерживать целостность (стабильность) данных и материалов во время транспортировки, поэтому крайне важно использовать надежные средства транспортировки и обеспечения сохранности документов. Необходимо иметь четко определенные процедуры транспортировки, а также четкое распределение обязанностей исполнителей в процессе транспортировки данных и материалов.

51. Каждая отправка материала для исследования должна сопровождаться приложением соответствующей документации, чтобы подтвердить соответствие применяемым нормам права, например, таможенному законодательству, законодательству в сфере обращения лекарственных средств, законодательству в сфере биологической безопасности. Такая документация должна содержать информацию, достаточную для установления пригодности материала к использованию по назначению по прибытии на место. Вопросы оформления соответствующей документации должны быть решены до отгрузки материала.

52. Если материалы исследования транспортируются между площадками в одной и той же грузовой партии, необходимо, чтобы они были соответствующим образом разделены и идентифицированы, во избежание путаницы или перекрестного загрязнения. Это требование особенно важно соблюдать, если вместе транспортируются материалы от более чем одного исследования.
53. Если во время транспортировки условия окружающей среды могут оказывать негативное влияние на транспортируемые материалы, следует установить процедуры для сохранения их целостности. Может потребоваться ведение мониторинга для подтверждения, что во время транспортировки поддерживаются необходимые условия окружающей среды.
54. Следует уделять внимание хранению, возврату и утилизации остатков исследуемых или стандартных веществ, используемых в исследовательских лабораториях.

9. Оформление результатов исследования

55. Для каждого многоцентрового исследования следует составлять единый заключительный отчет. Заключительный отчет должен включать данные по всем фазам исследования. Ведущий исследователь составляет отчет о проведении порученного ему этапа исследования для включения его в заключительный отчет, заверяет подписью и указывает дату. В готовом виде отчеты должны включать в себя сведения о проведении соответствующего мониторинга СОК на этой испытательной площадке и информацию достаточную для того, чтобы руководитель исследования мог составить полный заключительный отчет по всему исследованию. В качестве альтернативы необработанные данные могут передаваться ведущими исследователями руководителю исследования, который должен убедиться, что эти данные представлены в заключительном отчете. В заключительном отчете, составленном таким образом, должны быть указаны ведущие исследователи и фазы, за которые они несут ответственность.

56. Ведущие исследователи должны указать, в каком объеме работа, за которую они отвечают, соответствует правилам, и привести сведения о проведении инспекций СОК на своей испытательной площадке. Эта информация может быть включена непосредственно в заключительный отчет либо требуемые данные могут быть включены в заявление руководителя исследования о соблюдении правил и в заключение СОК в заключительном отчете. При этом следует дать ссылку на источник из которого была взята данная информация и место его хранения.

57. Руководитель исследования должен подписать заключительный отчет и проставить дату подписи, чтобы удостоверить свою ответственность за правильность всех изложенных в нем данных. Соблюдение правил должно указываться с помощью ссылки на правила и нормативные правовые акты, соблюдение которых заявляется. Данное Заявление о соответствии должно распространяться на все фазы исследования и должно согласовываться с информацией, представленной в заявлениях ведущих исследователей. В заключительном отчете также указываются испытательные площадки, не соответствующие правилам.

58. В заключительном отчете должно быть указано место (места) хранения плана исследования, проб исследуемых и стандартных веществ, биологических образцов, первичных данных и заключительного отчета. Отчеты, составленные ведущими исследователями, должны содержать информацию, касающуюся хранения материалов, за которые они несут ответственность.
59. Поправки в заключительный отчет может вносить только руководитель исследования. Если необходимая поправка касается фазы, проведенной на какой-либо испытательной площадке, руководитель исследования должен связаться с ведущим исследователем, чтобы согласовать соответствующие корректирующие действия. Эти корректирующие действия должны быть зарегистрированы документально в полном объеме.
60. Если отчет подготавливает ведущий исследователь, то данный отчет должен соответствовать тем же требованиям, что и заключительный отчет.

10. Стандартные операционные процедуры

61. Правила устанавливают необходимость введения и соблюдения соответствующих утвержденных СОП. Для многоцентровых исследований применяют следующие процедуры (но не ограничиваются ими):

• выбор и мониторинг испытательных площадок;
• назначение и замена ведущего исследователя;
• передача данных, биологических образцов и проб между площадками;
• проверка правильности или утверждение переводов плана исследований или СОП на иностранный язык; и
• хранение, возврат и утилизация исследуемых и стандартных веществ, используемых на отдаленных испытательных площадках.

62. Правила устанавливают необходимость наличия СОП непосредственно в распоряжении персонала исследования при осуществлении исследовательской деятельности, независимо от того, выполняют ли они работу в данный момент.
63. Следует обеспечить соблюдение персоналом испытательной площадки ее СОП. Если требуется, чтобы они соблюдали другие процедуры, указанные руководителем исследования (например, СОП, представленные руководством испытательной лаборатории), то это требование должно быть указано в плане исследования. Ведущий исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы персонал испытательной площадки знал СОП, которые следует соблюдать, и имел доступ к соответствующей документации.
64. Если требуется, чтобы персонал испытательной площадки соблюдал СОП, представленные руководством испытательной лаборатории, руководство испытательной площадки должно дать на это письменное согласие.
65. Если СОП испытательной лаборатории были созданы для использования на испытательной площадке, руководство испытательной лаборатории должно обеспечить, чтобы какие-либо последующие редакции СОП, выпускаемые во время исследования, направлялись также и на испытательную площадку, а старые версии изымались из использования. Ведущий исследователь должен обеспечить, чтобы весь персонал испытательной площадки знал о пересмотре СОП и имел доступ только к текущей актуальной версии.
66. Если на испытательных площадках требуется выполнять СОП испытательной лаборатории, может потребоваться перевод СОП на другие языки. В этой ситуации важно, чтобы любые переводы тщательно проверялись, а инструкции и значение различных языковых версий оставались идентичными. Исходный язык (язык оригинала) должен быть указан в переведенных СОП.

11. Хранение регистрационных записей и материалов

67. Во время проведения многоцентровых исследований следует уделять внимание временному хранению материалов. Такие помещения для хранения должны надежно защищать целостность их содержимого. Если данные хранятся за пределами испытательной лаборатории, следует удостовериться, что испытательная площадка имеет возможность беспрепятственного доступа к данным, которые могут потребоваться для анализа и проверки.

68. Способ хранения регистрационных записей и материалов должен соответствовать правилам. Если помещения для хранения на площадке не удовлетворяют правилам, регистрационные записи и материалы следует передавать в архив, соответствующий требованиям правил.

69. Руководство испытательной площадки должно обеспечить, чтобы имелись все соответствующие документы, удостоверяющие участие испытательной площадки в исследовании.