Содержание
Глава 15.9. Биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат интерферона бета
1. Введение
В настоящей главе представлены требования для проведения доклинических и клинических исследований препаратов, содержащих рекомбинантный интерферон бета, для демонстрации подобия (сходства) с уже зарегистрированным оригинальным (референтным) препаратом. В разделе, посвященном проведению доклинических исследований, представлены указания для изучения фармакотоксикологических свойств интерферона бета. В разделе, посвященном клиническим исследованиям, содержатся указания для оценки фармакодинамических и фармакокинетических свойств интерферона бета, эффективности и безопасности и вопросы фармаконадзора.
Рекомбинантный интерферон бета (ИФН-β-1a) представляет собой гликозилированную полипептидную цепь, содержащую 166 аминокислотных остатков. Зарегистрированные на сегодняшний день препараты ИФН-β-1a различаются между собой по молекулярной структуре, способу введения, терапевтическим дозам и показаниям при рассеянном склерозе.
Рекомбинантный интерферон бета ИФН-β-1b производится в виде негликозилированной полипептидной цепи, состоящей из 165 аминокислот, и не содержит N-концевого метионина, имеет аминокислотную замену в положении 17 и вводится подкожно.
Лекарственные препараты, содержащие рекомбинантный ИФН-β, обычно применяют у пациентов с ремитирующей формой рассеянного склероза, включая лиц с высоким риском развития рассеянного склероза после одного демиелинизирующего события. ИНФ-β относится к I семейству интерферонов, которые взаимодействуют с рецептором IFNAR, запуская транскрипцию сотен генов.
Механизм действия ИНФ-β при рассеянном склерозе до конца не изучен. Предполагается, что ИНФ-β действует в качестве иммуномодулятора, нарушая активацию T-клеток по нескольким путям, которые могут включать в себя подавление экспрессии молекул MHC II типа, подавление секреции Th1 лимфоцитами провоспалительных цитокинов, что стимулирует секрецию Th2 лимфоцитами противовоспалительных цитокинов и активирует супрессорные T-клетки, а также препятствуя разрушению гематоэнцефалического барьера и проникновению T-лимфоцитов центральную нервную систему.
Применение рекомбинантного ИФН-β при рецидивирующем рассеянном склерозе дает умеренный эффект и снижает частоту обострений по сравнению с плацебо только на 30 процентов, а данные о влиянии препарата на прогрессирование инвалидизации противоречивы.
Все препараты ИФН-β вызывают схожие нежелательные реакции, которые могут повлиять на приверженность пациента к лечению. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются гриппоподобные симптомы: лихорадка, озноб, артралгия, недомогание, потливость, головная боль и миалгия. При подкожном введении препаратов ИФН-β чаще встречаются реакции в месте введения, бессимптомные нарушения печени и лейкоцитов. Менее распространенными нежелательными реакциями являются депрессия и аутоиммунные нарушения, проявляющиеся нарушением функции щитовидной железы или печени. Все препараты ИФН-β вызывают выработку антител, особенно нейтрализующих антител. Выработка антител к препаратам варьируется в широких пределах, при проведении клинических исследований было установлено, что при внутримышечном еженедельном введении ИФН-β антитела встречаются в 5 процентах случаев, а при подкожном введении ИФН-β-1b через день – в 45 процентах случаев. В большинстве случаев антитела образуются в течение первого года лечения, но они могут оказывать влияние на эффективность лечения после 18 – 24 месяцев лечения.
2. Сфера применения
Настоящая препарат специфичная глава содержит доклинические и клинические требования к подтверждению биоаналогичности (биоподобия) 2-лекарственных препаратов, содержащих ИФН-β.
3. Связь с другими главами
В главах 15 – 15.2 настоящих Правил содержатся общие указания по разработке биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов.
4. Основной текст документа
4.1. Доклинические исследования
При планировании доклинических исследований следует применить пошаговый подход для оценки сходства биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов.
Доклинические исследования нужно проводить перед началом клинических исследований. Исследования in vitro должны быть проведены в первую очередь, по их результатам должно быть сделано заключение о том, какие потребуются (если потребуются) исследования in vivo. Принятый подход должен быть полностью обоснован в доклиническом обзоре (модуль 2.4 регистрационного досье).
Исследования in vitro
Для выявления различий в биологической активности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов необходимо провести сравнительную оценку специфической активности препаратов в ряде биотестов (например, исследование способности связываться с рецептором, изучение противовирусного, анти пролиферативного и иммуномодулирующего действия препарата). Некоторые из данных показателей могут быть получены в процессе оценки качества препаратов (для препаратов ИФН-β соответствующая статья Фармакопеи Союза).
Доклинические исследования носят сравнительный характер, должны иметь достаточную чувствительность для выявления различий в ответе между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) лекарственными препаратами и не должны лишь оценивать ответ как таковой. Они должны быть проведены на достаточном числе репрезентативных серий препарата, который планируется использовать в клинических исследованиях.
Везде, где возможно, аналитические методы должны быть стандартизированы и валидированы в соответствии с действующими нормативными требованиями (например, оценка противовирусного действия в культуре клеток согласно Фармакопее Союза).
Исследования in vivo
Как правило, проведение экспериментальных исследований на животных не требуется.
Если по результатам оценки качества и (или) выполненных биотестов (фармакологических исследований) in vitro подобие биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов окончательно установить не удается, необходимо проведение дополнительных экспериментальных исследований.
Программа исследования in vivo должна быть разработана специально для оценки выявленных различий и может включать в себя изучение фармакологических свойств и (или) токсичности при многократном введении на релевантных видах животных.
Дальнейшие исследования с использованием релевантных видов животных следует проводить в том случае, если предполагается, что они позволят получить дополнительную информацию.
4.2. Клинические исследования
Клинические сравнительные исследования проводятся поэтапно, начиная с изучения фармакокинетики и фармакодинамики и последующей оценки эффективности и безопасности.
Исследование фармакокинетики
Сравнительное изучение фармакокинетических свойств биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов проводится в перекрестном исследовании для каждого пути введения препарата. Оптимальной популяцией для изучения фармакокинетики являются здоровые добровольцы. Доза препарата должна быть подобрана таким образом, чтобы позволить провести сравнение в восходящей линейной области кривой “доза – эффект”. Если отсутствует полная информация об оригинальном (референтном) препарате, то предпочтительным является изучение более чем 1 дозы препарата. При оценке фармакокинетических свойств необходимо обоснование выбранного режима введения препарата: однократное или многократное введение (например, 3 раза в неделю). Предпочтительным является использование однократного введения при условии, что методы оценки фармакокинетики достаточно чувствительные, чтобы охарактеризовать полный фармакокинетический профиль. Несмотря на то, что при изучении фармакокинетики после нескольких введений ИФН-β не предполагается выработки антител, до и после проведения каждого курса введения препарата необходимо определение антител, любых возможных расхождений с истинным фармакокинетическим профилем.
Концентрация ИФН-β после его введения в терапевтических дозах в сыворотке очень низкая и ее измерение является технически сложным. Учитывая это, можно использовать метод определения белка A резистентности к миксовирусам (MxA) на клетках, который позволяет количественно охарактеризовать биологическую активность ИФН-β в образцах сыворотки крови, и определение ИФН-β методом иммуноферментного анализа. При этом необходимо обосновать рациональность выбора метода исследования.
Сравнительная оценка фармакокинетических свойств биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов проводится на основании показателей AUC, Cmax и T1/2 или Cl/F. Предел эквивалентности должен быть определен заранее и соответствующим образом обоснован, особенно принимая во внимание высокую изменчивость соответствующих фармакокинетических параметров. При планировании в протокол исследования можно включить 2-этапную схему проведения исследования при условии использования откорректированных уровней значимости для каждого из анализов в соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Союза.
Исследование фармакодинамики
Оптимальной является оценка фармакодинамики в рамках сравнительных исследований фармакокинетики. В настоящее время не установлен биологический маркер, который связан с влиянием ИФН-β на течение рассеянного склероза. Однако хорошо описаны маркеры биологической активности ИФН-β, которые можно использовать для всесторонней сравнительной оценки подобия (сходства) биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов (так называемый подход на основе “отпечатков пальцев”). В настоящее время наиболее чувствительным маркером биологической активности интерферонов I типа является белок A резистентности к миксовирусам (MxA), который можно оценить в крови и как сам белок, и как его мРНК. Кроме данного маркера к показателям, характеризующим фармакодинамические свойства ИФН-β, относится неоптерин, который позволяет оценить зависимости “доза – эффект”, также для оценки фармакодинамики ИФН-β могут быть использованы активность сывороточной 2′,5′-олигоаденилатсинтетазы, уровень интерлейкина-10 и TNF-подобного лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL).
Информативным методом мониторинга очагов демиелинизации при рассеянном склерозе является магнитно-резонансная томография (МРТ). Показатели МРТ связаны с клиническими заболеваниями (например, области T1, накапливающие гадолиний, свидетельствуют о повреждении, а новые или повторяющие области T2 – об увеличении очагов повреждения или рецидивах).
Исследование эффективности
При проведении клинических исследований необходимо продемонстрировать подобную (сходную) эффективность биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов в рандомизированном параллельном, предпочтительно двойном слепом клиническом исследовании достаточной статистической мощности. Если технически невозможно провести ослепление, необходимо принять дополнительные меры, чтобы избежать получения ошибки в оценке результатов. Способ введения биоаналогичного (биоподобного) препарата должен соответствовать способу, указанному в общей характеристике оригинального (референтного) препарата.
Приемлемый показатель первичной эффективности препарата, модифицирующего течение рассеянного склероза в ремиттирующей форме, число рецидивов заболевания, которое использовалось в базовых клинических исследованиях лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный ИФН-β-1a. Несмотря на то, что данный показатель является наиболее предпочтительным для оценки эффективности, он не является необходимым в контексте исследования биоподобия, поскольку это исследование направлено на демонстрацию сопоставимого клинического действия биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов, которая затем позволит экстраполировать показатель польза-риск оригинального (референтного) препарата. Для демонстрации подобия (сходства) эффективности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов достаточно использовать [магнитно-резонансную томографию] (МРТ) поражений, возникших при рассеянном склерозе в ремиттирующей форме (см. Исследование фармакодинамики). В дополнение к этому такие клинические эффекты, как число рецидивов или процент пациентов без рецидивов, нужно использовать в качестве вторичных конечных точек в поддержку результатов МРТ.
Дизайн исследования эквивалентности должен обеспечить достаточную его чувствительность, т.е. выбор дизайна исследования, участников, длительности и конечных точек МРТ должны сделать возможным выявление различий биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов, если такие различия фактически существуют. В отношении дизайна исследования чувствительность анализа можно доказать путем проведя исследование с участием 3 групп, включая группу плацебо, в течение короткого периода времени (например, 4 месяца), достаточного для того, чтобы продемонстрировать преимущество как биоаналогичного (биоподобного), так и оригинального (референтного) препаратов над плацебо, используя конечную точку МРТ. В дальнейшем пациенты, которые получали плацебо, должны быть распределены в группы больных, которые получают биоаналогичный (биоподобный) или оригинальный (референтный) препарат.
Альтернативная схема может включать в себя исследование на 3 группах, в котором будут использоваться оригинальный (референтный) препарат (1 группа) и биоаналогичный (биоподобный) препарат в 2 дозировках (2 группы). При этом предполагается, что различия показателей МРТ и клинические исходы будут наблюдаться в течение 12 месяцев. Если при использовании разных доз препарата не будет отмечаться различий в показателях МРТ, то полученные результаты поставят под сомнение чувствительность данного дизайна исследования.
Независимо от программы продолжительность исследования должна быть достаточной, чтобы провести сравнительную оценку эффективности по показателям МРТ и клиническим исходам, т.е. не менее 12 месяцев.
Необходимо подобрать наиболее чувствительную популяцию пациентов, которая позволила бы выявить возможные различия между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) препаратами. Это должны быть однородные выборки больных с подтвержденным диагнозом “рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз”, с активностью процесса по показателям частоты рецидивов и (или) данных МРТ, которые позволят оценить быстрые изменения показателей МРТ.
Изменения показателей МРТ представляют собой приемлемые первичные конечные точки в рамках сравнения биоаналогичного (биоподобного) препарата, если они подкрепляются связанными с рецидивом клиническими исходами. Для полученных клинически значимых результатов не требуется формального испытания эквивалентности; они должны подтвердить тенденцию эффекта аналогичную той, которая наблюдается у изменения показателей, выявленных МРТ. При этом следует четко определить и дифференцировать рецидив от псевдообострения. В процессе исследования необходимо проведение повторных МРТ исследований. При этом необходимо предпринять все меры для обеспечения высокого качества и максимальной надежности измерений. Результаты МРТ должны быть ослепленными и оцениваться (расшифровываться) в одном центре (централизованно). Комбинированные уникальные активные очаги (определяемые как новые T1-взвешенные очаги, накапливающие гадолиний, и новые (увеличивающиеся) T2-взвешенные очаги без их раздельного подсчета) являются наиболее чувствительными критериями эффективности при использовании МРТ и должны рассчитываться при всех исследованиях. При этом может потребоваться кумулятивная оценка ряда изображений (сканограмм). При представлении достаточного обоснования в качестве первичной конечной точки допускается использование других показателей МРТ.
Границы эквивалентности для первичной конечной точки МРТ должны быть заранее установлены и в достаточной мере обоснованы на основании данных МРТ для оригинального (референтного) лекарственного препарата по сравнению с плацебо, или, если они недоступны, на основании экстраполяции других данных по ИНФ-
. Следует отметить, что эти данные необходимы на этапе планирования исследования, но не требуются при интерпретации его результатов, поскольку в процессе исследования нужно провести анализ чувствительности. Особое внимание при организации исследования следует уделить критериям выбытия из исследования, потенциальному числу преждевременно выбывающих из исследования пациентов и способу управления отсутствующими данными (методам их обработки).
Исследование безопасности
Исследование безопасности биоаналогичного (биоподобного) препарата может быть проведено в рамках изучения сравнительной эффективности и является достаточным для исследования более частых нежелательных реакций и формирования базы данных по безопасности перед выпуском препарата на рынок для таких реакций, но не подходит для более редких нежелательных реакций, которые нужно оценить после выпуска препарата на рынок.
Учитывая, что все препараты ИНФ-β являются иммуногенными, при проведении клинических исследований проводится оценка иммуногенности препарата на основании главы 11 настоящих Правил. Основная цель такой оценки – сравнение иммуногенности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов на протяжении определенного периода времени, так как характеристики антител и последствия их появления могут изменяться с течением времени в результате изменения аффинности и (или) изменения эпитопа. Для регистрации биоаналогичного (биоподобного) препарата необходимо представить данные изучения иммуногенности, проводимого как минимум в течение 12 месяцев. Дальнейшая оценка иммуногенности проводится в пострегистрационном периоде в течение как минимум 6 месяцев. Для оценки сопоставимости динамики образования антител во время лечения необходимо определить стратегию отбора проб, включающую в себя отбор сыворотки в начале исследования и через строго определенные регулярные интервалы (например, каждый месяц в начале лечения (в первые 3 месяца), а затем каждые 3 месяца).
Обязательным условием оценки иммуногенности является использование высокочувствительных валидированных методик для выявления и характеристики всех антител (определение класса, подкласса и свойств антител). Необходимо использовать подходы, не допускающие специфической маскировки определенных эпитопов (антигенных детерминант), чтобы предотвратить получение ложноотрицательных результатов. При выявлении антител к ИНФ-β в сыворотке больного необходимо оценить нейтрализующую активность и перекрестную реактивность данных антител. Необходимо использовать стандартизированный тест на наличие нейтрализующих антител к белку MxA или метод определения нейтрализующих антител, валидированный относительно этого теста.
Должен быть описан подход, используемый для определения чувствительности анализа (например, при использовании различных пределов), при этом данные определения титров должны быть представлены для каждого временного интервала и каждой исследуемой группы больных. Кроме того, на основании заранее установленных критериев больные должны быть разделены на группы в зависимости от времени развития иммунной реакции. Например, по уровню и свойствам нейтрализующих антител больные могут быть разделены на группы “негативные” (отрицательный ответ у всех образцов после проведения лечения в соответствии с заранее определенными низкими и высокими разведениями или титрами) и “позитивные”, которые могут быть разделены на “транзиторно-позитивные” (1 или более образцов после проведения лечения позитивные, сопровождаются негативными образцами на всех последующих или по крайней мере на 2 точках отбора проб) или “постоянно позитивные” (2 или более образцов после лечения постоянно позитивные). Активность на МРТ и клинические рецидивы должны быть сравнимы между этими категориями как для биоаналогичного (биоподобного), так и для оригинального (референтного) препаратов. Влияние нейтрализующих антител на клинические результаты можно установить только по прошествии 12 месяцев терапии, поэтому его необходимо оценивать и после регистрации препарата в рамках плана управления рисками.
Предполагается, что иммунные ответы биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов будут подобны (сходны) по частоте развития и уровню титров антител (нейтрализующие или ненейтрализующие) и их влияния на эффективность. Несмотря на то, что влияние на эффективность препаратов связывающих (ненейтрализующих) антител до конца неизвестно, повышенная частота появления данных антител при введении биоаналогичного (биоподобного) препарата (относительно оригинального (референтного)) не позволяет рассматривать разрабатываемый препарат как биоаналогичный (биоподобный). Выявление более низкой иммуногенности биоаналогичного (биоподобного) препарата в сравнении с оригинальным (референтным) препаратом необходимо обосновать. При этом препарат может рассматриваться как биоаналогичный (биоподобный) при условии, что его эффективность сопоставима у различных категорий пациентов согласно их иммунному ответу (как ранее определено) и все остальные представленные данные (оценка качества, доклинические исследования, изучение фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности) подтверждают биоподобие.
4.3. Фармаконадзор
При регистрации препарата необходимо представить в модуль 1 регистрационного досье план управления рисками в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и надлежащей практикой фармаконадзора, в котором должны быть представлены выявленные и потенциальные риски, связанные с использованием оригинального (референтного) лекарственного препарата, и безопасность при утвержденных для него показаниях, основываясь на экстраполяции. План управления рисками должен оценить редкие события (аутоиммунные расстройства, нежелательные реакции и особенно такие, как гепатотоксичность и депрессия, потенциальные эффекты нежелательной иммуногенности и важные отсутствующие данные, например, безопасность при беременности (указание особенностей применения при беременности для препаратов ИНФ-β является обязательным)). Этими событиями можно управлять при помощи рутинного фармаконадзора, подкрепленного расширением предрегистрационных исследований (особенно в отношении иммуногенности, как было указано ранее), специальным наблюдательным исследованием или включением в существующий реестр.
4.4. Экстраполяция результатов исследований
Экстраполяция результатов исследования клинической эффективности и безопасности, полученных при лечении подтвержденной ремиттирующе-рецессирующей формы рассеянного склероза, биоаналогичного (биоподобного) препарата на другие показания, указанные для оригинального (референтного) препарата, возможна на основе совокупности доказательств, полученных при изучении подобия (сходства).